難治性支氣管哮喘的診治近況馮益真

1、一、難治性哮喘的定義 美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）2000年使用 “難治性”來(lái)描述這類(lèi)哮喘。將其定義為： 在除外其他診斷，導(dǎo)致哮喘加重的因素得到 治療，治療依從性較好，患者仍具有以下1 或2個(gè)主要特點(diǎn)，同時(shí)具有2個(gè)次要特點(diǎn)的哮 喘。 主要特點(diǎn)： n要達(dá)到輕中度哮喘控制水平： n1、需要持續(xù)應(yīng)用或接近持續(xù)應(yīng)用（1年中超過(guò) 50%的時(shí)間）口服激素治療； n2、需要應(yīng)用大劑量吸入激素治療。 次要特點(diǎn)： n1、除每天需要應(yīng)用激素治療外，還需要使用長(zhǎng)效 受體激動(dòng)劑、茶堿或白三烯藥物治療； n2、每天或接近每天均需要使用短效受體激動(dòng)劑 緩解癥狀； n3、持續(xù)的氣流阻塞； n4、每年急診就診次數(shù)超過(guò)一次； n5、

2、每年需要使用3次口服激素； n6、口服激素或ICS減量25%及導(dǎo)致哮喘惡化； n7、過(guò)去有過(guò)瀕死的哮喘發(fā)作。 這些患者對(duì)激素的反應(yīng)差，需要比一 般哮喘患者更多地吸入激素。然而目前沒(méi) 有證據(jù)支持持續(xù)吸入超過(guò)六個(gè)月的大劑量 激素可達(dá)到更好的控制，合適的選擇應(yīng)該 是降低劑量以求達(dá)到高劑量能達(dá)到最好控 制。 二、RA的臨床類(lèi)型和特征 1、急性重癥哮喘：臨床特征： 常伴有高碳酸血癥或需要機(jī)械通氣； 即使接受了“充分的”治療后，仍可再次出現(xiàn)這 種嚴(yán)重發(fā)作； 需要接受多個(gè)療程的全身性糖皮質(zhì)激素治療； 常見(jiàn)誘因：未及時(shí)給與抗炎藥物治療、對(duì)阿司匹 林等非甾體類(lèi)抗炎藥物過(guò)敏、職業(yè)性哮喘、心 理社會(huì)性因素等。 2、

3、脆性哮喘： n型（雖經(jīng)積極、正規(guī)的治療，仍有持續(xù)性、極其明顯 的PEF波動(dòng)和反復(fù)哮喘發(fā)作）； n型（在哮喘控制“良好”的情況下，突然、急性哮喘 發(fā)作）。 臨床特征： n可在沒(méi)有明顯觸發(fā)因子的情況下，在數(shù)分鐘（型）至 數(shù)小時(shí)（型）內(nèi)發(fā)作哮喘； n長(zhǎng)期給予糖皮質(zhì)激素（口服或吸入）治不能防止其急性 發(fā)作； n發(fā)作間歇期肺功能可能正常； nPEF變異率大，多在夜間或凌晨肺功能急性降低； n有關(guān)危險(xiǎn)因素：包括特應(yīng)性、突發(fā)的食物不耐受、心理 社會(huì)學(xué)因素等。 3、慢性難治性哮喘： n存在持續(xù)性、“固定性”氣道阻塞。 臨床特征： n肺功能進(jìn)行性下降； n口服糖皮質(zhì)激素常無(wú)效，表現(xiàn)為激素部分抵 抗或激素依賴(lài)。

4、4、致死性哮喘： 臨床特征： n發(fā)作過(guò)需要?dú)夤懿骞艿暮粑ソ撸?n伴有呼吸性酸中毒的哮喘發(fā)作； n在長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素的情況下仍有2次以上 因哮喘發(fā)作而住院； n有過(guò)2次哮喘伴氣胸或縱隔氣腫； n其他危險(xiǎn)因素：包括血中嗜酸性粒細(xì)胞明顯 增加、PEF波動(dòng)率明顯增大、大量吸煙、高齡、 低FEV.等。值得注意的是即使病情較輕的哮喘 患者也面臨致死性發(fā)作的危險(xiǎn)。 三、難治性哮喘的鑒別診斷 因?yàn)闃O少哮喘患者有完全的激素抵抗，且激 素仍然是治療難治性哮喘的主要藥物，所以要進(jìn) 一步明確哮喘的診斷和全面的治療方案。 臨床上存在諸多因素可能是影響到哮喘的療 效，一方面有許多疾病能表現(xiàn)為氣流阻塞性喘憋， 一些伴隨

