糖尿病口服降糖藥進(jìn)展

1、飲食治療 原則 控制總熱量的攝入，合理均衡各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 目標(biāo) 獲得并維持理想的血糖水平 減少心血管危險(xiǎn)因素，包括血脂異常和高血壓 提供均衡營(yíng)養(yǎng)的膳食 維持合理體重： 超重的患者：在3-6個(gè)月期間減輕5%10% 消瘦的患者：恢復(fù)理想體重并長(zhǎng)期維持 鹽 攝入量限制在6g/天以內(nèi) 限制攝入含鹽量高的食物 加工食品，調(diào)味醬 盡量選擇含鹽量低的食品 飲酒 飲酒量不超過(guò)12份標(biāo)準(zhǔn)量/日 一份標(biāo)準(zhǔn)量約含10g酒精 啤酒為285ml，清淡啤酒375ml，紅酒100ml或白酒 30ml 酒精可誘發(fā)磺脲類或胰島素治療的病人出現(xiàn)低血 糖 HGP增加增加 高血糖高血糖 葡萄糖攝 取減少 胰島素分泌障礙胰島素分泌障礙

2、神經(jīng)遞質(zhì)功能 異常 胰島素分泌減少 胰島細(xì)胞 糖原分 泌增加 HGP增加 葡萄糖攝取降低 高血糖 腸泌素效應(yīng)降低 脂質(zhì)氧化增加 葡萄糖重吸收 增加 HGP增 加 二甲雙胍 TZDs 胰島素分泌障礙 高血糖 TZDs GLP-1類似物 DPP-抑制劑 磺脲類 脂質(zhì)氧化 增加 二甲雙胍 TZDs 葡萄糖攝取減少 口服降糖藥物 分類 促胰島素分泌劑：磺脲類和格列奈類、DPP-抑制劑 非促胰島素分泌劑：雙胍類、噻唑烷二酮類、-糖苷 酶抑制劑 在飲食和運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上及時(shí)采用藥物治療 常需要不同作用機(jī)制的口服藥聯(lián)合治療 雙胍類藥物 主要藥物：鹽酸二甲雙胍 作用機(jī)制：減少肝臟葡萄糖的輸出 降糖效力：HbA1c

3、 下降 1%-2% 雙胍類藥物 其他作用： 減少肥胖 2型糖尿病患者心血管事件和死亡率 防止或延緩IGT向糖尿病的進(jìn)展 降低體重 不良反應(yīng): 胃腸道反應(yīng) 乳酸酸中毒（罕見） 雙胍類藥物 注意事項(xiàng) 與胰島素或促分泌劑聯(lián)合使用可能增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn) 禁用于腎功能不全*、肝功能不全、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重缺 氧或接受大手術(shù)的患者 使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用 腎功能不全：血肌酐水平男性133umol/L，女性124umol/L 或腎小球?yàn)V過(guò)率60ml.min-1.1.73m2) 磺脲類藥物 主要藥物 格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美 脲 作用機(jī)制：刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素 降糖效力：HbA1c 下

4、降 1%-2% 磺脲類藥物 不良反應(yīng) 使用不當(dāng)可導(dǎo)致低血糖，特別在老年患者和肝、腎功 能不全者 體重增加 注意事項(xiàng) 腎功能輕度不全者可選用格列喹酮 依從性不好者可選擇每日一次服用的藥物 格列奈類藥物 主要藥物 瑞格列奈、那格列奈 作用機(jī)制及特點(diǎn) 刺激胰島素的早期分泌 吸收快、起效快和作用時(shí)間短 降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5% 不良反應(yīng): 可引發(fā)低血糖，但低血糖的頻率和程度較磺脲類藥物輕 噻唑烷二酮類藥物 主要藥物： 羅格列酮、吡格列酮 作用機(jī)制： 促進(jìn)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)而改善胰島素敏感性 降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5% 噻唑烷二酮類藥物 不良反應(yīng): 體重增加、水腫

5、增加心衰風(fēng)險(xiǎn) 單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或促泌劑聯(lián)合使 用可增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn) - 糖苷酶抑制劑 主要藥物 阿卡波糖、伏格列波糖 作用機(jī)制 抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖， 進(jìn)而改善空腹血糖 適用于碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的 患者 降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8% - 糖苷酶抑制劑 其他作用： 不增加體重 阿卡波糖可防止或延緩 IGT進(jìn)展為2型糖尿病 可能降低IGT者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn) 不良反應(yīng): 胃腸道反應(yīng) “Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secret

