抗菌藥物概論介紹

1、1 第28章抗菌藥物概論 Introduction to antibacterial drugs 2 化學(xué)治療化學(xué)治療(chemotherapy(chemotherapy，化療，化療) ) 應(yīng)用藥物對應(yīng)用藥物對病原體所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療。病原體所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療。 化療藥物化療藥物 抗抗 寄寄 生生 蟲蟲 藥藥 抗抗 腫腫 瘤瘤 藥藥 抗抗 微微 生生 物物 藥藥 抗菌藥抗菌藥 antibacterial drugs 抗真菌藥抗真菌藥 antifungal drugs 抗病毒藥抗病毒藥 antiviral drugs 3 化學(xué)治療學(xué)（化學(xué)治療學(xué)（chemotherapeutics）：）：

2、是研究是研究藥物、藥物、 病原體和宿主病原體和宿主之間相互作用、作用機(jī)制和作用規(guī)律的學(xué)之間相互作用、作用機(jī)制和作用規(guī)律的學(xué) 科科。 host antibactaril drugs pathogen adverse action physiological disposition resistance antibacterial action defensive power pathogenicity 圖圖38-1 38-1 宿主、抗菌藥及病原體三者之間的相互作用宿主、抗菌藥及病原體三者之間的相互作用 4 第一節(jié)第一節(jié) 抗菌藥的基本概念抗菌藥的基本概念 5 1. 抗菌藥：抗菌藥：是指能抑制或殺滅

3、細(xì)菌，用于預(yù)防和治是指能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治 療細(xì)菌性感染的藥物，有的可用于寄生蟲感染。療細(xì)菌性感染的藥物，有的可用于寄生蟲感染。 包括人工合成和抗生素。包括人工合成和抗生素。 6 2. 抗生素（抗生素（antibiotics）：）：是微生物（細(xì)菌、真菌、是微生物（細(xì)菌、真菌、 放線菌屬）的代謝產(chǎn)物，低濃度時(shí)能抑制或殺滅其他放線菌屬）的代謝產(chǎn)物，低濃度時(shí)能抑制或殺滅其他 病原微生物。病原微生物。包括天然和人工半合成。包括天然和人工半合成。 Alexander Fleming penicillin 7 3. 抗菌譜抗菌譜（antibacterial spectrum）：抗菌藥抑：抗菌藥抑

4、 制或殺滅病原微生物的范圍。制或殺滅病原微生物的范圍。 窄譜窄譜廣譜廣譜 臨臨 床床 選選 藥藥 的的 基基 礎(chǔ)礎(chǔ) 8 4. 抗菌活性抗菌活性（antibacterial activity）：藥物抑制或殺：藥物抑制或殺 滅細(xì)菌的能力。滅細(xì)菌的能力。 5. 最低抑菌濃度最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration， MIC）：能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的藥物最低濃度。）：能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的藥物最低濃度。 抑細(xì)藥（抑細(xì)藥（bactericide）：僅能抑制細(xì)菌生長和繁殖，）：僅能抑制細(xì)菌生長和繁殖， 不能將之殺滅的藥物。不能將之殺滅的藥物。 SMZco. SMZ

5、co.SMZco. 9 6. 6. 最低殺菌濃度最低殺菌濃度（minimal bactericidal minimal bactericidal concentrationconcentration，MBCMBC）：能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的）：能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的 藥物最低濃度藥物最低濃度 殺菌藥（殺菌藥（ bactericidebactericide）：）：能抑制和殺滅細(xì)菌的藥物能抑制和殺滅細(xì)菌的藥物 10 7. 7. 化療指數(shù)（化療指數(shù)（chemotherapeutic indexchemotherapeutic index）：一般用：一般用 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的 LDLD50 50/

