胃腸間質(zhì)瘤的外科治療

1、背景資料背景資料 n20多年前大多數(shù)消化道間質(zhì)腫瘤都被認(rèn)為 是平滑肌來源或神經(jīng)胚層來源的腫瘤 n1983年，Mazur和Clark提出了間質(zhì)瘤概念 (既非平滑肌來源也不是神經(jīng)胚層來源) nKindblom等提出了卡哈爾細胞的概念 (Interstitial Cell of Cajal，ICCs) n1998年，在幾乎所有GISTs中都發(fā)現(xiàn)了c- kit蛋白(受體酪氨酸激酶)的表達 卡哈爾細胞（卡哈爾細胞（ICCsICCs） 胃腸道內(nèi)的卡哈爾細胞(ICCs)在胃腸道 肌層構(gòu)成了一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，他們作為肌肉 的起搏系統(tǒng)來控制內(nèi)臟運動，調(diào)節(jié)胃腸蠕動。 目前認(rèn)為ICCs是GISTs起源的細胞類型。更

2、深入的研究表明ICCs與間質(zhì)瘤細胞在免疫組 化及顯微結(jié)構(gòu)上有許多重要的相似之處，它 們都是CD117(+)及CD34(+)的細胞。由于這 些原因，GIST也偶爾稱為胃腸起博細胞腫瘤 (GIPACT)。 c-kit：特異的標(biāo)記物 n也叫做細胞表面抗原CD117，是一種細胞膜受 體酪氨酸激酶。 n最早在未成熟造血細胞中被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn) 在胚胎發(fā)展過程及成人的一系列細胞中均有 表達。 nc-kit活化后通過多種途徑將信號傳至整個細 胞，進而行使各種功能。 n它對胃腸道ICCs的成熟有重要作用。 同型二聚體同型二聚體 -配體（SCF）結(jié)合部位 信號傳導(dǎo)信號傳導(dǎo) 細胞膜 細胞質(zhì) -酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū)

3、-激酶區(qū)與ATP結(jié)合部位 c-kitc-kit活化變異活化變異 nGIST的發(fā)生主要是因為異常的c-kit蛋白功能引起的。 n絕大多數(shù)的惡性GISTs均與體細胞的c-kit基因變異有關(guān)。 n1998年，提出了c-kit的激活或功能獲得性(gain-of- function)變異，它導(dǎo)致了c-kit蛋白結(jié)構(gòu)的改變，反過 來引起了受體的非配體依賴性活化，不可調(diào)節(jié)的c-kit 活性被認(rèn)為可產(chǎn)生不可控制的信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致細胞 增生加速和/或凋亡的減少，最終導(dǎo)致含有c-kit突變的 細胞產(chǎn)生了生存優(yōu)勢。 Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless

4、et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447. GISTGIST中中KITKIT的突變的突變 Membrane Cytoplasm Exon 11 (67.5%) Exon 9 (11%) Exon 13 (0.9%) Exon 17 (0.5%) Exon 12 (0.9%) Exon 18 (6.3%) KIT PDGFRA Overall mutation frequency: 87.2% Exon 14 (0.3%) 流行病學(xué)流行病學(xué) n相對少見，不到所有胃腸原發(fā)腫瘤的1% (診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺乏導(dǎo)致GIST的發(fā)生率可能 較

5、低)。 n最常見的胃腸道間質(zhì)腫瘤。 n每年新發(fā)病例大約為 15/1,000,000 n發(fā)病年齡: 40-60歲，40歲前少見。 n男性女性發(fā)生率相似。 原發(fā)部位原發(fā)部位 n胃： 60-70 % n小腸： 20-30 % n大腸： 5-15 % n網(wǎng)膜、系膜： 9 % n食道： 5 % 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) n腹部可觸及的腫塊：50-70 % n腹部疼痛不適： 20-50 % n胃腸道出血： 20-30 % n胃腸道梗阻： 10 % n其它非特異性癥狀(厭食、體重下降、 梗黃等)： 較少見 n許多GIST是無癥狀的：20 % 轉(zhuǎn)移部位轉(zhuǎn)移部位 n肝：54-65 % n腹膜： 20 % n淋巴結(jié)： 2

6、-6 % n骨： 6 % n肺： 2 % GISTGIST的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的形態(tài)學(xué)表現(xiàn) n腫瘤在尺寸上有很大變化，直徑從1-2cm 至20cm以上。 n通常腫瘤有明顯界限但沒有包膜，腫瘤 可以發(fā)生在胃腸壁全層。 n切面顏色從灰白到紅棕，與出血程度有 關(guān)。 n大多為實性，部分囊性或壞死。 GISTGIST的形態(tài)學(xué)類型的形態(tài)學(xué)類型 梭形細胞（梭形細胞（60-70%）上皮樣細胞（上皮樣細胞（30-40%） GISTGIST的免疫組化表現(xiàn)的免疫組化表現(xiàn) n許多病理學(xué)家都一致認(rèn)為要正確診斷GIST就必 須作c-kit（CD117）的免疫組化表達。 nGIST絕大多數(shù)的細胞中都有c-kit/CD117染色陽