5、性疾病和誘因常能影響哮喘的治療，再 者，不適當(dāng)?shù)闹委熀拖奶厥忸?lèi)型也可以成為 哮喘難以控制的重要因素。因此在評(píng)價(jià)這類(lèi)患者 時(shí)，應(yīng)除外其他喘息相關(guān)性疾病，并要考慮到各 種可能誘發(fā)甚至加重哮喘的相關(guān)診斷或條件。 可能誤診為哮喘的疾病： 許多呼吸系統(tǒng)疾病可出現(xiàn)哮喘樣呼吸困難，包括 氣道阻塞、急性左心衰竭和COPD，這些疾病誤 診為哮喘時(shí)常成為其治療失敗的一個(gè)主要原因。 因此，考慮是否存在引起喘憋的其他疾病在 評(píng)價(jià)哮喘的診治上至關(guān)重要。 1、聲帶功能異常（VCD）： 目前病因尚不清楚，該病是由聲帶上2/3內(nèi) 收縮造成上喉氣道阻塞所致。這類(lèi)患者中32% 合并有哮喘，當(dāng)VCD得到控制后哮喘癥狀會(huì)緩 解。

6、絕大多數(shù)患者都伴有精神癥狀。癥狀持續(xù) 的VCD患者，流速環(huán)顯示有扁平的吸氣相。該 病可通過(guò)纖維支氣管鏡（簡(jiǎn)稱(chēng)纖支鏡）或喉鏡 檢查證實(shí)。VCD的治療較為困難，可能會(huì)接受 包括口服激素的強(qiáng)抗哮喘治療，心里評(píng)估及談 話(huà)治療可能有效。 2、上氣道阻塞性疾?。?病因包括氣道內(nèi)或縱隔的腫瘤、創(chuàng)傷和感 染等。其喘憋特征為吸氣性呼吸困難呈進(jìn)行性 加重，無(wú)明顯緩解期，支氣管擴(kuò)張劑治療無(wú)效。 查體可見(jiàn)“三凹征”或吸氣性哮鳴。肺功能顯 示流量容積曲線(xiàn)出現(xiàn)明顯變化時(shí)具有診斷價(jià) 值，根據(jù)形態(tài)的改變可判定不同的上氣道阻塞， 如固定型上氣道阻塞：其流量容積曲線(xiàn)表現(xiàn) 為吸氣和呼氣流速均明顯下降，且程度呈矩形。 CT（最好三維

7、成像）掃描、纖支鏡檢查可確定 病變的部位、性質(zhì)和程度。 3、復(fù)發(fā)性多軟骨炎： 因氣管支架軟化及氣管壁異常增寬、氣道 不能維持正常的形態(tài)?；颊咴诤魵夂涂人詴r(shí)胸 腔內(nèi)壓升高，引起器官狹窄和閉塞，表現(xiàn)為呼 氣性哮喘，可伴耳鼻軟骨紅腫，胸部CT及纖維 支氣管鏡有助于診斷。 4、閉塞性細(xì)支氣管炎： 是氣道對(duì)許多肺內(nèi)侵犯因素（包括結(jié)締組 織病、病毒、大量有毒氣體吸入人和肺移植） 的惡化性反應(yīng)。查體中可發(fā)現(xiàn)特征性的吸氣相 暴裂音?；颊哂写?，肺功能檢查有嚴(yán)重的氣 道阻塞。確切的診斷需經(jīng)支氣管或開(kāi)胸肺活檢。 5、心源性哮喘： 失代償性心力衰竭的患者常因呼吸困難和 喘息就診于急診室，予以強(qiáng)心、 利尿、降低心 臟