6、ion” In cre tin Intestine Secretion Insulin Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565. 腸促胰素腸促胰素 腸促胰素 Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q Q D F V N W L L A Q K G K K N D W K H NQ T I GIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G GLP-1：胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽1 以

7、綠色顯示的氨基酸與胰高血糖素的結(jié)構(gòu)具有同源性。以綠色顯示的氨基酸與胰高血糖素的結(jié)構(gòu)具有同源性。 Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929. GLP-1GIP 分泌部位分泌部位回腸和結(jié)腸的回腸和結(jié)腸的L L 細(xì)胞細(xì)胞 十二指腸和空腸的十二指腸和空腸的K K 細(xì)胞細(xì)胞 基礎(chǔ)濃度基礎(chǔ)濃度5-10pmol/L5-10pmol/L0.1 nmol/L 0.1 nmol/L 餐后濃度餐后濃度2-32-3倍倍2-5 2-5 倍倍 生理效應(yīng)生理效應(yīng)調(diào)節(jié)糖代謝平衡調(diào)節(jié)糖代謝平衡調(diào)節(jié)糖代謝平衡調(diào)節(jié)糖代謝平衡 人體內(nèi)的腸促胰素 兩種主要的腸促胰素的比較 GLP-1GIP 主要合成部位

8、主要合成部位 L 細(xì)胞細(xì)胞 (回腸和結(jié)腸) K 細(xì)胞細(xì)胞 (十二指腸和空腸) 2型糖尿病患者中分泌型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素餐后胰高糖素是否 食物攝入食物攝入是 否 延緩胃排空延緩胃排空是 否 促進(jìn)促進(jìn) 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖是是 促進(jìn)胰島素生物合成促進(jìn)胰島素生物合成是是 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. T2DM患者GLP-1分泌受損而非 GIP 進(jìn)餐進(jìn)餐 進(jìn)餐進(jìn)餐 時(shí)間（時(shí)間（minmin）時(shí)間（時(shí)間（minmin） Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001) 什么是胰高

9、血糖素樣肽什么是胰高血糖素樣肽-1-1（GLP-1GLP-1）? ? 包含包含31個(gè)氨基酸的多肽個(gè)氨基酸的多肽 在胃腸道在胃腸道L細(xì)胞（及后腦細(xì)胞（及后腦/下丘腦神經(jīng)元）中，由下丘腦神經(jīng)元）中，由 胰高血糖素原剪切而來(lái)胰高血糖素原剪切而來(lái) 由攝取的食物刺激分泌由攝取的食物刺激分泌 Incretin家族成員家族成員 Incretins是一組天然的糖調(diào)節(jié)多肽是一組天然的糖調(diào)節(jié)多肽 GIP (葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽）是另一個(gè)成員葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽）是另一個(gè)成員 7 37 9 Lys DPP-IV His AlaThrThr SerPheGlu Gly Asp Val Ser SerT

10、yrLeuGluGlyAlaAlaGlnLys Phe Glu Ile Ala Trp LeuGlyValGly Arg Adapted from Vilsbll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220224. 2型糖尿病患者 (n=6) 健康個(gè)體 (n=6) i.v. bolus GLP-1 (15 nmol/l) Intact GLP-1 (pmol/l) Time (min) 551535 45 0 500 1000 25 t = 1.52.1 minutes (i.v. bolus 2.525.0 nmol/l) 酶切 高清除速率 (49

11、l/min) 內(nèi)源性內(nèi)源性GLP-1GLP-1由于半衰期極短，由于半衰期極短， 臨床應(yīng)用受到限制臨床應(yīng)用受到限制 腸促胰素精細(xì)調(diào)節(jié) 胰島素與胰高血糖素的平衡 1）MeeceJ. Curr Med Res Opin. 2007 Apr;23(4):933-44 2）Rijkelijkhuizen JM,et al. Metabolism. 2010,59(4):502-511. 3）Kieffer TJ, et al . Endocr Rev. 1999;20:876913. 腸道糖吸收，促進(jìn)腸促胰島激素腸道糖吸收，促進(jìn)腸促胰島激素 分泌，從而增加胰島素分泌，并分泌，從而增加胰島素分泌，并 降低

