抗結(jié)核新藥研究進(jìn)展

1、抗結(jié)核新藥研究進(jìn)展 新藥與新藥研發(fā)過程新藥與新藥研發(fā)過程 3 2 抗結(jié)核新藥研發(fā)目標(biāo)抗結(jié)核新藥研發(fā)目標(biāo) 新藥研究的挑戰(zhàn)新藥研究的挑戰(zhàn) 內(nèi) 容 新藥與新方案研究新藥與新方案研究 4 1 合成合成篩選篩選 The Long Road to a New Medicine I期臨床試驗(yàn) II II期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) IIIIII期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 臨床前安臨床前安 全有效性全有效性 藥物制劑藥物制劑 候選化候選化 合物合物 初步安全有初步安全有 效性研究效性研究 設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) 申請證書申請證書 上市上市 Process of Drug Development 新藥研發(fā)策略新藥研發(fā)策略 作用于全細(xì)胞的新

2、藥篩選 根據(jù)其能同時(shí)作用于多個(gè)靶位的特根據(jù)其能同時(shí)作用于多個(gè)靶位的特 點(diǎn)，可能會發(fā)現(xiàn)具有新作用機(jī)制的點(diǎn)，可能會發(fā)現(xiàn)具有新作用機(jī)制的 化合物化合物 可發(fā)現(xiàn)只有經(jīng)過細(xì)菌修飾后才能產(chǎn)可發(fā)現(xiàn)只有經(jīng)過細(xì)菌修飾后才能產(chǎn) 生抗菌活性的前藥（生抗菌活性的前藥（INHINH和和PZA)PZA) 用該篩選途徑找到的化合物已經(jīng)具用該篩選途徑找到的化合物已經(jīng)具 備在有效濃度下滲透入細(xì)胞內(nèi)并到備在有效濃度下滲透入細(xì)胞內(nèi)并到 達(dá)其作用靶位的能力達(dá)其作用靶位的能力 候選藥物因在病原菌中的作用靶位候選藥物因在病原菌中的作用靶位 與人體細(xì)胞的類似而宣告放棄與人體細(xì)胞的類似而宣告放棄 以作用靶位為基礎(chǔ)的新藥篩選 注重于病原菌獨(dú)有

3、的靶位和生注重于病原菌獨(dú)有的靶位和生 化過程化過程 簡便簡便, , 但獲得候選藥物的機(jī)會較但獲得候選藥物的機(jī)會較 全細(xì)胞篩選法小，發(fā)現(xiàn)的候選全細(xì)胞篩選法小，發(fā)現(xiàn)的候選 化合物也可能因其不能穿過細(xì)化合物也可能因其不能穿過細(xì) 胞膜或不能繞過微生物防衛(wèi)系胞膜或不能繞過微生物防衛(wèi)系 統(tǒng)而在全細(xì)胞分析中顯示無效統(tǒng)而在全細(xì)胞分析中顯示無效 2021-7-14 抗結(jié)核新藥研發(fā)及其進(jìn)展 5 臨床前評價(jià) New Compounds Mtb MICSolubility CytotoxicityP450 Inhibition Microsome Stability PK in Mice/Rats Mouse TB

4、ModelhERG/QT Mutagenicity IND-Enabling Mtb LORA UV Spectrum Mtb MIC Mouse TB Model 100% 50% 20% 10-20 compounds 1-2 compounds Testing new drugs / combinationsTesting new drugs / combinations Phase I (healthy volunteers) Dose finding / tolerability PK / Drug interactions Phase II (TB patients) EBA (2

5、 wks.) and SSCC (8 wks.) Quantitative Cultures / time to conversion + PK/PD Phase III (TB patients) Large scale clinical trials Treatment failure / relapse Tolerability / safety 周期長周期長 高投入、高風(fēng)險(xiǎn)高投入、高風(fēng)險(xiǎn) 涉及面廣，操作復(fù)雜涉及面廣，操作復(fù)雜 新藥研發(fā)的特點(diǎn) Current Therapy and Unmet Needs in TB 2021-7-14 Need for new antitubercul

6、osis drugs and regimens latent tuberculosis infection from both drug- sensitive and drug-resistant strains of M.TB interact with antiretrovira l therapy (ART) New drugs be compatible with concomitant ART And have no antagonistic activity against other tuberculosis drugs in the treatment regimen Impr