8、前、后負(fù)荷，有時(shí)需要正壓通氣治療。雖然 尚無(wú)就診于哮喘門(mén)診的充血性心力衰竭患者的 統(tǒng)計(jì)資料，但對(duì)于呼吸專(zhuān)家而言，持續(xù)呼吸困 難的患者，心臟病變?cè)蚺c哮喘一樣普遍。通 過(guò)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史、查體及超聲心動(dòng)圖和心臟負(fù) 荷試驗(yàn)可幫助鑒別。 四、具有部分哮喘特征的疾病 1、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌?。?該病是難治性哮喘中控制較差的一種疾病。是由于 對(duì)熏煙色曲菌的超敏反應(yīng)所致。 Maurya等研究發(fā)現(xiàn)對(duì)煙曲菌的高敏性增加了哮喘的 嚴(yán)重性，而且對(duì)于具有煙曲菌高敏性的患者應(yīng)首先除外 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病（ABPA）。 該病外周血嗜酸粒細(xì)胞（EOS）增多、血漿 IgE2000IU。此外既往還有哮喘史、曲霉菌抗原提

9、取 液速發(fā)型皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性、血中抗曲霉菌抗原的IgG沉淀 抗體陽(yáng)性、肺部出現(xiàn)短暫性、游走性浸潤(rùn)影等。 2、ChurgStrauss綜合癥： n又稱(chēng)過(guò)敏性肉芽腫，是較少見(jiàn)的疾病，影響約 1%的難治性哮喘患者。可能與藥物（磺胺藥、 青霉素）、細(xì)菌、血清等變應(yīng)原引起的型變態(tài) 反應(yīng)有關(guān)，中青年多見(jiàn)。 n可有哮喘、鼻竇炎、標(biāo)志性的外周血EOS超過(guò) 0.10和系統(tǒng)性血管炎。在氣道病理中可發(fā)現(xiàn)血 管外肉芽腫病變和壞死性血管炎。所有難治性哮 喘患者均應(yīng)考慮到CSS。 五、難治性哮喘的常見(jiàn)病因及處理 1、胃食管反流引起的哮喘： n Osler早在1892年的醫(yī)學(xué)教課書(shū)中就已指出，哮喘 病人知道以中餐為主，以避免因

10、晚餐進(jìn)食過(guò)多而導(dǎo)致哮 喘發(fā)作。1976年Mays首先提出“胃性哮喘”的概念。 n 現(xiàn)已明確，胃食管反流（GRE）是引起難治性哮喘 的常見(jiàn)原因。Shapiro等報(bào)道一組激素依賴(lài)性哮喘患者 中GER的發(fā)生率高達(dá)47%。GER患者由于酸性胃內(nèi)容 物反流到食管刺激食管中下段粘膜感受器，通過(guò)迷走神 經(jīng)反射性地引起支氣管平滑肌痙攣，也可因少量胃內(nèi)容 物被吸入呼吸道，直接刺激氣道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器引起 氣道收縮。這些患者僅僅給予抗哮喘藥物進(jìn)行治療，往 往療效不佳，應(yīng)同時(shí)治療GRE。 2、過(guò)敏原或其他致喘因子持續(xù)存在： n哮喘患者不斷地吸入或反復(fù)接觸周?chē)h(huán)境中的過(guò)敏原或 其他致喘因子，可使其哮喘癥狀變得難以控制

11、?？稍斐?難治性哮喘的過(guò)敏原種類(lèi)繁多。例如： n阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥物：新近有學(xué)者報(bào)道，在ICU 病房?jī)?nèi)接受機(jī)械通氣治療的支氣管哮喘患者中，8%對(duì) 阿司匹林類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥不耐受； n義齒或其他嵌入體內(nèi)的金屬異物； n食物或添加劑過(guò)敏； n其他如絲錦衣服或蠶絲為原料制作的玩具、羽絨枕頭 或靠背、居室內(nèi)放置的樟木箱或油漆氣味、廚房或臥室 中的蟑螂等； n職業(yè)性變應(yīng)原：如鄰苯二甲酸酐（PA）、甲苯二異氰 酸甲酯（TDI）、木塵、蠶絲等。對(duì)于動(dòng)物飼養(yǎng)工作者 來(lái)說(shuō)，鼠尿也可能是導(dǎo)致難治性哮喘的重要致喘原。 3、鼻旁竇炎引起的哮喘： 鼻旁竇炎導(dǎo)致支氣管哮喘難治療的可能機(jī)制： 鼻旁竇粘膜上皮受炎性刺激后，經(jīng)過(guò)

