多劑量給藥課件

1、多劑量給藥1 第十章第十章 多劑量給藥多劑量給藥 多劑量給藥2 多劑量給藥概念多劑量給藥概念 多劑量給藥多劑量給藥（multiple-dosage regimen）又稱）又稱 重復(fù)給藥重復(fù)給藥，是指按一定劑量、一定間隔時(shí)間、，是指按一定劑量、一定間隔時(shí)間、 多次重復(fù)給藥，使血藥濃度達(dá)到并保持在治療多次重復(fù)給藥，使血藥濃度達(dá)到并保持在治療 窗內(nèi)的給藥方法。窗內(nèi)的給藥方法。 多劑量給藥，在每次給予一定劑量時(shí)，體內(nèi)總多劑量給藥，在每次給予一定劑量時(shí)，體內(nèi)總 有前一次劑量的殘余。因此，體內(nèi)總藥量超過有前一次劑量的殘余。因此，體內(nèi)總藥量超過 前一次而不斷積蓄。隨著給藥次數(shù)增多，體內(nèi)前一次而不斷積蓄。隨著

2、給藥次數(shù)增多，體內(nèi) 藥物量不斷增加。經(jīng)過一定時(shí)間后，體內(nèi)血藥藥物量不斷增加。經(jīng)過一定時(shí)間后，體內(nèi)血藥 濃度逐漸趨向并達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。臨床上常常通濃度逐漸趨向并達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。臨床上常常通 過多劑量給藥以維持血藥濃度在治療窗內(nèi)。過多劑量給藥以維持血藥濃度在治療窗內(nèi)。 多劑量給藥3 第一節(jié)第一節(jié) 多劑量給藥血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系多劑量給藥血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系 一、單室模型靜脈注射一、單室模型靜脈注射 多劑量給藥4 第一次給藥第一次給藥 (X1)max=X0 經(jīng)過一個(gè)給藥周期經(jīng)過一個(gè)給藥周期 (X1)min=X0e-k 第二次給藥第二次給藥 (X2)max=(X1)min+X0=X0(1+e-k) (X2

3、)min=(X2)maxe-k=X0(1+e-k) e-k 第三次給藥第三次給藥 (X3)max=(X2)min+X0 =X0(1+e-k) e-k+X0 = X0(1+e-k+e-2k) (X3)min =(X3)maxe-k =X0(1+e-k+e-2k) e-k 多劑量給藥5 第第n次給藥次給藥 (Xn)max= X0(1+e-k+e-2k+e-(n-1)k) (Xn)min= X0(e-k+e-2k+e-3k+e-nk) 令令 r = 1+e-k+e-2k+e-(n-1)k re-k= e-k+e-2k+e-3k+e-nk 相減得相減得 r- re-k= 1- e-nk 多劑量給藥6

4、多劑量函數(shù)多劑量函數(shù) n為給藥次數(shù)，為給藥次數(shù)，為給藥周期為給藥周期 由單劑量一室模型靜脈注射的藥時(shí)曲線方由單劑量一室模型靜脈注射的藥時(shí)曲線方 程程 ，引入多劑量函數(shù)可得多劑量給藥的藥，引入多劑量函數(shù)可得多劑量給藥的藥 時(shí)曲線方程：時(shí)曲線方程： k nk e1 e1 r kt k nk 0n e e1 e1 CC 多劑量給藥7 最高血藥濃度最高血藥濃度 最低血藥濃度最低血藥濃度 k nk 0maxn e1 e1 C)C( k k nk 0minn e e1 e1 C)C( 多劑量給藥8 例題例題 某單室模型藥物半衰期為某單室模型藥物半衰期為4 h，靜脈注射給藥，靜脈注射給藥 100 mg，測(cè)得

5、初始血藥濃度為，測(cè)得初始血藥濃度為 10g/ml，若，若 每隔每隔6 h給藥一次，共給藥一次，共8次，求末次給藥后次，求末次給藥后10 h 的血藥濃度的血藥濃度 解：解：t1/2 = 4 h, k = 0.693 / t1/2 = 0.693/4 =0.173 = = 2.74 g/ml kt k nk 0n e e1 e1 CC 10173. 0 6173. 0 6173. 08 e e1 e1 10 多劑量給藥9 多劑量給藥時(shí)，隨著給藥次數(shù)多劑量給藥時(shí)，隨著給藥次數(shù)n的增加，血的增加，血 藥濃度不斷增加，但增加的速度逐漸減慢，藥濃度不斷增加，但增加的速度逐漸減慢， 當(dāng)當(dāng)n充分大時(shí)，血藥濃度