7、ove treatment of latent tuberculosis infection -the way forward for elimination of tuberculosis. The growing global problem of MDR and XDRtuberculosi s l shorter, more tolerable, and more effective new regimens l Clinical Trials urgently needed treatment of drug- sensitive disease is long l shorten

8、regimens:reduce both total length of treatment and frequency of drug intake l new drugs and regimens can kill persisters 縮短和簡化療程縮短和簡化療程 克服抗多藥性克服抗多藥性 （MDR-TB MDR-TB 與與 XDR-TB XDR-TB） 治療治療 TB TB 與與 HIV HIV 共同感染共同感染 對結(jié)核潛伏感染提供更有效的治療對結(jié)核潛伏感染提供更有效的治療 口服，每天一次，最好每周一次的治療方法口服，每天一次，最好每周一次的治療方法 抗結(jié)核新藥的發(fā)展目標(biāo) 縮短和簡化療

9、程縮短和簡化療程 重點(diǎn)發(fā)展由具有獨(dú)特作用機(jī)理的藥物所組成的新藥組合，重點(diǎn)發(fā)展由具有獨(dú)特作用機(jī)理的藥物所組成的新藥組合， 這些新藥組合應(yīng)該對這些新藥組合應(yīng)該對MDR-TBMDR-TB同樣有效同樣有效 如果具有獨(dú)特作用機(jī)理的藥物不能縮短療程，可以專門發(fā)如果具有獨(dú)特作用機(jī)理的藥物不能縮短療程，可以專門發(fā) 展成治療展成治療MDR-TBMDR-TB的二線藥物的二線藥物 提高多耐藥結(jié)核病的療效 所有研究項(xiàng)目都進(jìn)行與所有研究項(xiàng)目都進(jìn)行與P450P450酶相互作用的測試，對沒酶相互作用的測試，對沒 有有P450P450酶相互作用的化合物會優(yōu)先考慮酶相互作用的化合物會優(yōu)先考慮 縮短和簡化療程本身也會降低藥物相互

10、作用的程度縮短和簡化療程本身也會降低藥物相互作用的程度 ，對治療，對治療HIVHIV陽性的病人會有所幫助陽性的病人會有所幫助 治療 TB 與 HIV 共同感染 （有效的新藥影響巨大但成功的可能性?。盒枰獙?dǎo)致（有效的新藥影響巨大但成功的可能性?。盒枰獙?dǎo)致LTBILTBI的生物過程的生物過程 有更深地了解；對藥物的安全性要求高；臨床試驗(yàn)昂貴并困難）有更深地了解；對藥物的安全性要求高；臨床試驗(yàn)昂貴并困難） 如果發(fā)現(xiàn)某些新藥可以大大縮短療程并且非常安全，可以考慮進(jìn)行如果發(fā)現(xiàn)某些新藥可以大大縮短療程并且非常安全，可以考慮進(jìn)行 LTBI LTBI 的臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn) 同時(shí)進(jìn)一步推動(dòng)生物學(xué)方面的研究以

11、便對導(dǎo)致同時(shí)進(jìn)一步推動(dòng)生物學(xué)方面的研究以便對導(dǎo)致LTBILTBI的生物機(jī)理有更好的生物機(jī)理有更好 地了解，從而設(shè)計(jì)更有效的藥物地了解，從而設(shè)計(jì)更有效的藥物 對（LTBI）提供更有效的治療 Need for new antituberculosis drugs and regimens 貝達(dá)喹啉 (Bedaquiline，TMC207) 作用機(jī)制：抑制細(xì)菌的作用機(jī)制：抑制細(xì)菌的ATPATP合成酶，合成酶， 其作用的靶位為其作用的靶位為ATPATP合成酶的低聚體合成酶的低聚體 亞單位亞單位C C（AtpEAtpE）。）。 Nat Nat ChemChem Biol,2007,3(6):323-32

12、4. Biol,2007,3(6):323-324. 研究表明，僅對分枝桿菌研究表明，僅對分枝桿菌ATPATP合成酶合成酶 有選擇性抑制作用，而對真核生物（有選擇性抑制作用，而對真核生物（ 如人類）的線粒體如人類）的線粒體ATPATP合成酶無抑制合成酶無抑制 作用。作用。 分子量：分子量：74.9274.92 二芳基喹啉類二芳基喹啉類 美國強(qiáng)生公司研發(fā)美國強(qiáng)生公司研發(fā) In 2013 Bedaquiline . 貝達(dá)喹啉 TMC207TMC207 對結(jié)核分枝桿菌具有很好對結(jié)核分枝桿菌具有很好 的選擇性和抑制活性的選擇性和抑制活性(MIC (MIC 為為0.030.03 0.120.12mg/L

