生化討論-脂肪酸轉運蛋白家族

1、脂肪酸轉運蛋白家族脂肪酸轉運蛋白家族FATPsFATPs 1 I HAVE A QUESTION 脂質的消化吸收與利用 食物中的脂質 小腸腔 長鏈（1226C）脂肪酸、 2-甘油一酯、 膽固醇、 溶血磷脂 重新合成甘油三酯 組裝成乳糜微粒 肝、脂肪組織、心臟、 骨骼肌 小腸粘膜上皮細胞 脂肪酸、 甘油、 溶血磷脂 LPL 脂酰CoA ？ ？ 長鏈脂肪酸如何進入細 胞內？ 長鏈脂肪酸如何進入細胞內？ 自由擴散 相似相溶 擴散 小腸對脂質的消化吸收能力有很大的可塑 性 大多數(shù)組織均能氧化脂肪酸，以肝、心 肌、骨骼肌能力最強 脂肪酸分子是親脂性的,直接穿過磷脂雙分子層， 不需要膜蛋白協(xié)助 依靠分子運

2、動從濃度高的一側通過細胞膜向 濃度低 的一側擴散 ？ 葡萄糖在小腸上皮的轉運方式：主動運輸 長鏈脂肪酸如何進入細胞內？ 目前已發(fā)現(xiàn)幾種協(xié)助長鏈脂肪酸吸收的蛋白，包括 脂肪酸轉運蛋白家族(fatty acid transport proteins，F(xiàn)ATPs) 、 脂肪酸轉位酶(fatty acid translocase，F(xiàn)ATcD36) 膜脂肪酸結合蛋白(plasma membrane fatty acid binding protein，F(xiàn)ABP pm) 現(xiàn)在關于長鏈脂肪酸吸收過程中同時存在簡單擴散和蛋白介導兩種機制的觀點已被 廣泛接受, 但是也有研究者認為蛋白介導的轉運方式在長鏈脂肪酸代

3、謝活躍的組織中 占主要地位 目前研究普遍認為蛋白介導的轉運系統(tǒng)主要在底物濃度較低時以及長鏈和超長鏈 脂肪酸( 18 碳以上) 的跨膜運輸中發(fā)揮主要作用 2 FATPs的研究進展 FATPs的研究進展 2 最近 10多年來, 對 FATPs 的結構特性、轉運功能及與疾病的相 關性等方面進行了研究, 結果表明 FATPs參與細胞的脂肪酸跨膜 轉運和脂質代謝 脂肪酸轉運蛋白家族(fatty acid transport proteins, FATPs), 又稱溶質運載蛋白家族 27 (solute carrier family 27, Slc27) 最初由 Schaffer 等通過克隆表達技術在小鼠

4、的 3T3-L1 脂肪 細胞 cDNA文庫中發(fā)現(xiàn). 迄今為止, 已在人和鼠等物種中確定了該蛋白家族的 6 個成員 (FATP16). FATPs的組織分布1 FATPs 在哺乳動物體內的表達具有組織特異性 FATPS表達組織表達組織 FATP1 主要在脂肪組織和肌肉組織中表達, 在心臟、腦和腎臟等組織器官中也有發(fā)現(xiàn); FATP2主要在肝臟腎臟中表達 FATP3在肺和肝臟中的表達量較高, 在胰腺中也有表達 FATP4 組織表達也很廣, 在小腸、腦、腎臟、肝臟、皮膚、肺、心臟、肌肉組織中均有表達 FATP5只在肝臟中表達 FATP6在心臟中特定表達 FATPs的結構2 FATPs是一類結構完整的跨

5、膜蛋白 FATP1是 FATP 家族中發(fā)現(xiàn)最早、研究較多的一個蛋白 人的FATP1(NC 000019.9)定位于19號染色 體,全長35 678 bp,含12個外顯子,編碼646個氨 基酸;相對分子質量為 63 kD Lewis 等提出 FATP1 至少有一個跨膜區(qū)和多個 膜相關結構域 其中包含一個 AMP 結合基序 (陰影矩形) 對 FATP 介導的脂肪酸轉運是十分重要的， ：因為小鼠 FATP1 的 AMP 結合區(qū)域的 Ser250 和 Thr252 位點突變會使該蛋白不能 與 ATP 結合，從而失去脂肪酸轉運的活性 模型一 FATPs 可能與其他蛋白如長鏈脂酰輔酶A 合成酶(long-

6、chain acyl-CoA synthetases,ACSL) 有密切聯(lián)系, 從而兩者相互作用促 進長鏈脂肪酸的轉運 4FATPs的作用機制 相關證據(jù) FATP1 在脂肪細胞中與 ACSL1 形成異源二聚體 這種模式與經過廣泛 研究的大腸桿菌的脂 肪酸吸收系統(tǒng)是類似 的 模型二 FATPs 本身就是與膜結合的極長鏈?；o酶A合成酶，誘導 脂肪酸通過擴散跨膜進入細胞 4FATPs的作用機制 相關證據(jù) 純化的 FATPs 本身具 有極長鏈?；o酶 A 合成酶的活性 FATPACSVL motif 模型三 FATPs 既能轉運脂肪酸又具有?；o酶 A合成酶的活性, 以 到達最佳的脂肪酸吸收方式 4

7、FATPs的作用機制 相關證據(jù) 在缺乏內源性轉運蛋 白 FATP1 的 酵 母 菌 株 中 分 別 導 入 小鼠 的FATP1、 FATP2 和 FATP4 都能恢復 其脂肪酸轉運和 ACSL 的 活性 模型四 FATPs 是一種多功能蛋白, 能區(qū)分介導脂肪酸的吸收和酯化 作用 4FATPs的作用機制 相關證據(jù) 研究表明在某些情況 下長鏈脂肪酸的吸收 可能并沒有耦FATPs 的酶活性 綜合模型 4FATPs的作用機制 3 FATPs與人類疾病 1 FATP4 與魚鱗病早產綜合癥 分子機制 魚鱗病早產綜合癥 (ichthyosis prematuritysyndrome, IPS) 常染色體隱性

8、遺傳病, 特點：羊水過多引起胎兒的早產, 早產的新生兒具有厚的 干酪樣脫落表皮, 并出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和暫時性嗜伊紅 血球增多 編碼 FATP4 蛋白的基因突變 成纖維細胞中極長鏈脂肪酸輔酶 A 合成酶的活性降低, 進入細胞合成脂質的極長鏈脂肪酸減少 這些患者的皮膚脂質并不是被均勻地分布在皮膚的不同層面而是累積在顆 粒層 說明 FATP4 的缺失可能影響脂質在皮膚中的分布和平衡 1 FATP5 與非酒精性脂肪肝病 非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征 分子機制 隨著 NAFLD 程度的加重, 脂質過氧化反應加劇, FATP4 表達明顯增 高, 這說明患有非酒精性脂肪肝大鼠的肝細胞 FATP4 的表達變化與 脂肪肝引起的脂質過氧化反應以及肝臟損害程度密切相關 FATP4 FATP5 Doege 等通過高脂飲食誘導產生 NAFLD 的小鼠， 利用腺相關病 毒介導的 RNA 干擾技術抑制它們肝臟 FATP5 的表達, 使得肝中 膳食脂肪酸明顯減少, 同時能量攝取也降, 更重要的是能改善肝 脂肪變性和高血糖, 從而促進全身的的血糖平衡 謝謝聆聽謝謝聆聽 1齊