12、胰高血糖素分泌降低胰高血糖素分泌1 1 高碳水化合物飲食比低碳水化合高碳水化合物飲食比低碳水化合 物或高脂飲食，更能增加物或高脂飲食，更能增加GLP-1GLP-1 釋放釋放2 2 腸促胰島激素在胰島素與胰高血腸促胰島激素在胰島素與胰高血 糖素之間起糖素之間起關(guān)鍵性的平衡關(guān)鍵性的平衡作用作用1 1 人結(jié)腸粘膜3：基底部囊泡 分泌GLP-1 管腔絨毛管腔絨毛 GLP-1 受體受體 胰島素顆粒胰島素顆粒 葡萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制 胰腺胰腺細(xì)胞細(xì)胞 ATP/ADP 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白蛋白 K/ATP 通道通道 電壓依賴性電壓依賴性 Ca2+ 通道通道 葡萄糖葡萄糖 Ca2+ 胰島素釋放胰島素

13、釋放 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. GLP-1受受 體體 胰島素顆粒胰島素顆粒 GLP-1的促胰島素分泌作用 是葡萄糖依賴的 胰腺胰腺細(xì)胞細(xì)胞 ATP/ADP 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白蛋白 K/ATP 通道通道 電壓依賴性電壓依賴性 Ca2+ 通道通道 cAMP ATP Ca2+ 葡萄糖葡萄糖 Ca2+ 胰島素釋放胰島素釋放 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur

14、 J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo. 葡萄糖葡萄糖 (mmol/L) 胰高血糖素胰高血糖素 (pmol/L) 時(shí)間

15、(分鐘) 250 200 150 100 50 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 20 15 10 5 060120180240 安慰劑安慰劑 GLP-1 輸注輸注 胰島素胰島素 (pmol/L) * * * * * * * * * * * * * * * * 當(dāng)血糖達(dá)到正常，當(dāng)血糖達(dá)到正常， GLP-1調(diào)節(jié)胰島素和胰調(diào)節(jié)胰島素和胰 高糖素效應(yīng)減弱高糖素效應(yīng)減弱 Infusion Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744. *p24小時(shí)小時(shí)- 97% 氨基酸序列與人氨基酸序列與人 GLP-1 同源同源 通過(guò)?；c白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用通過(guò)

16、?；c白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用 C-16 脂肪酸 (棕櫚酰) His AlaThrThrSerPheGlu Gly Asp Val Ser SerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLys Phe Glu Ile AlaTrpLeuGlyValGlyArg Glu Arg 79 36 利拉魯肽利拉魯肽 利拉魯肽與人GLP-1同源性高， 抗體產(chǎn)生少 出現(xiàn)抗體增多的患者比率 利拉魯肽1 0 20 40 60 80 100 艾塞那肽+ 二甲雙胍2 43% 8.6% 97% 的氨基酸 與人GLP-1同源 53% 的氨基酸與 人GLP-1同源 利拉魯肽抗體未導(dǎo)致療效降低 Study duration

17、: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks. 1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 內(nèi)源性人GLP-1 利拉魯肽 艾塞那肽 LEAD研究中患者降鈣素水平研究中患者降鈣素水平 無(wú)異常無(wú)異常 與研究過(guò)程中的變化相比（見安慰劑曲線），各對(duì)照組與研究過(guò)程中的變化相比（見安慰劑曲線），各對(duì)照組 間的差異極小并且處于正常范圍的極低位置間的差異極小并且處于正常范圍的極低位置 0.0 0.

18、5 1.0 1.5 01226/2839/405264/6576/7891/92104 男性正常范男性正常范圍圍上限上限 降降鈣鈣素素 (pg/mL) 幾何均數(shù)幾何均數(shù); 1572和和1573研究研究 周周 女性正常范女性正常范圍圍上限上限 放大放大 Bjerre Knudsen et al. Endocrinology 2010; DOI: 10.1210/en.2009-1272; Parks DOI: 10.1056/NEJMp1001578 利拉魯肽利拉魯肽0.6mg 利拉魯肽利拉魯肽1.2mg 利拉魯肽利拉魯肽1.8mg 活性對(duì)照物活性對(duì)照物 安慰劑安慰劑 LEAD研究中的胰腺炎病例

19、研究中的胰腺炎病例 NN2211: FDA 120 day safety update 相同背景人群（相同背景人群（2型糖尿?。┲幸认傺撞±念A(yù)期數(shù)量：型糖尿病）中胰腺炎病例的預(yù)期數(shù)量： 利拉魯肽利拉魯肽: 13 對(duì)照物對(duì)照物: 4 活性活性GLP-1 和和GIP 釋放釋放 腸促胰島激素腸促胰島激素 腸道腸道 Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem.