6、不再升高，達(dá)到穩(wěn)充分大時(shí)，血藥濃度不再升高，達(dá)到穩(wěn) 態(tài)（態(tài)（steady state）水平。）水平。 若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波 動(dòng)，隨每次給藥作周期性變化，藥物在體動(dòng)，隨每次給藥作周期性變化，藥物在體 內(nèi)的消除速率等于給藥速率，此時(shí)的血藥內(nèi)的消除速率等于給藥速率，此時(shí)的血藥 濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度（濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度（stedy state plasma concentrtion），亦稱坪濃度（），亦稱坪濃度（plateau level），記為），記為Css。 穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度 多劑量給藥10 當(dāng)當(dāng)n充分大時(shí)，此時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度充分大時(shí)

7、，此時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度 穩(wěn)態(tài)血藥濃度是時(shí)間的函數(shù)，隨時(shí)間的穩(wěn)態(tài)血藥濃度是時(shí)間的函數(shù)，隨時(shí)間的 變化而變化變化而變化 )e e1 e1 C(limClim kt k nk 0 n n n kt k 0ss e e1 1 CC 多劑量給藥11 穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度 對(duì)于靜注來說，當(dāng)對(duì)于靜注來說，當(dāng)t = 0 時(shí)血藥濃度最大，此時(shí)血藥濃度最大，此 時(shí)即穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度時(shí)即穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度 穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度 當(dāng)當(dāng)t = 時(shí)，血藥濃度最小，此時(shí)即穩(wěn)態(tài)最小時(shí)，血藥濃度最小，此時(shí)即穩(wěn)態(tài)最小 血藥濃度血藥濃度 )e1(V X C k 0ss max k k 0ss min e )e

8、1(V X C 多劑量給藥12 例題例題 某藥具有單室模型特征，表觀分布容積為某藥具有單室模型特征，表觀分布容積為0.4 L/kg，半，半 衰期為衰期為3 h， 若病人體重若病人體重50 kg，每，每6 h靜注靜注1次，每次劑次，每次劑 量為量為1000 mg，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃。求，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃。求Cssmax、Cssmin和達(dá)到和達(dá)到 穩(wěn)態(tài)時(shí)第穩(wěn)態(tài)時(shí)第3 h的血藥濃度。的血藥濃度。 解：解：k = 0.693 / t1/2 = 0.693 / 3 = 0.231 = = 66.7 mg/L = =16.7 mg/L = = 33.3 mg/L )e1 (V X C k 0ss max )e1 (

9、504 . 0 1000 6231. 0 k k 0ss min e )e1 (V X C 6231. 0 6231. 0 e )e1 (504 . 0 1000 kt k 0ss 3 e )e1 (V X C 3231. 0 6231. 0 e )e1 (504 . 0 1000 多劑量給藥13 坪幅坪幅 坪幅即坪濃度（穩(wěn)態(tài)血藥濃度）的波動(dòng)幅度坪幅即坪濃度（穩(wěn)態(tài)血藥濃度）的波動(dòng)幅度 達(dá)坪分?jǐn)?shù)達(dá)坪分?jǐn)?shù) 達(dá)坪分?jǐn)?shù)達(dá)坪分?jǐn)?shù)fss(n)指指n 次給藥后的血藥濃度與坪次給藥后的血藥濃度與坪 濃度相比，相當(dāng)于坪濃度的分?jǐn)?shù)濃度相比，相當(dāng)于坪濃度的分?jǐn)?shù) fss(n) = Cn / Css = = 1- e

