第三章藥品的檢查技術(shù)

1、藥品的檢查技術(shù)藥品的檢查技術(shù) 內(nèi)容內(nèi)容 概述概述1 氯化物檢查法氯化物檢查法2 硫酸鹽檢查法硫酸鹽檢查法3 鐵鹽檢查法鐵鹽檢查法4 溶液的顏色檢查法溶液的顏色檢查法8 干燥失重測(cè)定法干燥失重測(cè)定法9 水分測(cè)定法水分測(cè)定法10 易炭化物檢查法易炭化物檢查法11 重金屬檢查法重金屬檢查法5熾灼殘?jiān)鼨z查法熾灼殘?jiān)鼨z查法12 有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法13 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法14 砷鹽檢查法砷鹽檢查法6 溶液的澄清度檢查法溶液的澄清度檢查法7 概述概述 藥品檢查的主要內(nèi)容藥品檢查的主要內(nèi)容 安全性安全性有效性有效性 均一性均一性純度要求純度要求 藥物的純度與化學(xué)試劑的純度藥物的

2、純度與化學(xué)試劑的純度 藥物的純度考慮雜質(zhì)的生理作用，藥藥物的純度考慮雜質(zhì)的生理作用，藥 品只有兩個(gè)等級(jí)：合格或不合格。品只有兩個(gè)等級(jí)：合格或不合格。 化學(xué)試劑有很多等級(jí)，如基準(zhǔn)試劑、化學(xué)試劑有很多等級(jí)，如基準(zhǔn)試劑、 優(yōu)級(jí)純（優(yōu)級(jí)純（GR）、分析純（）、分析純（AR）、化學(xué)）、化學(xué) 純（純（CP）、色譜純、光譜純。）、色譜純、光譜純。 雜質(zhì)的來源及分類雜質(zhì)的來源及分類 有毒副作用有毒副作用 1 無毒副作用無毒副作用 影響穩(wěn)定性影響穩(wěn)定性 和影響療效和影響療效 2 無毒副作用無毒副作用 不影響穩(wěn)定性和療效不影響穩(wěn)定性和療效 影響藥物管理影響藥物管理 3 雜質(zhì)的定義雜質(zhì)的定義 雜質(zhì)來源雜質(zhì)來源 生產(chǎn)

3、中引入生產(chǎn)中引入 原料原料 中間體中間體 副產(chǎn)物副產(chǎn)物 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 貯藏過程中產(chǎn)生貯藏過程中產(chǎn)生 水解水解 氧化氧化 分解分解 異構(gòu)化異構(gòu)化 雜質(zhì)的分類雜質(zhì)的分類 T 特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì) 氯化物氯化物 硫酸鹽硫酸鹽 鐵鹽鐵鹽 重金屬重金屬 砷鹽砷鹽 酸酸 堿堿 水分水分 易炭化物易炭化物 熾灼殘?jiān)葻胱茪堅(jiān)?收載在中國藥典的附錄中收載在中國藥典的附錄中 一般雜質(zhì)一般雜質(zhì) 某一個(gè)或某一類某一個(gè)或某一類 生產(chǎn)或貯藏過程生產(chǎn)或貯藏過程 引入的雜質(zhì)引入的雜質(zhì) 收載在正文項(xiàng)下收載在正文項(xiàng)下 藥物中藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量允許雜質(zhì)存在的最大量 百分之幾百分之幾 百萬分之幾百萬分之幾 雜質(zhì)限量計(jì)算雜

4、質(zhì)限量計(jì)算 雜質(zhì)的最大允許量雜質(zhì)的最大允許量 雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量= X 100% 供試品量供試品量 藥品雜質(zhì)檢查藥品雜質(zhì)檢查 雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量 比較法比較法 對(duì)照法對(duì)照法 靈敏度法靈敏度法 雜質(zhì)的限量檢查方法雜質(zhì)的限量檢查方法 以供試品不出以供試品不出 現(xiàn)陽性反應(yīng)為現(xiàn)陽性反應(yīng)為 限度限度 特點(diǎn)：不需對(duì)特點(diǎn)：不需對(duì) 照品照品 測(cè)定吸光度測(cè)定吸光度 或旋光度等或旋光度等 指標(biāo)，不超指標(biāo)，不超 過規(guī)定值過規(guī)定值 不需對(duì)照品不需對(duì)照品 不需知道不需知道 雜質(zhì)準(zhǔn)確含量雜質(zhì)準(zhǔn)確含量 需要對(duì)照品需要對(duì)照品 %100 S cV L 供試品量 標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液體積 雜質(zhì)限量 示例1：檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)