6、ED /ED50 50或 或LDLD5 5/ED/ED95 95的比值表示。是衡量 的比值表示。是衡量 化療藥物臨床應(yīng)用價(jià)值和安全性評價(jià)的重要參數(shù)?；熕幬锱R床應(yīng)用價(jià)值和安全性評價(jià)的重要參數(shù)。 LDLD50 50 ED ED50 50 ? Safety 8. 8. 抗菌后效應(yīng)抗菌后效應(yīng)（post-antibiotic effect, PAE）： 11 第二節(jié)第二節(jié) 抗菌藥物作用機(jī)制抗菌藥物作用機(jī)制 1. 抑制細(xì)胞壁粘肽的合成：抑制細(xì)胞壁粘肽的合成： 胞漿內(nèi)胞漿內(nèi)階段：合成粘肽的前體物質(zhì)階段：合成粘肽的前體物質(zhì)乙酰胞壁乙酰胞壁 酸五肽，磷霉素、環(huán)絲氨酸酸五肽，磷霉素、環(huán)絲氨酸作用于該環(huán)節(jié)，阻礙作

7、用于該環(huán)節(jié)，阻礙 了了-乙酰胞壁酸五肽的合成。乙酰胞壁酸五肽的合成。 胞漿膜胞漿膜階段：合成粘附單體階段：合成粘附單體直鏈?zhǔn)募?xì)胞膜直鏈?zhǔn)募?xì)胞膜 合成十肽聚合物。合成十肽聚合物。萬古霉素、桿菌肽萬古霉素、桿菌肽作用于該環(huán)作用于該環(huán) 節(jié)。節(jié)。 胞漿膜外胞漿膜外階段：在轉(zhuǎn)肽酶的作用下，將粘肽單體階段：在轉(zhuǎn)肽酶的作用下，將粘肽單體 交叉聯(lián)結(jié)。交叉聯(lián)結(jié)。青霉素及頭孢菌素青霉素及頭孢菌素等等-內(nèi)酰胺類作內(nèi)酰胺類作 用于該環(huán)節(jié)用于該環(huán)節(jié) 12 2. 增加胞質(zhì)膜的通透性增加胞質(zhì)膜的通透性 多肽類多肽類 增加細(xì)菌胞漿膜的通透性增加細(xì)菌胞漿膜的通透性 如：如：多粘菌素多粘菌素B、E 多烯類多烯類 增加真菌胞漿

8、膜的通透性增加真菌胞漿膜的通透性 如：如：制霉菌素、兩性霉素制霉菌素、兩性霉素B 3. 抑制生命物質(zhì)的合成抑制生命物質(zhì)的合成 抑制核酸的合成：抑制核酸的合成： 喹諾酮類喹諾酮類 抑制細(xì)菌抑制細(xì)菌DNA回旋酶回旋酶 利福平利福平抑制依賴抑制依賴DNA的的RNA多聚酶多聚酶 抑制葉酸的合成：抑制葉酸的合成： 磺胺磺胺抑制二氫葉酸合成酶抑制二氫葉酸合成酶 甲氧芐啶甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶抑制二氫葉酸還原酶 13 抑制蛋白質(zhì)的合成：抑制蛋白質(zhì)的合成： 藥物作用靶點(diǎn)：藥物作用靶點(diǎn)： 作用于細(xì)菌核糖體作用于細(xì)菌核糖體30S亞基的藥物有亞基的藥物有氨基苷類、氨基苷類、 四環(huán)素類四環(huán)素類；作用于細(xì)菌核糖體；

9、作用于細(xì)菌核糖體50S亞基的藥物有亞基的藥物有氯霉氯霉 素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類；素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類； 藥物作用環(huán)節(jié)：藥物作用環(huán)節(jié)： 氨基苷類氨基苷類抑制蛋白質(zhì)合成的全過程；抑制蛋白質(zhì)合成的全過程； 四環(huán)素類四環(huán)素類 阻止氨基酸阻止氨基酸t(yī)RNA進(jìn)入進(jìn)入A位，抑制肽鏈的延長。位，抑制肽鏈的延長。 氯霉氯霉 素、大環(huán)內(nèi)酯類及林可霉素類素、大環(huán)內(nèi)酯類及林可霉素類抑制肽?；D(zhuǎn)移酶和移抑制肽?；D(zhuǎn)移酶和移 位酶活性，阻止肽鏈的延長，位酶活性，阻止肽鏈的延長， 14 15 第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌的耐藥性 耐藥性（耐藥性（resistanceresistance， 抗藥性）抗藥性） 固有