12、副交感神經(jīng)的鼻支 氣管反射，即“神經(jīng)放大作用”而引起支氣管痙攣； 鼻旁竇內(nèi)的細(xì)菌隨鼻旁竇分泌物向下流進(jìn)支氣管和肺，加 重氣道炎癥和阻塞； 上、下氣道形成的慢性嗜酸性細(xì)胞性炎癥，使纖毛清除功 能受損、上皮細(xì)胞下的M膽堿能神經(jīng)受體暴露等。 Slaven等報(bào)道18例糖皮質(zhì)激素依賴(lài)型難治性哮喘，經(jīng) 內(nèi)、外科等各種方法治愈鼻旁竇炎后，其中15例哮喘患 者的癥狀明顯改善，能減少或完全停用激素。Frled- man對(duì)8例難治性哮喘患兒給予2周抗生素治療后，其 中7例患兒對(duì)平喘藥的反應(yīng)性增加，F(xiàn)EF 25%75%從 16%增至36%，F(xiàn)EV1從8%增至15%，臨床癥狀也獲 得改善。 4、潛在的肺部感染： 有學(xué)

13、者在為15名依賴(lài)口服糖皮質(zhì)激素（平 均35mg/d潑尼松）仍需經(jīng)?？醇痹\的高度哮 喘患者做支氣管活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些患者不像輕 度哮喘患者以嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)為 特征，而是以中性粒細(xì)胞和炎癥介質(zhì)（血栓烷 和LTB）的增加為特征。 該結(jié)果提示，難治性哮喘可能與支原體、 衣原體等潛在感染有關(guān)，而主張給予克拉霉素 等治療。用包括RT-PCR在內(nèi)高度敏感技術(shù)檢測(cè) 發(fā)現(xiàn)50%成年人及80%85%學(xué)齡兒童哮喘 癥狀加重與病毒感染有關(guān)。這些病毒包括呼吸 道合胞病毒，副流感病毒和鼻病毒。 5、平喘藥的“耐藥”： 隨著受體激動(dòng)劑氣霧劑的大量應(yīng)用，一些 國(guó)家和地區(qū)哮喘病死率非但沒(méi)有下降，反而呈 增高趨勢(shì)。學(xué)者

14、們認(rèn)為，這一現(xiàn)象與長(zhǎng)期和 （或）大量應(yīng)用2受體激動(dòng)劑后哮喘患者對(duì)該 藥產(chǎn)生的“耐藥”、“失敏 ”或“快速減敏” 有關(guān)。由于短效2受體激動(dòng)劑可掩蓋氣道炎癥 的存在。一旦停用該藥，在24小時(shí)內(nèi)患者的氣 道反應(yīng)性顯著增高，并可持續(xù)2周以上。氣道反 應(yīng)性的增高，可使哮喘患者對(duì)各種內(nèi)源性和外 源性、特異性和非特異性的刺激更為敏感，使 哮喘病情惡化，難以控制。 6、抗2受體自身抗體的存在： Venter等1980年首次報(bào)道了支氣管哮喘 患者血清中存在有2AR自身抗體。Wallukat等 （1991年）和我們研究室（1997年）分別應(yīng) 用敏感、特異的細(xì)胞生物學(xué)新方法的研究也證 實(shí)了哮喘患者體內(nèi)有抗2受體自身

15、抗體。他們 可像配基一樣與2受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腺苷環(huán)化酶 （AA）的活性，也可以封閉2受體，導(dǎo)致2受 體功能低下，使受體與受體、膽堿受體之間 的平衡失調(diào)，導(dǎo)致難治性哮喘的形成。 7、依從性差的哮喘患者： 國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)調(diào)查結(jié)果及作者的臨床經(jīng)驗(yàn) 均顯示，許多所謂“難治性哮喘”與患者未能 遵照醫(yī)囑有關(guān)。在嚴(yán)重哮喘患者中不服從治療 的情況相當(dāng)嚴(yán)重。近年來(lái)有學(xué)者提出，“低感 知者”由于不能認(rèn)識(shí)到自身病情的嚴(yán)重程度而 及時(shí)就診，其形成難治性哮喘和因哮喘發(fā)作而 死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大。Rea等指出，如果哮喘患者從 未做過(guò)肺功能檢測(cè)，其死亡率可增加3倍。 8、特應(yīng)性哮喘： 特應(yīng)癥（Atopy）患者作過(guò)敏原皮試時(shí)往 往對(duì)多

