解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體消炎藥

1、l解熱作用：降低了下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞興奮性， 使發(fā)熱病人體溫下降。 l鎮(zhèn)痛作用：作用于外周神經(jīng)，對慢性鈍痛有效， 牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛，無麻醉性、成癮性。 l抗炎作用：無菌性炎癥 。 l本章藥物大多數(shù)具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎三種作 用 。 l抑制花生四烯酸的代謝途徑，即抑制脂氧酶 （LOX ）、環(huán)氧酶（COX） ，從而阻斷前列 腺素（PG）和白三烯（LT）的生物合成。 l前列腺素：擴(kuò)張毛細(xì)血管，組織液滲出，紅腫； 刺激痛覺感受器疼痛；致熱 l白三烯：使白細(xì)胞聚集，產(chǎn)生膿液。 磷脂（細(xì)胞膜） 磷脂酶 花生四烯酸(AA) 白三烯 脂氧酶 環(huán)氧化酶 COX-1 COX-2 前列腺素G2(PGG2) PGH

2、2 PGI2 PGD2 PGE2 PGF2 血栓素A2(TXA2) 作用位點(diǎn) 作用位點(diǎn) 加劇炎癥反應(yīng) 促進(jìn)血小板聚集， 形成血栓 導(dǎo)致發(fā)熱， 及痛覺敏感 l按結(jié)構(gòu)分為三大類按結(jié)構(gòu)分為三大類 l水楊酸類：阿司匹林（解熱、鎮(zhèn)痛、消炎） l苯胺類：撲熱息痛（解熱、鎮(zhèn)痛、無消炎作用） l吡唑酮類：安乃近（解熱、鎮(zhèn)痛、消炎 ） l水楊酸 ：1838年從植 物柳樹中提取，1860 年Kolbe首次合成 。 l有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、 抗風(fēng)濕作用，毒副作 用大 ，現(xiàn)僅作為外用 藥，治療一些皮膚病。 COOH OH 成酯修飾成酯修飾 COOH OCCH3 O OH O COOH O OCOCH3 COO NHCO

3、CH3 貝諾酯（撲炎痛） 雙水楊酸酯 乙酰水楊酸 l成酰胺修飾成酰胺修飾 CONH2 OH CONH2 OC2H5 水楊酰胺 乙水楊胺 l成鹽修飾 COO OCCH3 O AlOC OH O H3CCO O COOH OCCH3 O H2NCH(CH2)4NH2 COOH . COO OH (CH3)3NCH2CH2OH 阿司匹林鋁 賴氨匹林 l結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造 COOH OH F F COOH OCCH3 O F 1 2 3 4 5 氟苯柳（優(yōu)司匹林） 氟苯柳（優(yōu)司匹林） 氟苯柳（優(yōu)司匹林） 二氟尼柳 二氟尼柳 阿司匹林阿司匹林( (Aspirin) 化學(xué)名：化學(xué)名：2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧

4、基苯甲酸 COOH OCCH3 O ! 本品長期服用會(huì)引起胃腸道出血。 l水解性 COOH OCCH3 O H2O COOH OH CH3COOH + 貯存時(shí)應(yīng)干燥、密閉、低溫 l氧化反應(yīng)（還原性） l水楊酸的合成 OH COOH (CH3CO)2O H2SO47075 OCCH3 COOH O OH NaOH 105 ONa 100180 6kg/cm2 CO2OH COONa H2SO4 150 減壓升華 OH COOH l主要雜質(zhì)主要雜質(zhì) l水楊酸 l乙酰水楊酸酐藥典規(guī)定含量不超過 0.003%（w/w） l檢查 l水楊酸：FeClFeCl3 3顯色（顯色（酚OH紫堇色） l乙酰水楊酸酐