10、耐藥性（固有耐藥性（intrinsic resistanceintrinsic resistance，天然耐藥性），天然耐藥性） 指基于藥物作用機(jī)制的一種內(nèi)在的耐藥性。指基于藥物作用機(jī)制的一種內(nèi)在的耐藥性。 獲得耐藥性（獲得耐藥性（aquuired resistanceaquuired resistance）：細(xì)菌與藥物）：細(xì)菌與藥物 多次接觸后，細(xì)菌對藥物的敏感性下降甚至消失多次接觸后，細(xì)菌對藥物的敏感性下降甚至消失 16 一、一、 獲得耐藥性的生物化學(xué)表現(xiàn)獲得耐藥性的生物化學(xué)表現(xiàn) 1. 降低細(xì)菌外膜通透性降低細(xì)菌外膜通透性 2. 產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶：產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶： -內(nèi)酰胺酶、氨

11、基苷類鈍化酶內(nèi)酰胺酶、氨基苷類鈍化酶 3. 改變抗菌藥物作用靶位改變抗菌藥物作用靶位 降低靶蛋白與抗菌藥的親和力降低靶蛋白與抗菌藥的親和力 產(chǎn)生一種新的靶蛋白產(chǎn)生一種新的靶蛋白 增加靶蛋白的數(shù)量增加靶蛋白的數(shù)量 4. 藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)活性增強(qiáng)藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)活性增強(qiáng) 5. 改變代謝途徑改變代謝途徑 17 獲得耐藥性可由基因突變（獲得耐藥性可由基因突變（mutation）產(chǎn)生，）產(chǎn)生，轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 移方式包括：移方式包括： （1）接合（）接合（conjugation） （2）轉(zhuǎn)導(dǎo)（）轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction） （3）轉(zhuǎn)化）轉(zhuǎn)化 （transformation） 二、耐藥基因的轉(zhuǎn)移二、耐藥基因的轉(zhuǎn)移

12、 18 第四節(jié)第四節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用的基本原則抗菌藥物應(yīng)用的基本原則 1 1、根據(jù)、根據(jù)致病菌和藥物致病菌和藥物的特點(diǎn)選用抗菌藥的特點(diǎn)選用抗菌藥 2 2、抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用、抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用 3 3、抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用、抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用 19 抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用的意義抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用的意義 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用以提高療效；發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用以提高療效； 延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)；延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)； 對混合感染或不能作細(xì)菌學(xué)診斷的病例，聯(lián)合用藥對混合感染或不能作細(xì)菌學(xué)診斷的病例，聯(lián)合用藥 可擴(kuò)大抗菌范圍；可擴(kuò)大抗菌范圍； 聯(lián)合用藥可減少個(gè)別藥劑量，從而減少毒副反應(yīng)。聯(lián)合用藥可減少

13、個(gè)別藥劑量，從而減少毒副反應(yīng)。 20 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 濫用可能產(chǎn)生不利后果：如增加不良反應(yīng)發(fā)生率；容易出濫用可能產(chǎn)生不利后果：如增加不良反應(yīng)發(fā)生率；容易出 現(xiàn)二重感染；耐藥菌株更加增多；浪費(fèi)藥物；給人一種虛現(xiàn)二重感染；耐藥菌株更加增多；浪費(fèi)藥物；給人一種虛 偽的安全感，延誤正確治療。偽的安全感，延誤正確治療。 （1 1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥：）聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥： 病原菌未明的嚴(yán)重感染：病原菌未明的嚴(yán)重感染： 單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染或混合感染：單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染或混合感染： 如胸腹部嚴(yán)重創(chuàng)傷并發(fā)的感染；胃腸穿孔后腹膜如胸腹部嚴(yán)重創(chuàng)傷并發(fā)的感染；胃腸穿孔后腹膜 炎；感染性心內(nèi)膜炎或敗