16、種過(guò)敏原均呈陽(yáng)性反應(yīng)。這種患者減敏 治療的療效往往不好，成為難治性哮喘的原因 之一。 近年來(lái)的研究注意到2受體的遺傳具有多 態(tài)性（Polymorphyizm），重癥哮喘、夜間哮 喘和激素依從型哮喘患者有高頻率的Gly16，即 16位的精氨酸（Arg）被甘氨酸（Gly）替換的 幾率較多。 9、精神因素： 心理壓力可加重哮喘，Enfumosa研究發(fā)現(xiàn) 精神壓力是男性患者重要的誘因，雖然心理干 預(yù)有效，但很難將它與社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、飲酒和 其他因素嚴(yán)格區(qū)分開(kāi)。 六、難治性哮喘的病理 難治性哮喘的病理 到目前為止未完全清楚， 沒(méi)有更多的證據(jù)表明難 治性哮喘的病理擴(kuò)展。 因難治性哮喘類(lèi)型較多， 臨床表現(xiàn)不同

17、，它們的 病理特點(diǎn)也非常不一樣。 歸納一下有四種觀(guān)點(diǎn)。 1、難治性哮喘為輕中度哮喘延續(xù)。 死于哮喘持續(xù)狀態(tài)的患者活檢結(jié)果顯示氣 道內(nèi)大量Th2淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。部 分激素抵抗型哮喘患者支氣管粘膜活檢及支氣管 肺泡灌洗液研究表明嗜酸粒細(xì)胞及Th2型細(xì)胞因 子如IL-4，IL-5明顯增加，但激素治療并不能 降低它們的水平。可能的原因?yàn)榧に嘏c受體的親 和力下降，活性低的糖皮質(zhì)激素受體上調(diào)及激 素與核轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合力減弱。 2、難治性哮喘與輕度哮喘炎癥過(guò)程不一 致。 難治性哮喘對(duì)激素反應(yīng)差的另一種解釋為 氣道內(nèi)存在不同的炎癥過(guò)程。因?yàn)殡y治性哮喘 患者與輕度發(fā)作哮喘相比氣道內(nèi)大量的中性粒 細(xì)胞

18、浸潤(rùn)，死于哮喘持續(xù)狀態(tài)患者氣道內(nèi)也有 大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。急診室哮喘持續(xù)狀態(tài)患 者痰標(biāo)本及機(jī)械通氣的重癥哮喘患者支氣管灌 洗液分析均表明中性粒細(xì)胞是重癥哮喘的最重 要炎癥細(xì)胞。中性粒細(xì)胞能產(chǎn)生基質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白 酶和氧自由基影響氣道的結(jié)構(gòu)和功能。事實(shí)上 糖皮質(zhì)激素能延長(zhǎng)中性粒細(xì)胞的存活和抑制其 凋亡。 3、難治性哮喘氣道結(jié)構(gòu)重塑導(dǎo)致不可逆 阻塞。 難治性哮喘患者的結(jié)構(gòu)異常包括主要包括 氣道平滑肌增生、基底膜增厚、腺體形成、上 皮變化、血管形成和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白數(shù)量和分 布異常等，其中前兩者最為重要。氣道粘膜下 細(xì)胞轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子表達(dá)也明顯增加，而該因子 與纖維化密切相關(guān)。 4、難治性哮喘炎癥分布和結(jié)構(gòu)異

19、常。 難治性哮喘的炎癥可能累計(jì)更遠(yuǎn)端的小氣 道甚至肺泡。吸入激素是否能到達(dá)到這些地方 值得懷疑。 七、難治性哮喘的處理程序 1、首先明確該患者是否確實(shí)患有支氣管 哮喘？ 對(duì)于經(jīng)過(guò)積極、正規(guī)的平喘治療而患者的 氣道阻塞癥狀依然存在的患者，應(yīng)做支氣管激 發(fā)試驗(yàn)和外周血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果乙酰甲膽 堿激發(fā)試驗(yàn)陰性和（或）外周血嗜酸細(xì)胞數(shù)不 高，不支持癥狀性支氣管哮喘的診斷。 2、該患者支氣管哮喘的嚴(yán)重程度是否能 解釋他的所有的臨床表現(xiàn)。 如果不能，應(yīng)當(dāng)想到該患者是否同時(shí)伴隨充 血性心力衰竭等情況。應(yīng)在積極治療支氣管哮 喘的同時(shí)治療心力衰竭等伴發(fā)疾病。 3、該患者能否正確地應(yīng)用平喘藥？ 例如在應(yīng)用定量手

