謝安木帕金森病早期治療

1、1 帕金森病的現(xiàn)狀帕金森病的現(xiàn)狀 2 PDPD病程進(jìn)展模式病程進(jìn)展模式 NEUROLOGY 2007;68:948952 3 July 14, 2021 PLEASE INSERT Presentation title 3 Braak H et al. Stages in the development of Parkinsons disease related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318: 121-134. PD演化進(jìn)程演化進(jìn)程 圖示展示了PD的病情進(jìn) 程，從最早期癥狀（常為 非運(yùn)動癥狀）到疾病診斷 和貫穿早期而和晚期的疾 病治療。 早期經(jīng)治療的

2、早期經(jīng)治療的PD （穩(wěn)定）（穩(wěn)定） 動作遲緩 強(qiáng)直 靜息性震顫 （伴或不伴非運(yùn)動癥狀） 10年年 0年年 2年年 5年年 10年年 15年年 出現(xiàn) 運(yùn)動癥狀 臨床前期PD 嗅覺喪失嗅覺喪失 快速眼動時相睡眠快速眼動時相睡眠 障礙障礙 便秘便秘 焦慮焦慮 抑郁抑郁 色覺損害色覺損害 晚期晚期PD 運(yùn)動并發(fā)癥運(yùn)動并發(fā)癥 劑末現(xiàn)象/異動癥 步態(tài)和平衡障礙 構(gòu)音障礙 非運(yùn)動并發(fā)癥非運(yùn)動并發(fā)癥 認(rèn)知下降/癡呆 抑郁 精神癥狀 自主神經(jīng)功能障礙 睡眠-覺醒失調(diào) 4 Hoehn-Yahr分級臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)分級臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 5 帕金森病的早期臨床表現(xiàn)（運(yùn)動癥狀）帕金森病的早期臨床表現(xiàn)（運(yùn)動癥狀） 6 帕金森病的

3、早期臨床表現(xiàn)帕金森病的早期臨床表現(xiàn) 7 帕金森病的早期癥狀非運(yùn)動癥狀帕金森病的早期癥狀非運(yùn)動癥狀 8 早期帕金森病的鑒別早期帕金森病的鑒別 n腦梗塞：偏側(cè)肢體無力腦梗塞：偏側(cè)肢體無力 n抑郁癥：表情淡漠，但無震顫和肌強(qiáng)直，抑郁癥：表情淡漠，但無震顫和肌強(qiáng)直， 抗抑郁治療有效?？挂钟糁委熡行?。 n原發(fā)性震顫、老年性震顫原發(fā)性震顫、老年性震顫 n甲亢、甲低等甲亢、甲低等 9 早期患者何時開始癥狀治療？早期患者何時開始癥狀治療？ 10 決定早期病人治療時應(yīng)考慮的因素決定早期病人治療時應(yīng)考慮的因素 11 功能障礙的含義功能障礙的含義 12 初始治療選擇初始治療選擇: : 老齡病人的考慮老齡病人的考慮

4、13 初始治療選擇初始治療選擇: : 年輕病人的考慮年輕病人的考慮 1414 PDPD藥物治療的原則和目標(biāo)藥物治療的原則和目標(biāo) 長期服藥，相對控制癥狀長期服藥，相對控制癥狀 終生性，對癥治療，治療后癥狀改善程度依次為：終生性，對癥治療，治療后癥狀改善程度依次為： 肌強(qiáng)直肌強(qiáng)直震顫震顫語音及吞咽障礙語音及吞咽障礙平衡障礙平衡障礙姿勢反射姿勢反射 最小劑量，最佳效果最小劑量，最佳效果 “劑量滴定原則劑量滴定原則”以最小的劑量達(dá)到最佳的效果以最小的劑量達(dá)到最佳的效果 強(qiáng)調(diào)強(qiáng)調(diào)“細(xì)水長流，不求全效細(xì)水長流，不求全效” 權(quán)衡利弊，聯(lián)合用藥，強(qiáng)調(diào)個體化權(quán)衡利弊，聯(lián)合用藥，強(qiáng)調(diào)個體化 1515 PDPD藥物

5、治療的原則和目標(biāo)藥物治療的原則和目標(biāo) PD治療的總體目標(biāo)治療的總體目標(biāo) 延緩病情的進(jìn)展、控制疾病的癥狀，從而維持延緩病情的進(jìn)展、控制疾病的癥狀，從而維持 和和/或改善患者的生活質(zhì)量（或改善患者的生活質(zhì)量（QOL） PD治療的具體目標(biāo)治療的具體目標(biāo) 盡可能延長癥狀控制的年限，盡量減少藥物的盡可能延長癥狀控制的年限，盡量減少藥物的 不良反應(yīng)和并發(fā)癥不良反應(yīng)和并發(fā)癥 16 帕金森病的早期治療目標(biāo)帕金森病的早期治療目標(biāo) 17 帕金森病的早期治療措施帕金森病的早期治療措施 18 初始對癥治療的方案初始對癥治療的方案 1.1.不需要藥物治療不需要藥物治療 2.2.開始左旋多巴治療開始左旋多巴治療 3.3.