14、血癥等。炎；感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等。 21 降低藥物毒性：降低藥物毒性：如兩性霉素如兩性霉素B B和氟胞嘧啶合用治療和氟胞嘧啶合用治療 深部真菌感染，前者用量可減少，而減少毒性反應(yīng)；深部真菌感染，前者用量可減少，而減少毒性反應(yīng)； 細(xì)菌感染所制的腦膜炎和骨髓炎。細(xì)菌感染所制的腦膜炎和骨髓炎。 臨床感染一般用二藥聯(lián)用即可臨床感染一般用二藥聯(lián)用即可，常不必要三藥聯(lián)，常不必要三藥聯(lián) 用或四藥聯(lián)用。用或四藥聯(lián)用。 長期用藥易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌感染：長期用藥易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌感染：如結(jié)核、慢如結(jié)核、慢 性尿路感染、慢性骨髓炎等；性尿路感染、慢性骨髓炎等； 22 （一）（一）-內(nèi)酰胺類：內(nèi)酰胺類： （二）氨基苷

15、類：（二）氨基苷類： （三）大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類：（三）大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類： （四）四環(huán)素類及氯霉素類：（四）四環(huán)素類及氯霉素類： （五）人工合成抗菌藥：（五）人工合成抗菌藥： （六）抗結(jié)核病及抗麻風(fēng)病藥：（六）抗結(jié)核病及抗麻風(fēng)病藥： 23 繁殖期殺菌藥繁殖期殺菌藥 ( (一類一類) ) 靜止期殺菌藥靜止期殺菌藥 ( (二類二類) ) 快速抑菌藥快速抑菌藥 ( (三類三類) ) 慢速抑菌藥慢速抑菌藥 ( (四類四類) ) 青霉素類青霉素類 頭孢菌素類頭孢菌素類 喹諾酮類喹諾酮類 萬古霉素類萬古霉素類 氨基苷類氨基苷類 多粘菌素類多粘菌素類 磺胺類磺胺類 TMPTMP 四環(huán)

16、素類四環(huán)素類 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類氯霉素類 林可霉素類林可霉素類 24 體外抗菌試驗(yàn)或整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)體外抗菌試驗(yàn)或整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合應(yīng)用上述兩類抗中，聯(lián)合應(yīng)用上述兩類抗 菌藥時(shí)，可產(chǎn)生四種效果菌藥時(shí)，可產(chǎn)生四種效果 協(xié)同（協(xié)同（+）：）：如青霉素如青霉素+ +鏈霉素或慶大霉素、鏈霉素或慶大霉素、 磺胺類磺胺類+ +甲氧芐啶甲氧芐啶 拮抗（拮抗（+）：）：青霉素青霉素+ +氯霉素或四環(huán)素氯霉素或四環(huán)素 相加（相加（+）：）：四環(huán)素四環(huán)素+ +磺胺類磺胺類 無關(guān)或相加（無關(guān)或相加（+） （2 2）聯(lián)合用藥的可能效果：）聯(lián)合用藥的可能效果： 25 4 4、防止抗菌藥的不合理應(yīng)用、防止抗菌藥的不合理應(yīng)用 （1 1）病毒感染；）病毒感染； （2 2）病因或發(fā)熱原因不明；）病因或發(fā)熱原因不明； （3 3）局部應(yīng)用；）局部應(yīng)用； （4 4）抗菌藥劑量過大或過小以及療程過短或過長；）抗菌藥劑量過大或過小以及療程過短或過長； （5 5）常規(guī)性使用廣譜抗菌藥或新上市的藥物。）常規(guī)性使用廣譜抗菌藥或新上市的藥物。 5 5、患者的其他因素與抗菌藥物應(yīng)用、患者的其他因素與抗菌藥物應(yīng)用 （1 1）腎功能減退）腎功能減退 ； （2