20、控氣霧器（MDI）吸入平 喘藥物時(shí)，是否同時(shí)應(yīng)用儲(chǔ)霧（Spaicer）裝置， 能否正確掌握吸入技術(shù)，以及該患者在應(yīng)用茶堿 類(lèi)藥物時(shí)是否及時(shí)作了茶堿血藥濃度的監(jiān)測(cè)，如 果未做到，應(yīng)指導(dǎo)患者去做。 4、該患者的依從性怎樣。 如果依從性不好，應(yīng)找出原因改善他的依從性。 5、該患者是否存在GER。 應(yīng)當(dāng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)他是否有返酸、胸骨后燒灼感和 上腹正中疼痛等臨床癥狀，是否需要做食管內(nèi) PH的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。對(duì)于伴有GER的支氣管哮喘患 者，應(yīng)積極治療GER。 6、該患者是否已正規(guī)應(yīng)用過(guò)氣道抗炎劑，如 吸入性糖皮質(zhì)激素或色甘酸鈉等。 對(duì)于未堅(jiān)持吸入足量糖皮質(zhì)激素的哮喘患 者，應(yīng)及時(shí)糾正。 7、該患者是否同時(shí)患有鼻

21、旁竇炎。 對(duì)于診斷明確的伴有鼻旁竇炎支氣管哮喘患 者應(yīng)當(dāng)給予局部穿刺、沖洗、引流和全身應(yīng)用 抗感染藥物。 8、該患者是否對(duì)某種（些）藥物或食物添加 劑過(guò)敏。 例如阿司匹林等非固醇類(lèi)抗炎劑和亞硫酸鹽、 酒石酸炎等食物添加劑。如果是，則應(yīng)避免接 觸這些過(guò)敏原。 9、該患者是否自行濫用異丙腎上腺素氣霧劑。 由于異丙腎上腺素氣霧劑在體內(nèi)的某種代 謝產(chǎn)物具有受體阻滯作用，如果大量應(yīng)用可能 引起“閉鎖肺”哮喘癥狀持續(xù)存在，難以 緩解。 10、該患者哮喘癥狀的惡化是否與環(huán)境有關(guān)。 如果與某種特定的環(huán)境有關(guān)，應(yīng)當(dāng)查出使 該患者哮喘癥狀加重的過(guò)敏原或其他致喘因子， 并使該患者避免與之接觸。 11、該患者是否患有

22、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲 菌病。 如果是：則應(yīng)較長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素。 八、難治性哮喘的治療 對(duì)重癥哮喘難治性哮喘治療仍十分棘手，糖 皮質(zhì)激素還是臨床醫(yī)生首選藥物，因?yàn)槟壳吧袩o(wú) 哪一種藥物能完全取代它，一般采用較大劑量吸 入糖皮質(zhì)激素加長(zhǎng)效受體激動(dòng)劑，一小部分患者， 通常被稱(chēng)為“激素依賴(lài)性哮喘”，還需要同時(shí)規(guī) 則口服糖皮質(zhì)激素。有些病例，尤其是阿司匹林 性哮喘用白三烯拮抗劑有一定效果，呼吸道阻塞 癥狀及鼻部癥狀得到進(jìn)一步改善,合并過(guò)敏性鼻炎， 鼻竇炎患者聯(lián)用鼻噴激素內(nèi)舒拿。白三烯拮抗 劑和（或）口服緩釋茶堿可作為綜合治療的一部 分，旨在減少對(duì)大劑量吸入或口服糖皮質(zhì)激素的 需求，同時(shí)維持哮喘癥狀的良好

23、控制。 Omalizumab（商品名Xolair）2003年6月 通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證，現(xiàn)已在美國(guó)上市，用于治療 成人和青少年中至重度持續(xù)性哮喘，足量omal- izumab治療可使血清游離IgE水平降低95%以 上，可減少重癥哮喘病人的住院率。 2006年GINA將omalizumab作為哮喘規(guī)范 化治療的第五步用藥。 其他一些療法，如環(huán)孢素、 甲氨喋呤、秋水 仙堿、醋竹桃霉素、金鹽，由于其副作用使得其 應(yīng)用受到一定限制，僅用于難以接受大劑量糖皮 質(zhì)激素的激素依賴(lài)性哮喘。免疫抑制劑治療的前 景可能是通過(guò)吸入途徑給藥，使炎癥靶位給藥量 最大，從而減少全身攝入，吸入環(huán)孢素已用于異 種肺移植受者，在