5、：碳酸鈉溶液中不溶 COOH OCOCH3 +(CH3CO)2O OCCH3 C O O O C O CH3CO O 2 乙酰水楊酸酐 發(fā)展發(fā)展 C2H5ONHCCH3 O HONHCCH3 O NHCCH3 O 乙酰苯胺（退熱冰） 非那西汀 對乙酰胺基酚 對乙酰胺基酚對乙酰胺基酚 撲熱息痛 (Paracetamol ) 化學(xué)名：N (4-羥基苯基）-乙酰胺 HONHCCH3 O 有解熱鎮(zhèn)痛作用 ，無抗炎作用。 l在酸、堿性條件下，或潮濕的空氣中易水解，水 解產(chǎn)物可氧化。 NHCCH3 O OH H2O NH2 OH O O NH2 O O l鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng): : l水解后，重氮化-偶合反應(yīng)

6、 NH2 OH NaNO2 HCl N OH NCl OH NN OH OH FeCl3顯色：顯色：酚OH蘭紫色 l與亞硝基鐵氰化鈉在堿性條件下生成藍(lán) 色配位化合物 OH Ac2O HO COCH3 H2NOH . HCl HO HON CH3 OH NHCCH3 O l有磺酸鈉結(jié)構(gòu)，具水溶性 ，常制成注射劑 l解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，長期使用會(huì)引起粒細(xì)胞減 少，對造血系統(tǒng)毒性大。 N N O H3CCH3 N CH3 CH2SO3Na 安乃近安乃近 主要結(jié)構(gòu)類型：主要結(jié)構(gòu)類型： .3，5-吡唑烷二酮類 .吲哚乙酸類 .鄰氨基苯甲酸類（滅酸類） .芳基烷酸類 .1，2-苯并噻嗪類（昔康類） .其他類

7、l在研究吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林的衍 生物時(shí)發(fā)現(xiàn)保泰松。 N N O O R 3，5-吡唑烷二酮類化合物3，5位的二碳基增強(qiáng)了4位氫的 酸性，而酸性與抗炎作用相關(guān)。 l解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，抗炎作用；另有較強(qiáng)的 排尿酸的作用，治療關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)。 N N O O 1 2 3 5 n-C4H9 l是在研究保泰松的代謝物時(shí)發(fā)現(xiàn)的 。 N N O O 1 2 3 5 n-C4H9 OH 苯磺保泰松（磺比酮）苯磺保泰松（磺比酮） N N O O 1 2 3 5 H3C O -酮基保泰松酮基保泰松 N N O O S C6H5 O 1.本類藥物的抗炎作用與其酸性有關(guān)；酸性，抗 炎作用，但排尿酸作用。 2.

8、C4位上的H是必需的。若C4上的H被取代，活性 消失。一般認(rèn)為吡唑二酮3，5位烯醇化是抗炎活 性必需的。 3.苯環(huán)對位引入OH，活性。而4位烴基的位引入 OH，活性消失；位引入酮基，抗炎作用，而 排尿酸作用。 N N R1 O OR2 1 2 3 4 5 l具有抗炎抗風(fēng)濕作用，毒副作用小。 N N O O 1 2 3 5 n-C4H9 OH 1.水解水解：在酸性條件下，發(fā)生水解反應(yīng)。 N N O O 1 2 3 5 n-C4H9 OH H2O H CH COOH COOH n-C4H9 +HO H N H N NH HO NH2 + HO NH2 NH2 2.重排產(chǎn)物具有芳伯胺，所以可以利用重

9、氮化 偶合橙色。 COOH NHAr l本類藥物是在對水楊酸結(jié)構(gòu)改造時(shí)得到 的衍生物。水楊酸的OH用-NH-取代，主 要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 COOH NH H3CCH3 甲滅酸 COOH NH Cl COOH NH CF3 COOH NH CH3Cl Cl 氯滅酸（氯芬那酸）氯滅酸（氯芬那酸） 氟滅酸（氟氟滅酸（氟芬芬那酸）那酸） 甲氯滅酸（甲氯芬滅酸）甲氯滅酸（甲氯芬滅酸） l1. 氨基鄰位有取代基作用較強(qiáng)。如甲氯 滅酸的作用強(qiáng)于氯滅酸，因?yàn)猷徫挥腥?代基，兩個(gè)苯環(huán)不能共平面，更適合與 受體結(jié)合。 l2. 兩個(gè)苯環(huán)之間的N原子若以其他電子等 排體置換（eg: -O-、-S-、-CH2