5、準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1g的As） 制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001， 應(yīng)取供試品的量為 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g g0 . 2 %100 %0001. 0 1012 %100 6 L cV S 已知：c1 g/ml1106 g/ml V2ml L0.0001% 一般雜質(zhì)的檢查方法一般雜質(zhì)的檢查方法 原理原理 供試液供試液 對(duì)照液對(duì)照液 Cl-+Ag+ H+ AgCl(白色渾濁白色渾濁) 氯化物檢查法氯化物檢查法 、水、水至 樣品 10mlHNO dil25 3 ml 樣品管 比較渾濁程度 暗處放置 min5 40 3TS

6、AgNO ml 同 上 標(biāo) 準(zhǔn) 液 (一 定 量 ） 對(duì)照管 1.0mL 用水稀釋至用水稀釋至50mL 6.0mL 0.60g 0.010% (濃度：濃度：10 gCl /ml) 操作方法操作方法( (對(duì)照法對(duì)照法) ) 結(jié)果觀察方法結(jié)果觀察方法 暗處暗處 放置放置5min (避免避免AgCl分解分解) 結(jié)果判斷結(jié)果判斷 供試溶液所顯乳供試溶液所顯乳 光淺于對(duì)照溶液光淺于對(duì)照溶液 結(jié)果結(jié)果 符合規(guī)定符合規(guī)定 （不符合規(guī)定）（不符合規(guī)定） 結(jié)論結(jié)論 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 反應(yīng)需在反應(yīng)需在硝酸酸性條件下硝酸酸性條件下進(jìn)行，且以進(jìn)行，且以50ml供供 試溶液中含稀硝酸試溶液中含稀硝酸10ml為宜。為宜。

7、 （1）加速）加速AgCl渾濁的形成；渾濁的形成； （3）避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀）避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀 的形成。的形成。 （2）產(chǎn)生較好的乳濁；）產(chǎn)生較好的乳濁； 3. 試劑：硝酸銀試劑：硝酸銀 5. 避光、暗處放置避光、暗處放置5分鐘后比濁，因氯化銀見光易分鐘后比濁，因氯化銀見光易 分解。分解。 4. 供試液和對(duì)照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使供試液和對(duì)照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使 生成白色渾濁而不是白色沉淀生成白色渾濁而不是白色沉淀 6. 比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。 7. 平行操作原則平行操作

8、原則 有不溶于水的有機(jī)藥物有不溶于水的有機(jī)藥物 （1）加水振搖，過濾，取濾液進(jìn)行檢查。）加水振搖，過濾，取濾液進(jìn)行檢查。 （2）加熱使供試品溶解，放冷，過濾，?。┘訜崾构┰嚻啡芙?，放冷，過濾，取 濾液進(jìn)行檢查。濾液進(jìn)行檢查。 （3）溶于有機(jī)溶劑如稀乙醇、丙酮，可加）溶于有機(jī)溶劑如稀乙醇、丙酮，可加 稀乙醇或丙酮溶解后進(jìn)行檢查稀乙醇或丙酮溶解后進(jìn)行檢查。 硫酸鹽檢查法硫酸鹽檢查法 （一）原理（一）原理 對(duì)照法對(duì)照法 白色渾濁藥物： 4 HCl 2 2 4 BaSOBaClSO 白色渾濁）、（對(duì)照： 4 HCl 242 BaSOBaClSOKVc 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 1. 反應(yīng)需在反應(yīng)需在鹽酸酸性條