13、mg/L) )對敏感菌株和耐藥菌株對敏感菌株和耐藥菌株 （包括耐（包括耐SHREZSHREZ和和FQFQ）具有同等）具有同等 的抗菌活性，與傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物的抗菌活性，與傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物 之間無交叉耐藥性。之間無交叉耐藥性。 對非活躍增殖期的結(jié)核桿菌敏感，對非活躍增殖期的結(jié)核桿菌敏感， 清除體內(nèi)潛伏菌的作用可能很強(qiáng)清除體內(nèi)潛伏菌的作用可能很強(qiáng) 對大多數(shù)對大多數(shù)NTMNTM均具有良好的抗菌作均具有良好的抗菌作 用。休眠菌具有良好的滅菌效果。用。休眠菌具有良好的滅菌效果。 耐藥突變率低。耐藥的產(chǎn)生主要是耐藥突變率低。耐藥的產(chǎn)生主要是 6363或或6666位點(diǎn)位點(diǎn)氨基酸基因突變，氨基酸基因突變，at

14、pEatpE 貝達(dá)喹啉 服藥服藥5h5h后達(dá)到血漿峰濃度后達(dá)到血漿峰濃度(Cmax)(Cmax) 在人體內(nèi)具有很長的終末半衰期在人體內(nèi)具有很長的終末半衰期173h173h（可（可 用于間歇給藥）用于間歇給藥） 經(jīng)經(jīng)P450-CYP3A4P450-CYP3A4氧化代謝氧化代謝, ,與利福平聯(lián)合使用與利福平聯(lián)合使用 會使酶的作用降低會使酶的作用降低5050。飲食可以將。飲食可以將TMC207TMC207 的吸收提高兩倍。的吸收提高兩倍。 貝達(dá)喹啉 This is a landmark study on TMC207 加加BedaquilineBedaquiline的患者的患者2 2月痰菌陰轉(zhuǎn)率月痰

15、菌陰轉(zhuǎn)率47.6%47.6%，第，第2424周痰菌陰轉(zhuǎn)率周痰菌陰轉(zhuǎn)率 81%81%，較加用安慰劑組高（第，較加用安慰劑組高（第8 8周周8.7%8.7%，第，第2424周周65.2%65.2% 貝達(dá)喹啉 WHOWHO指南（指南（20132013年年 ） 適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：65 7.5 intracellular precipitation Human T1/2 70 days accumulation Limited “modern” safety/tox/DMPK data available N N N H NCl Cl Clofazimine Discovered in 1954, lau

16、nched in 1969 as Lamprene against leprosy (Novartis) Riminophenazine Class: Clofazimine Confidential Attributes: Novel MOA (ox. phos.) active against M(X)DR-TB Low frequency of resistance development Potent anaerobic and intracellular activity Clinical efficacy in treatment of leprosy Good safety re

17、cord among leprosy patients Efficacious against acute/established murine TB Low cost of goods Challenges: Dose and duration-dependent skin discoloration, GI and ocular issues. Our survey indicates main drivers are: Intrinsic color (skin discoloration) High lipophilicity; cLog P 7.5 intracellular pre

18、cipitation Human T1/2 70 days accumulation Limited “modern” safety/tox/DMPK data available N N N H NCl Cl Clofazimine Discovered in 1954, launched in 1969 as Lamprene against leprosy (Novartis) Riminophenazine Class: Clofazimine 對對結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv體外抑菌活性研究體外抑菌活性研究 樣品樣品MIC (g/ml) TBI-1660.012 異煙肼異煙肼0.05 利福平利福平0.07 氯苯吩嗪氯苯吩嗪0.109 鏈霉素鏈霉素0.668 左氧氟沙星左氧氟沙星0.236 乙胺丁醇乙胺丁醇1.244 與六種常用的抗結(jié)核藥物相比，與六種常用的抗結(jié)核藥物相比，TBI-166具有最強(qiáng)的體外抗結(jié)核活性。具有最強(qiáng)的體外抗結(jié)核活性。 藥理研究藥理研究 小小鼠急性感染結(jié)核敏感菌的體內(nèi)活性研究鼠急性感染結(jié)核敏感菌的體內(nèi)活性研究 試驗(yàn)組別試驗(yàn)組別劑