10、-），活性 。 （1）發(fā)展概況）發(fā)展概況 N H HO H2 CCH COOH NH2 N H HO CH2CH2NH2 代謝 致炎 N O Cl CH3 CH2COOH H3CO N N3 O CH2COOH CH3 H3CO 齊多美辛齊多美辛 吲哚美辛吲哚美辛 F CH2COOH CH3 H S O CH3 舒林酸 F CH2COOH CH3 H CH3S 活性代謝物 N H O C2H5C2H5 CH2COOH 依托度酸 N CH3O COCH CH3 CH2COOH CH 吲哚拉辛 （2）代表藥物 化學(xué)名：2-甲基-1- （4-氯苯甲?；?5-甲氧 基-1H-吲哚-3-乙酸。 作用：

11、高效消炎鎮(zhèn)痛 藥，比可的松強(qiáng)5倍，比保 泰松強(qiáng)25倍。 副作用：較多，常見 的胃腸道反應(yīng)，肝臟損害， 造血系統(tǒng)功能障礙 N CH2COOH CH3 C CH3O O Cl 1 2 3 4 5 *吲哚美辛 l水解性：pH28時(shí)穩(wěn)定 N Cl O CH2COOH CH3 H3CO N H Cl CH2COOH CH3 H3CO COOH + N H CH3 CH3 H3CO CO2 _ hv , 蘭色棕色 O 貯存：干燥、避光、陰暗處保存。 合成：合成：主要采用Fischer吲哚環(huán)合成方法。 CH3O NH2 CH3O NNSO3Na 1.HCl,NaNO2 2.Na2SO3 Zn+HAc CH3

12、O NHNHSO3Na N CH3O NHSO3Na COCl COClCl 25%NaOH N CH3O NH2 COCl N CH3OCH2COOH CH3 COCl CH3COCH2CH2COOH H3PO4,heat ArCHCOOH R Ar=芳環(huán)或芳雜環(huán) R=H：芳基乙酸類（如雙氯芬酸鈉） R=CH3：芳基丙酸類（布洛芬） R=CH2CH3：芳基丁酸類（布替洛芬） Cl Cl H N CH2COONa 2 6 2 1 Cl Cl O CH2COOH N H3C CH3 CH2COOH O 雙氯芬酸鈉 芬氯酸芬氯酸 萘丁美酮（萘普酮）萘丁美酮（萘普酮） 托美丁托美丁 CH3O CH3

13、 O l抑制環(huán)氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和 LT的合成。 l作用：鎮(zhèn)痛、消炎、解熱作用比Aspirin 和吲哚美辛強(qiáng)。 Cl Cl H N CH2COONa 2 6 2 1 Cl OH Cl NH2 N H Cl Cl ClCH2COCl N O ClCl NaOH CH2COONa NH Cl Cl H3CHCH2C H3C CH COOH CH3 * CCHCOOH CH3 O * 布洛芬布洛芬 酮基布洛芬酮基布洛芬 6 H3CO COOH CH3 * HO CH3 O 萘普生萘普生 COOH CH3 S O 萘普酮（萘丁美酮）萘普酮（萘丁美酮） 舒樂芬舒樂芬 構(gòu)效關(guān)系 l1. S（+）

14、構(gòu)型，消炎作用強(qiáng)。 l2.芳環(huán)上取代基X以間位（F、Cl等吸電子基）取代， 抗炎作用。 l3.疏水性取代基對抗炎作用是重要的。一般位于乙 酸基的對位，它可以是：烷基、芳環(huán)、脂環(huán)、雜環(huán)。 ArCHCOOH R Ar=芳環(huán)或芳雜環(huán) X u 用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美 辛等藥的患者。是一良好的口服鎮(zhèn)痛藥。無阿 片樣中樞副作用。 CHCH2CH CH3 CH3 COOH CH3 * l酸性 l鑒別反應(yīng)：異羥肟酸鐵反應(yīng) CHCH2CH CH3 CH3 COOH CH3 l1）化學(xué)名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸 l2）理化性質(zhì)：顯酸性 l3）臨床上使用S構(gòu)型異構(gòu)體 CH3O CH COO