6、開始激動劑開始激動劑( (如森福羅）如森福羅） 4.4.開始抗膽堿酶抑制劑開始抗膽堿酶抑制劑 5.5.開始金剛烷胺開始金剛烷胺 6.6.開始開始MAOMAO抑制劑抑制劑 7.7.開始開始COMTCOMT抑制劑抑制劑 8.8.其它其它 1919 年老患者（年老患者（65歲）歲） 或有認(rèn)知障礙患者或有認(rèn)知障礙患者 復(fù)方左旋多復(fù)方左旋多 巴巴+COMT-I 復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴 復(fù)方左旋復(fù)方左旋 多巴多巴+ COMT-I 年輕患者年輕患者(1分比例（%） 震顫評分（UPDRS 16，20 49:724-728. 森福羅森福羅 顯著改善早期顯著改善早期PDPD患者日?；顒幽芰颊呷粘；顒幽芰?*

7、普拉克索組(n = 163) 周 0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31 安慰劑組 (n = 170) 加量期 基線 平均改善比值(%) 35 25 15 5 0 5 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * P=0.0001 平均日治療劑量：平均日治療劑量： 3.8mg 3.8mg 普拉克索普拉克索 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照多中心研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照多中心研究 35 1.Shannon KM, et al. Neurology. 1997;49:724-728. 森福羅森福羅顯著改善早期顯著改善早期PD患者運(yùn)動功能患者運(yùn)動功能 隨機(jī)

8、、雙盲、安慰劑對照多中心研究 普拉克索 (n=163) 安慰劑 (n=170) UPDRS III 運(yùn)動評分的改善情況(研究末31w時) 基線 31 weeks 普拉克索18.814.1* 安慰劑18.820.1 *P0.0001 * 平均日治療劑量： 3.8mg 普拉克索 25% -6.9% -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 與基線相比的改善比值(%) 36 從CALM-PD研究 看普拉克索早期帕金森病治療 目的：目的： 以左旋多巴作為陽性對照，以評價(jià)普拉克索作為早期PD初 始治療對運(yùn)動并發(fā)癥的預(yù)防作用。 37 Data on file. 左旋多巴/ 卡比多巴 + 安慰劑

9、(n = 150) 研究藥 物 普拉克索 +安慰劑 (n = 151) 2424個月時允許研究藥物個月時允許研究藥物 進(jìn)行劑量調(diào)整進(jìn)行劑量調(diào)整 10周滴定期達(dá)到周滴定期達(dá)到 三個三個劑量劑量水平水平 1010周后，維持原劑周后，維持原劑 量，可添加開放標(biāo)量，可添加開放標(biāo) 記的左旋多巴記的左旋多巴/ /卡卡 比多巴比多巴 10周 24個月48個月 300/75 mg, 450/112.5 mg, 600/150 mg 1.5 mg, 3.0 mg, 4.5 mg CALM-PD: 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 洗脫洗脫期期 38 森福羅森福羅顯著降低左旋多巴的用量顯著降低左旋多巴的用量 起始普拉克索治療 起

10、始左旋多巴治療 0 100 200 300 400 500 600 700 800 48% 38% 2年后，降低左旋多巴劑量48%； 4年后，降低左旋多巴劑量38% 2 years 4 years 1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-1938 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053 普拉克索起始治療： 左旋多巴劑量（mg/d） 39 森福羅森福羅 起始治療可降低運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)起始治療可降低運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 普拉克索起始治療， 與左旋多巴起始治療組對比: 2年后，運(yùn)

11、動并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少約55%，4年后，減少約52% 1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-1938 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053 *出現(xiàn)劑末現(xiàn)象，異動癥或開關(guān)現(xiàn)象中 任意一種運(yùn)動并發(fā)癥： 異動癥，開關(guān)現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象 40 森福羅森福羅 起始治療降低異動癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)起始治療降低異動癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 普拉克索起始治療， 與左旋多巴起始治療組對比: 2年后，異動癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少約67%，4年后，減少約63% 1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000