9、件鹽酸酸性條件下進(jìn)行，且以下進(jìn)行，且以50ml供試溶液供試溶液 中含稀鹽酸中含稀鹽酸2ml為宜。為宜。 2. 試劑：氯化鋇試劑：氯化鋇 3. 供試液和對(duì)照液稀釋后，再加氯化鋇溶液，使生供試液和對(duì)照液稀釋后，再加氯化鋇溶液，使生 成白色渾濁而不是白色沉淀成白色渾濁而不是白色沉淀 4. 比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。 鐵鹽檢查法鐵鹽檢查法 1. 原理原理 對(duì)照法對(duì)照法 紅色藥物： 3 6 SCNFe HCl 6SCN FeFe Fe 3o2 3 紅色、對(duì)照： 3 6 HCl3 SCNFe6SCNFeVc 硫氰酸鹽法硫氰酸鹽法 鐵鹽檢查法鐵鹽檢查

10、法 檢查方法檢查方法 步驟步驟 置置50ml納氏比色管中納氏比色管中 加水溶解（稀釋）使成加水溶解（稀釋）使成25ml 加稀鹽酸加稀鹽酸4ml與過硫酸銨與過硫酸銨50mg 加水使成加水使成35m1 加加30%硫氰酸銨溶液硫氰酸銨溶液3ml 用水稀釋使成用水稀釋使成50m1 搖勻，比色搖勻，比色 1.反應(yīng)需在反應(yīng)需在鹽酸酸性條件鹽酸酸性條件下進(jìn)行，且以下進(jìn)行，且以50ml供試溶供試溶 液中含稀鹽酸液中含稀鹽酸4ml為宜。為宜。 2.試劑：硫氰酸銨。加過量硫氰酸銨，使反應(yīng)向正試劑：硫氰酸銨。加過量硫氰酸銨，使反應(yīng)向正 反應(yīng)方向進(jìn)行反應(yīng)方向進(jìn)行 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 3.鐵鹽檢查時(shí)，加氧化劑氧化鐵鹽檢查

11、時(shí)，加氧化劑氧化Fe2+為為Fe3+。加過硫酸。加過硫酸 銨可氧化銨可氧化Fe2+為為Fe3+，同時(shí)可防止光線使硫氰酸鐵還原或，同時(shí)可防止光線使硫氰酸鐵還原或 分解褪色。分解褪色。 加硝酸后加熱也可氧化加硝酸后加熱也可氧化Fe2+為為Fe3+ 4.比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。 重金屬檢查法重金屬檢查法 四種方法四種方法 硫代乙硫代乙 酰胺法酰胺法 熾灼檢查法熾灼檢查法 硫化鈉法硫化鈉法微孔濾膜法微孔濾膜法 （一）第一法（一）第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法 1. 原理原理 對(duì)照法對(duì)照法 SHCONHCHOHCSNHCH 223 pH3.5

12、 223 黃色棕黑色藥物：PbSSHPb pH3.5 2 2 黃色棕黑色、對(duì)照：PbSSHPbNO pH3.5 23 Vc 適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物。 1.本法用本法用2ml pH3.5的醋酸鹽緩沖液控制溶液的醋酸鹽緩沖液控制溶液pH值值 為為33.5。 2.顯色劑：顯色劑：從從ChP（1990）開始改用硫代乙酰胺做顯）開始改用硫代乙酰胺做顯 色劑。色劑。 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 3.若供試品中有微量若供試品中有微量Fe3+存在，會(huì)氧化硫化氫生成單存在，會(huì)氧化硫化氫生成單 質(zhì)硫，干擾比色，加入抗壞血酸或鹽酸羥胺（質(zhì)硫，干擾比色，加入抗壞血酸或鹽酸羥胺（0.5 1.

13、0g）還原）還原Fe3+為為Fe2+，可消除干擾。，可消除干擾。 （二）第二法（二）第二法 熾灼殘?jiān)胱茪堅(jiān)?適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、 乙醇及堿的有機(jī)藥物。乙醇及堿的有機(jī)藥物。 500600熾灼后的殘?jiān)?，?jīng)處理后，依一熾灼后的殘?jiān)?，?jīng)處理后，依一 法檢查。法檢查。 1. 原理原理 對(duì)照法對(duì)照法 依一法檢查 氯化物 殘?jiān)蜜釄逯袠悠罚?緩沖液 左右調(diào)節(jié)至、 、熾灼殘?jiān)?ml S 0 . 25 . 3pH pH7.0OHNHOHHCl HNO600500 232 3 依一法檢查 對(duì)照：空坩堝 緩沖液 溶液）（標(biāo)準(zhǔn)、 、 ml0 . 25 .