20、2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. 西格列汀西格列汀( (捷諾維捷諾維 ) ) 24 24小時(shí)小時(shí) 增強(qiáng)腸促胰激素增強(qiáng)腸促胰激素 數(shù)分鐘內(nèi)數(shù)分鐘內(nèi) GLP-1和和GIP失活失活 DPP-4 酶酶 細(xì)胞細(xì)胞 細(xì)胞細(xì)胞 胰胰 島島 24小時(shí)小時(shí) 西格列汀使用方法 口服給藥口服給藥 100mg，一日一次，一日一次 無(wú)需滴定劑量無(wú)需滴定劑量 可與或者不與食物同服，不限定給藥時(shí)間可與或者不與食物同

21、服，不限定給藥時(shí)間 胰島素促分泌劑或胰島素促分泌劑或 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑二甲雙胍二甲雙胍 二線藥物治療二線藥物治療 三線藥物治療三線藥物治療 四線藥物治療四線藥物治療 胰島素促分泌劑胰島素促分泌劑 或或 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 GLP-1 受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 生活方式干預(yù)生活方式干預(yù) 一線藥物治療一線藥物治療 基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素, 或或 預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素 基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素 + 餐時(shí)胰島素餐時(shí)胰島素 或或 每日每日3次預(yù)混胰島素類似物次預(yù)混胰島素類似物 基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素 主要治療路徑主要治療路徑 備選治療路徑備選治療路徑 胰島素促分泌劑或胰島素

22、促分泌劑或 -糖苷酶抑制劑或糖苷酶抑制劑或 噻唑烷二酮類藥物或噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑抑制劑 噻唑烷二酮類藥物或噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑抑制劑 或 生活方式干預(yù)生活方式干預(yù) 如血糖控制不達(dá)標(biāo)如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c 7.0 %)， 則進(jìn)入下一步治療則進(jìn)入下一步治療 或 口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用 胰島素促分泌劑胰島素促分泌劑 （磺酰脲類、非磺酰脲類）（磺酰脲類、非磺酰脲類） - -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 雙胍類雙胍類 噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 藥物治療的 目的 全世界全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，患者的死亡不是由于疾病本身， 而是不合理用藥所致

23、。而是不合理用藥所致。 WHO 藥品安全問題是患者死亡的重要藥品安全問題是患者死亡的重要 原因原因 1. Lazarou J, et al. JAMA 1998, 279:1200. 2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù) 3.楊建哲等. 延安大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2006;4:79. ADR：不良反應(yīng) 不良不良 反應(yīng)反應(yīng) 住院患者住院患者ADR死亡率死亡率0.32%1 每年致死性每年致死性ADR超過(guò)超過(guò)1萬(wàn)例萬(wàn)例1 居人口死亡原因排名第居人口死亡原因排名第4位位1 ADR中處方藥占中處方藥占97.4%2 每年因不良反應(yīng)入院每年因不良反應(yīng)入院250萬(wàn)萬(wàn)3 每年因不良反應(yīng)死亡每年因不良反應(yīng)死亡19

24、.3萬(wàn)萬(wàn)3 美美 國(guó)國(guó) 中中 國(guó)國(guó) 反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹兒反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹兒 降糖藥中的嚴(yán)重不良反應(yīng)事降糖藥中的嚴(yán)重不良反應(yīng)事 件件 心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 甲磺丁脲甲磺丁脲1,2 嚴(yán)重乳酸酸中毒嚴(yán)重乳酸酸中毒 苯乙雙胍苯乙雙胍3 肝衰竭肝衰竭 曲格列酮曲格列酮4 Muraglitazar5 1970197820002005 1.王燕燕，中華內(nèi)分泌代謝雜志 2002;18(1):76-77. 2. Meinert CL. Diabetes 19 (Suppl.2):785830, 1970. 3. ULF BERGMAN, et al. British Medical Journal, 1978, 2, 464-466. 4. A. J. Scheen. Diabetes Metab 2001, 27, 305-313. 5.Nissen SE, et al. JAMA. 2005 Nov 23;294(20):2581-6. 心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 安全合理應(yīng)用降糖藥的內(nèi)容安全合理應(yīng)用降糖藥的內(nèi)容 熟練掌握藥物的作用機(jī)制 嚴(yán)格掌握適應(yīng)征 注意藥物的不良反應(yīng)、禁忌、慎用、相互作用等 合理用藥四大要素合理用藥四大要素 有效性 適