24、一些患者獲得成功。靜脈用人 血丙種球蛋白在部分病人有一定療效，但其費(fèi)用 較昂貴。而且上述治療的效果總的來(lái)說(shuō)目前并不 十分滿(mǎn)意。 至于一些新療法，如IL-5、IL-4、TNF- 受體拮抗劑、血管細(xì)胞粘附因子拮抗劑等還在研 究之中?？蛇@樣預(yù)測(cè)，在重癥哮喘/難治性哮喘的 發(fā)病機(jī)制，也許還包括基因?qū)W沒(méi)有得到更進(jìn)一步 闡明之前，治療將不會(huì)有新突破。難治性哮喘是 對(duì)醫(yī)學(xué)工作者的一個(gè)真正挑戰(zhàn)。 一、難治性哮喘的定義 美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）2000年使用 “難治性”來(lái)描述這類(lèi)哮喘。將其定義為： 在除外其他診斷，導(dǎo)致哮喘加重的因素得到 治療，治療依從性較好，患者仍具有以下1 或2個(gè)主要特點(diǎn)，同時(shí)具有2個(gè)次要特點(diǎn)

25、的哮 喘。 4、致死性哮喘： 臨床特征： n發(fā)作過(guò)需要?dú)夤懿骞艿暮粑ソ撸?n伴有呼吸性酸中毒的哮喘發(fā)作； n在長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素的情況下仍有2次以上 因哮喘發(fā)作而住院； n有過(guò)2次哮喘伴氣胸或縱隔氣腫； n其他危險(xiǎn)因素：包括血中嗜酸性粒細(xì)胞明顯 增加、PEF波動(dòng)率明顯增大、大量吸煙、高齡、 低FEV.等。值得注意的是即使病情較輕的哮喘 患者也面臨致死性發(fā)作的危險(xiǎn)。 2、過(guò)敏原或其他致喘因子持續(xù)存在： n哮喘患者不斷地吸入或反復(fù)接觸周?chē)h(huán)境中的過(guò)敏原或 其他致喘因子，可使其哮喘癥狀變得難以控制?？稍斐?難治性哮喘的過(guò)敏原種類(lèi)繁多。例如： n阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥物：新近有學(xué)者報(bào)道，在ICU 病房

26、內(nèi)接受機(jī)械通氣治療的支氣管哮喘患者中，8%對(duì) 阿司匹林類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥不耐受； n義齒或其他嵌入體內(nèi)的金屬異物； n食物或添加劑過(guò)敏； n其他如絲錦衣服或蠶絲為原料制作的玩具、羽絨枕頭 或靠背、居室內(nèi)放置的樟木箱或油漆氣味、廚房或臥室 中的蟑螂等； n職業(yè)性變應(yīng)原：如鄰苯二甲酸酐（PA）、甲苯二異氰 酸甲酯（TDI）、木塵、蠶絲等。對(duì)于動(dòng)物飼養(yǎng)工作者 來(lái)說(shuō)，鼠尿也可能是導(dǎo)致難治性哮喘的重要致喘原。 3、鼻旁竇炎引起的哮喘： 鼻旁竇炎導(dǎo)致支氣管哮喘難治療的可能機(jī)制： 鼻旁竇粘膜上皮受炎性刺激后，經(jīng)過(guò)副交感神經(jīng)的鼻支 氣管反射，即“神經(jīng)放大作用”而引起支氣管痙攣； 鼻旁竇內(nèi)的細(xì)菌隨鼻旁竇分泌物向下流進(jìn)支氣管和肺，加 重氣道炎癥和阻塞； 上、下氣道形成的慢性嗜酸性細(xì)胞性炎癥，使纖毛清除功 能受損、上皮細(xì)胞下的M膽堿能神經(jīng)受體暴露等。 Slaven等報(bào)道18例糖皮質(zhì)激素依賴(lài)型難治性哮喘，