14、3pH NOPbOHOHNH HClHNOSOH 23223 342 2. 操作方法操作方法 （三）第三法（三）第三法 硫化鈉法硫化鈉法 適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的 藥物。如磺胺類、巴比妥類。藥物。如磺胺類、巴比妥類。 1. 原理原理 對(duì)照法對(duì)照法 黃色棕黑色藥物：PbSSNaPb NaOH 2 2 黃色棕黑色、對(duì)照：PbSSNaPbNO NaOH 23 Vc （四）第四法（四）第四法 微孔濾膜法微孔濾膜法 適用于含適用于含25 g重金屬雜質(zhì)及有色供試液的重金屬雜質(zhì)及有色供試液的 檢查。檢查。 依一法檢查，微孔濾膜過濾后比較色斑。依

15、一法檢查，微孔濾膜過濾后比較色斑。 微孔濾膜法微孔濾膜法 砷鹽檢查法砷鹽檢查法 古蔡法古蔡法 二乙基二硫代二乙基二硫代 氨基甲酸銀法氨基甲酸銀法 （Ag-DDC） 砷斑制備砷斑制備 供試液供試液 碘化鉀試液碘化鉀試液 酸性酸性 氯化亞錫氯化亞錫 鋅粒鋅粒 溴化汞試紙溴化汞試紙 對(duì)照比較對(duì)照比較 古蔡法古蔡法 金屬鋅酸金屬鋅酸 新生態(tài)新生態(tài) 的氫的氫 砷化氫砷化氫 溴化汞溴化汞 砷斑砷斑 比較比較 遇遇HgBr 2試紙生成黃色棕色的砷斑，與 試紙生成黃色棕色的砷斑，與 2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較 1. 原理原理 對(duì)照法對(duì)照法 3 3 32 As

16、HAsOHHClZn 古蔡法古蔡法 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 1.酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是：酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是： A. 還原還原As5+為為As3+，加快反應(yīng)速度；，加快反應(yīng)速度； B. 碘化鉀被氧化生成的碘化鉀被氧化生成的I2又可被氯化亞錫還原為又可被氯化亞錫還原為I-，I- 與反應(yīng)中生成的與反應(yīng)中生成的Zn2+能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于 生成砷化氫的反應(yīng)不斷進(jìn)行；生成砷化氫的反應(yīng)不斷進(jìn)行； C. 氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣 均勻而連續(xù)地發(fā)生；均勻而連續(xù)地發(fā)生； 2.醋酸鉛棉花的作用醋酸鉛棉花的

17、作用是消除鋅粒及供試品中少量硫化是消除鋅粒及供試品中少量硫化 物的干擾，醋酸鉛棉花物的干擾，醋酸鉛棉花60mg裝管高度裝管高度6080mm。 3.砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)立即觀察砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)立即觀察 4. 干擾及排除干擾及排除 供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時(shí)，供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時(shí)， 加加HNO3，使氧化成硫酸鹽，以除去生成，使氧化成硫酸鹽，以除去生成H2S干擾，干擾， 如硫代硫酸鈉中砷鹽的檢查。如硫代硫酸鈉中砷鹽的檢查。 5.具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，要先行有機(jī)破壞后再進(jìn)行具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，要先行有機(jī)破壞后再進(jìn)行 檢查。常用的有機(jī)破壞方法：檢查。常用的有機(jī)破壞方法： 堿破

18、壞法：石灰法、無水碳酸鈉堿融法堿破壞法：石灰法、無水碳酸鈉堿融法 酸破壞法：如葡萄糖中砷鹽的檢查酸破壞法：如葡萄糖中砷鹽的檢查 酸堿度檢查法酸堿度檢查法 ph7為堿度為堿度 ph=7為酸堿度為酸堿度 1.指示劑法指示劑法 2.酸堿滴定法酸堿滴定法 3.Ph值測(cè)定法值測(cè)定法 檢查不含金屬的有機(jī)藥物或揮發(fā)性無 機(jī)藥物中混入的無機(jī)雜質(zhì)(金屬氧化物或無 機(jī)鹽類)。 1. 原理 樣品炭化后+ H2SO4濕潤(rùn)700800 熾灼至恒重?zé)胱茪堅(jiān)蛩峄曳郑?限量一般為0.1%0.2% 熾灼殘?jiān)鼨z查法熾灼殘?jiān)鼨z查法 2. 操作方法 殘?jiān)ê阒兀┱魵獬M至 放冷至全部黑色、無煙霧， 熾灼至恒重的坩堝樣品 高溫灼燒