12、,284:1931-1938 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053 41 森福羅森福羅 起始治療降低劑末現(xiàn)象發(fā)生風(fēng)起始治療降低劑末現(xiàn)象發(fā)生風(fēng) 險(xiǎn)險(xiǎn) 普拉克索起始治療， 與左旋多巴起始治療組對比: 2年后，劑末現(xiàn)象的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少約43%，4年后，減少約32% 1.Parkinson Study Group. JAMA, 2000,284:1931-1938 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053 4242 普拉克索臨床療效普拉克索臨床療效 4343 4

13、444 45 普拉克索早期普拉克索早期PDPD治療得到治療得到EFNSEFNS指南推薦指南推薦 EFNS指南： 歐洲神經(jīng)病學(xué)會聯(lián)盟帕金森病治療指南 46 森福羅森福羅 治療治療PDPD在中國指南推薦在中國指南推薦 中國中國20092009年帕金森病治療指南第二版年帕金森病治療指南第二版 中華神經(jīng)科雜志，中華神經(jīng)科雜志，2009， 24(5): 352-355 Eur J Neurology, 2006,13:1170-1185 65歲不伴有智能減退的患者首選： 非麥角類多巴胺受體激動劑 65歲不伴有智能減退的患者首選：歲不伴有智能減退的患者首選： 非麥角類多巴胺受體激動劑 4747 藥物治療其

14、他多巴胺受體激動劑 4848 藥物治療藥物治療其他多巴胺受體激動劑其他多巴胺受體激動劑 4949 其它多巴胺受體激動劑其它多巴胺受體激動劑 5050 藥物治療藥物治療MAOB-IMAOB-I抑制劑抑制劑 （Selegiline)Selegiline) 5151 思吉寧作用機(jī)理思吉寧作用機(jī)理 5252 思吉寧思吉寧- - 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用 MPTPMPP+ 5353 藥物治療藥物治療 MAOB-IMAOB-I抑制劑抑制劑 （Selegiline) 5454 藥物治療藥物治療兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑 制劑（制劑（COMTI)COMTI) 5555 COMTAN提

15、高左旋多巴的釋放提高左旋多巴的釋放: 顯著地增加進(jìn)入大腦的左旋多巴顯著地增加進(jìn)入大腦的左旋多巴 Gordin et al. 2002 優(yōu)化左旋多巴的藥代動力學(xué)優(yōu)化左旋多巴的藥代動力學(xué) 5656 CDS的概念的概念持續(xù)性的多巴胺能持續(xù)性的多巴胺能 刺激刺激 Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127. 5757 藥物治療兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑藥物治療兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑 制劑（制劑（COMTI)COMTI) 5858 藥物治療藥物治療兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑 制劑（制劑（COMTI)COMTI) 5

16、959 藥物治療藥物治療抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物 6060 藥物治療藥物治療抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物 6161 藥物治療藥物治療金剛烷胺金剛烷胺 （Amantadine)Amantadine) 6262 保護(hù)性治療保護(hù)性治療 6363 保護(hù)性治療的依據(jù)及理論基礎(chǔ)保護(hù)性治療的依據(jù)及理論基礎(chǔ) 6464 神經(jīng)保護(hù)性治療神經(jīng)保護(hù)性治療 6565 66 抗氧化應(yīng)激增強(qiáng)，自由基清除劑抗氧化應(yīng)激增強(qiáng)，自由基清除劑 67 輔酶輔酶Q10Q10 68 69 EAAEAA抑制劑抑制劑 70 抗炎與免疫抑制劑抗炎與免疫抑制劑 71 鐵螯合劑鐵螯合劑 72 鈣離子拮抗劑鈣離子拮抗劑 73 抗凋亡抗凋亡 74 75 神經(jīng)營養(yǎng)因子：神經(jīng)營養(yǎng)因子：GDNFGDNF、BDNFBDNF 76 77 肌酸肌酸 78 尿酸尿酸 79 80 8181 82 帕金森病的早期癥狀非運(yùn)動癥狀帕金森病的早期癥狀非運(yùn)動癥狀 83 帕金森病的早期治療目標(biāo)帕金森病的早期治療目標(biāo) 8484 藥物治療藥物治療多巴胺替代療法多巴胺替代療法 （左旋多巴制劑）左旋多巴制劑） 85 1.Shannon KM, et al. Neurology. 1997;49:724-728. 森