7、性，通常表現(xiàn)為強的彌漫的細胞漿染色。 n其它抗原性標(biāo)記物在診斷上也有意義： CD34： 60-70 %呈陽性，輕度特異性 SMA： 通常不在GISTs中表達 S-100：一般不表達 Ki67： 通常表達，有助于判斷腫瘤的預(yù)后 組織中的c-kit染色 H30:1213-1220. GISTGIST的預(yù)后因素和危險性評價的預(yù)后因素和危險性評價(2)(2) 惡性危險度 低 高 腫瘤大小 5 cm 細胞構(gòu)成 低 高 壞死 無到少有 較明顯 核分裂相 5/50HPF 生長類型 非浸潤性 可侵犯臨近結(jié)構(gòu) c-kit變異 無 常有 注：HPF = 高倍鏡視野，400 （高放大顯微鏡） 各危險度組的總體生存率

8、各危險度組的總體生存率 Risk Groups 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Estimated proportion surviving 0123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 Years since diagnosis Normal pop. Intermediate High Overtly malignant Very low Low GISTGIST的預(yù)后因素和危險性評價的預(yù)后因素和危險性評價(3)(3) n腫瘤大小被認(rèn)為是預(yù)示惡性度的可靠指 標(biāo)。 n上述惡性潛能的標(biāo)準(zhǔn)還在繼續(xù)完善。 通常很難預(yù)測GI

9、STs的臨床行為， 而且多數(shù)病理學(xué)家認(rèn)為GISTs沒有真正 的良性表現(xiàn)。 GISTGIST的治療：療效有限的治療：療效有限 n直到目前，GIST患者也僅有很局限的治 療選擇，而且療效欠佳。 n2001年前，外科是GIST唯一有效的治療 方法。 nGIST對放化療不敏感。 GISTGIST的外科治療的外科治療 n外科手術(shù)是治療GIST的主要手段之一。 n如果術(shù)前沒有腫瘤轉(zhuǎn)移的證據(jù)或在術(shù)中未證實 有轉(zhuǎn)移，完整切除是最好的治療方法。 n如果已發(fā)生轉(zhuǎn)移，則預(yù)后極差，姑息手術(shù)可解 決腫瘤所帶來的并發(fā)癥。 n單純外科手術(shù)無法控制高危險度的GIST。 完全切除是外科治療的關(guān)鍵完全切除是外科治療的關(guān)鍵 n手術(shù)

10、的規(guī)范合理是影響療效的重要方面 n切緣陰性的完整切除為外科治療標(biāo)準(zhǔn) n間質(zhì)瘤的生長方式是膨脹式生長。切緣不需 要達到5cm, 一般認(rèn)為切緣2-3cm已經(jīng)足夠 n淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率低于10%，不主張進行淋 巴結(jié)清掃 無瘤操作是重要環(huán)節(jié)無瘤操作是重要環(huán)節(jié) n假包膜破裂不但可能導(dǎo)致出血，而且顯著增 加腫瘤種植轉(zhuǎn)移的危險 n手術(shù)前穿刺可能造成腫瘤破裂和出血，增加 腫瘤播散風(fēng)險 n臨床懷疑為GIST者，手術(shù)前不作穿刺活檢 轉(zhuǎn)移性病例的治療轉(zhuǎn)移性病例的治療 n單純手術(shù)治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤，絕大多數(shù) 將復(fù)發(fā) n對伊馬替尼治療已經(jīng)達到最大收益的患者或 治療無效時，建議采用手術(shù)治療 n不適于外科手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移灶

11、，可以行射頻 消融 同型二聚體同型二聚體 -配體（SCF）結(jié)合部位 信號傳導(dǎo)信號傳導(dǎo) 細胞膜 細胞質(zhì) -酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū) -激酶區(qū)與ATP結(jié)合部位 GISTGIST的免疫組化表現(xiàn)的免疫組化表現(xiàn) n許多病理學(xué)家都一致認(rèn)為要正確診斷GIST就必 須作c-kit（CD117）的免疫組化表達。 nGIST絕大多數(shù)的細胞中都有c-kit/CD117染色陽 性，通常表現(xiàn)為強的彌漫的細胞漿染色。 n其它抗原性標(biāo)記物在診斷上也有意義： CD34： 60-70 %呈陽性，輕度特異性 SMA： 通常不在GISTs中表達 S-100：一般不表達 Ki67： 通常表達，有助于判斷腫瘤的預(yù)后 組織中的c-kit染色 H&EIHC 正常小腸正常小腸 GIST GISTGIST定義：定義： 發(fā)生于胃腸道的有c-kit/CD117陽性表達，并 常有CD34表達的間葉性（間質(zhì)性或結(jié)蒂組織） 腫瘤，同時具有特異性的組織學(xué)特點。當(dāng)胃腸腫 瘤的組織學(xué)特點和臨床表現(xiàn)與GIST一致時，c- kit/CD117染色陽性可確定診斷。 所有組織學(xué)和臨床特點都應(yīng)由一個有經(jīng)驗 的病理學(xué)家來評價并做出正確的診斷。 GISTGIST的預(yù)后因素和危險性評價的預(yù)后因素和危險性評價(3)(3) n