10、-n k V X e )e1 (V X )e1 (V X CC 0kt k 0 k 0ss min ss max kt k0 kt k nk 0 e e1 1 C e e1 e1 C 多劑量給藥14 蓄積系數(shù)蓄積系數(shù) 即積累系數(shù)或蓄積因子即積累系數(shù)或蓄積因子R，指坪濃度與第，指坪濃度與第1 次給藥后的濃度的比值次給藥后的濃度的比值. R = Css / C1 = = 例：某藥半衰期為例：某藥半衰期為6 h，每天靜注，每天靜注2次，求其蓄次，求其蓄 積系數(shù)積系數(shù) R = = = 1.333 kt 0 kt k 0 eC e )e1 (V X k e1 1 k e1 1 12 6 693. 0 e

11、1 1 多劑量給藥15 例題例題 卡那霉素的最小有效濃度為卡那霉素的最小有效濃度為10g/ml，消，消 除半衰期為除半衰期為3h，某患者以，某患者以7.5mg/kg的劑的劑 量靜脈注射該藥后測(cè)得量靜脈注射該藥后測(cè)得C0=25g/ml，請(qǐng)，請(qǐng) 問應(yīng)以多大劑量及什么樣的給藥間隔時(shí)問應(yīng)以多大劑量及什么樣的給藥間隔時(shí) 間重復(fù)給藥，才能使該患者的穩(wěn)態(tài)血藥間重復(fù)給藥，才能使該患者的穩(wěn)態(tài)血藥 濃度在治療范圍內(nèi)？濃度在治療范圍內(nèi)？ 多劑量給藥16 k=0.693/3=0.231 h-1 將將C0=25g/ml代入得代入得 35 10 e C C k ss max ss min h4 . 5 10 35 ln

12、231. 0 1 ml/g1 .35 e1 25 e1 C C 4 . 5231. 0k 0 ss max ml/g1 .10 e1 .35eCe e1 C C 4 . 5231. 0kss max k k 0 ss min 多劑量給藥17 二、單室模型間歇靜脈滴注給藥二、單室模型間歇靜脈滴注給藥 特點(diǎn)特點(diǎn)：間歇靜脈滴注給藥可避免單次靜脈間歇靜脈滴注給藥可避免單次靜脈 注射可能出現(xiàn)的瞬時(shí)血藥濃度過高所產(chǎn)生注射可能出現(xiàn)的瞬時(shí)血藥濃度過高所產(chǎn)生 的副作用，因此比單次靜脈注射給藥有更的副作用，因此比單次靜脈注射給藥有更 好的耐受性。好的耐受性。 一般情況下，規(guī)定從上一次滴注開始到下一般情況下，規(guī)定從

13、上一次滴注開始到下 一次滴注前為給藥間隔時(shí)間一次滴注前為給藥間隔時(shí)間，每次滴注一，每次滴注一 定時(shí)間定時(shí)間T，然后停止滴注，然后停止滴注-T時(shí)間，接下來時(shí)間，接下來 再進(jìn)行下一次滴注，如此反復(fù)進(jìn)行。再進(jìn)行下一次滴注，如此反復(fù)進(jìn)行。 多劑量給藥18 每次滴注時(shí)血藥濃度緩慢上升，停止滴注后血每次滴注時(shí)血藥濃度緩慢上升，停止滴注后血 藥濃逐漸下降，由于再次滴注時(shí)，體內(nèi)藥物量藥濃逐漸下降，由于再次滴注時(shí)，體內(nèi)藥物量 未完全消除，所以體內(nèi)藥物量不斷蓄積，血藥未完全消除，所以體內(nèi)藥物量不斷蓄積，血藥 濃度曲線不斷升高，直到達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。濃度曲線不斷升高，直到達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。 多劑量給藥19 靜脈滴注

14、與停止靜脈滴注過程的血藥濃度靜脈滴注與停止靜脈滴注過程的血藥濃度 以以t（0tT）表示滴注過程中的時(shí)間，）表示滴注過程中的時(shí)間，C1為第為第 一次滴注過程中的血藥濃度，一次滴注過程中的血藥濃度，C2為第二次滴注為第二次滴注 過程中的血藥濃度，過程中的血藥濃度，Cn為第為第n次滴注過程中的次滴注過程中的 血藥濃度；第一次滴注停止時(shí)的血藥濃度為第血藥濃度；第一次滴注停止時(shí)的血藥濃度為第 一次給藥的最大血藥濃度一次給藥的最大血藥濃度(C1)max，第二次即將，第二次即將 滴注時(shí)的血藥濃度為第一次給藥的最小血藥濃滴注時(shí)的血藥濃度為第一次給藥的最小血藥濃 度度(C1)min。 以以t（0 t -T）表示