15、H CH3 l又稱昔康類。又稱昔康類。 l結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征：分子中有磺酰胺基結(jié)構(gòu)，烯醇羥基 顯酸性，R為芳雜環(huán)（eg：Py）取代時(shí)，由于 吸電子效應(yīng)，H易解離，酸性。 S N O O CH3 OH CONHR l作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)：為環(huán)氧酶抑制劑，作用比 Aspirin、萘普生強(qiáng)，長效，副作用小。 S N O O CH3 OH CONH N l具有酸性（分子互變異構(gòu)） N OHO N H N CH3 S O O N OO N H N CH3 S O O N OO NN H CH3 S O O A B S N O Na O O ClCH2COOCH3 S N O CH2COOCH3 O O CH

16、3ONa S N O O H OH COOCH3 NH2N S N O O CH3 OH COONH N (CH3)2SO4 NaOH S N O O CH3 OH COOCH3 l抑制脂氧酶、環(huán)氧酶。 S N O O CH3 OH CONH N S l作用特點(diǎn)：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑，幾 乎無胃腸道反應(yīng)。 S N O O CH3 OH CONH N S CH3 lCOX-1：廣泛分布各種組織中，正常情況下保 持著穩(wěn)定的水平，各組織產(chǎn)生的PG也保持著相 對恒定的濃度，以保證細(xì)胞的正?；钚浴?COX1組成性酶。 lCOX-2：在機(jī)體組織內(nèi)分布很少，但在風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎病人的滑液中可測到，其基因可因

17、細(xì)胞 因子、細(xì)菌毒素、致炎物質(zhì)刺激而突然表達(dá)。 COX2為誘導(dǎo)性酶誘導(dǎo)性酶。 l治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的 疼痛。 N N CF3 CH3 S H2N O O F3CCOOCH3+ H3C COCH3 NaOCH3 CH3OH H3C OH CF3 O H2NHNSO2NH2.HCl EtOH N N CF3 CH3 S H2N O O l用于骨關(guān)節(jié)炎的治療。 O CH3 S H2N O O O l能釋放NO，舒張胃黏膜血管，對胃無刺 激性。 COO OCOCH3 CH2ONO2 1.阿司匹林的性質(zhì)和合成，主要雜質(zhì)如何檢查？ 2.阿司匹林衍生物有那些？各有何特點(diǎn)？ 3.撲熱息痛的性質(zhì)和

18、合成，主要雜質(zhì)如何檢查？ 4.非甾體類抗炎藥的類型？其代表藥物各舉12例？ 5.羥布宗的性質(zhì)？ 6.吲哚美辛的性質(zhì)？ 7.布洛芬、雙氯芬酸鈉的合成？ 9.非甾體類抗炎藥的作用機(jī)制？ 阿司匹林阿司匹林( (Aspirin) 化學(xué)名：化學(xué)名：2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸 COOH OCCH3 O ! 本品長期服用會(huì)引起胃腸道出血。 對乙酰胺基酚對乙酰胺基酚 撲熱息痛 (Paracetamol ) 化學(xué)名：N (4-羥基苯基）-乙酰胺 HONHCCH3 O 有解熱鎮(zhèn)痛作用 ，無抗炎作用。 3，5-吡唑烷二酮類化合物3，5位的二碳基增強(qiáng)了4位氫的 酸性，而酸性與抗炎作用相關(guān)。 苯磺保泰松（磺比酮）苯磺保泰松（磺比酮） N N O O 1 2 3 5 H3C O -酮基保泰松酮基保泰松 N N O O S C6H5 O l水解性：pH28時(shí)穩(wěn)定 N Cl O CH2COOH CH3 H3CO N H Cl CH2COOH CH3 H3CO COOH + N H CH3 CH3 H3CO CO2 _ hv , 蘭色棕色 O 貯存：干燥、避光、陰暗處保存。 合成：合成：主要采用Fischer吲哚環(huán)合成方法。 CH3O NH2 CH3O NNSO3Na 1.HCl,NaNO2 2.Na2SO3 Zn+HAc CH3O NHNHSO3Na N CH3O NHSO3Na C