19、 濕潤(rùn)，直火加熱 直火緩緩加熱 800700 42 15 . 0SOH SOH 42 ml %100% 供試品重 空坩堝重殘?jiān)佰釄逯?熾灼殘?jiān)?3. 注意事項(xiàng) （1）供試品的取樣量應(yīng)根據(jù)熾灼殘?jiān)?限量和稱量誤差決定。 （3）若殘?jiān)枇糇髦亟饘贆z查，則 500600熾灼至恒重。 （2）含氟的藥物對(duì)瓷坩堝有腐蝕， 應(yīng)采用鉑坩堝。 （4）加硫酸處理是使雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定 的硫酸鹽，并幫助有機(jī)物炭化 溶液顏色檢查法溶液顏色檢查法 控制藥物中有色雜質(zhì)限量的方法。 ChP采用三種方法檢查。 第一法第一法 目視比色法目視比色法 即與標(biāo)準(zhǔn)比色液即與標(biāo)準(zhǔn)比色液 比較的方法，全波長(zhǎng)范圍定性觀察比較的方法，全波長(zhǎng)范圍

20、定性觀察 觀察方法觀察方法 顏色較深時(shí)平視 顏色較淺時(shí)從上向下 標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制 個(gè)色號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液種色調(diào) 種色調(diào)標(biāo)準(zhǔn)貯備液 溶液、 不同量水稀釋 不同比例 505 5 CuSOCoClOCrK 42722 第二法 分光光度法 單一波長(zhǎng)定量 第三法 色差計(jì)法 全波長(zhǎng)范圍定量 易炭化物檢查法易炭化物檢查法 檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易 被氧化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。 方法：H2SO4炭化后與對(duì)照液比較。 對(duì)照液對(duì)照液： （1）“溶液顏色檢查”項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)比 色液； （2）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻 酸鉀液，比色用硫酸銅液按規(guī)定方法 配成的對(duì)照液； 比色比色：同置白色背景前，平視觀察

21、比 較。 （3）高錳酸鉀液 澄清度檢查法澄清度檢查法 檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)， 用作注射劑的原料藥一般應(yīng)作此項(xiàng) 檢查。 1. 檢查方法 對(duì)照法 比較 供試品溶液供試品 規(guī)定級(jí)號(hào)的濁度標(biāo)準(zhǔn)液 2. 濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制 中國藥典規(guī)定用濁度標(biāo)準(zhǔn)液作為 澄清度檢查的標(biāo)準(zhǔn)。 反應(yīng)原理：烏洛托品在偏酸性條 件下水解產(chǎn)生甲醛，甲醛與肼縮合生 成甲醛腙，不溶于水，形成白色渾濁。 1.00硫酸肼溶液與10烏洛托品溶 液等量混合配制濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液 濁度標(biāo)準(zhǔn)原液 濁度標(biāo)準(zhǔn)液（5個(gè)級(jí)號(hào)） 稀釋 稀釋 3. 判斷 藥典中規(guī)定的“澄清”，系指 供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑， 或未超過0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。 4. 溶劑：水、酸、堿、有機(jī)溶劑 有機(jī)酸的堿金屬鹽類藥物強(qiáng)調(diào)用“新 沸過的冷水” 干燥失重測(cè)定法 干燥失重是指藥物在規(guī)定條件 下經(jīng)干燥后所減失的重量，主要是水 分，也包括其它揮發(fā)性物質(zhì)。測(cè)定方 法： （一）常壓恒溫干燥法（一）常壓恒溫干燥法 適用于受熱較穩(wěn)定的藥物。干燥 溫度一般為105。 干燥失重：第二次及以后各次 稱重均應(yīng)在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1h 后進(jìn)行。 熾灼殘?jiān)旱诙渭耙院蟾鞔畏Q 重均應(yīng)在規(guī)定條件下繼續(xù)熾灼.5h 后進(jìn)行。 （二）干燥劑干燥法 適用于受熱易分解或揮發(fā)的供試品。 干燥劑：硅膠、濃硫酸、P2O