15、停滴期間的時(shí)間，第一）表示停滴期間的時(shí)間，第一 次滴注停止后的血藥濃度以次滴注停止后的血藥濃度以 C1表示，第表示，第n次滴次滴 注停止后血藥濃度為注停止后血藥濃度為Cn 。 多劑量給藥20 第一次靜脈滴注過程中，血藥濃度第一次靜脈滴注過程中，血藥濃度-時(shí)間關(guān)系時(shí)間關(guān)系 當(dāng)靜脈滴注停止時(shí)（當(dāng)靜脈滴注停止時(shí)（t =T），血藥濃度最大即：），血藥濃度最大即： 滴注停止期間血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系式為：滴注停止期間血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系式為： 第二次滴注開始時(shí)，即第一次滴注停止經(jīng)過了第二次滴注開始時(shí)，即第一次滴注停止經(jīng)過了 （-T ）時(shí)間，此時(shí)的血藥濃度最小，即：）時(shí)間，此時(shí)的血藥濃度最小，即： )e1(

16、 kV k )C( kT 0 max1 tkkT 0 1 e)e1( kV k C )T(kkT 0 min1 e)e1( kV k )C( )e1( kV k C kt o 1 多劑量給藥21 第二次滴注過程中的血藥濃度第二次滴注過程中的血藥濃度C2、最大血藥濃、最大血藥濃 度度(C2)max、滴注停止期間的血藥濃度、滴注停止期間的血藥濃度C2 、最小、最小 血藥濃度血藥濃度(C2)min分別為：分別為： )e1( kV k e)1e( kV k )e1( kV k e)C(C kt 0 ) t(kkT 0 kt 0 kt min12 )1e)(e1( kV k )C( kkT 0 max2

17、 tkkkT 0 2 e)1e)(e1( kV k C )ee)(1e( kV k e)C()C( kk2kT 0 )T(k max2min2 多劑量給藥22 第三次滴注過程中的血藥濃度第三次滴注過程中的血藥濃度C3、最大血藥濃、最大血藥濃 度度(C3)max、滴注停止期間的血藥濃度、最小血、滴注停止期間的血藥濃度、最小血 藥濃度藥濃度(C3)min為：為： )e1( kV k e)ee()1e( kV k )e1( kV k e)C(C kt 0 ktkk2kT 0 kt 0 kt min23 )1ee)(e1( kV k )C( kk2kT 0 max3 tkkk2kT 0 3 e)1ee

18、)(e1( kV k C )eee)(1e( kV k e)C()C( kk2k3kT 0 )T(k max3min3 多劑量給藥23 k k nk kT 0 )T(k maxnminn e) e1 e1 )(1e( kV k e)C()C( kt k nk kT 0 n e) e1 e1 )(e1( kV k C ) e1 e1 )(e1( kV k )C( k nk kT 0 maxn )e1( kV k e) e1 e1 )(1e( kV k C kt 0 ) t(k k k)1n( kT 0 n 依此類推，第依此類推，第n次給藥：次給藥： 多劑量給藥24 例題例題 某抗生素靜脈滴注給藥

19、，劑量為某抗生素靜脈滴注給藥，劑量為40mg， 經(jīng)過經(jīng)過2h后停止滴注，第一次滴注開始后停止滴注，第一次滴注開始 10h后再次滴注后再次滴注2h，劑量仍為，劑量仍為40mg，假，假 定該抗生素定該抗生素k=0.2h-1，V=10L。第一次滴。第一次滴 注注2h后的血藥濃度是多少？第二次滴注后的血藥濃度是多少？第二次滴注 開始后經(jīng)過開始后經(jīng)過5h的血藥濃度是多少？的血藥濃度是多少？ 多劑量給藥25 由題意可知滴注時(shí)間由題意可知滴注時(shí)間T=2h，給藥間隔時(shí)間，給藥間隔時(shí)間=10h （1）第一次滴注）第一次滴注2h后的血藥濃度后的血藥濃度 （2）第二次停止滴注時(shí)的血藥濃度）第二次停止滴注時(shí)的血藥濃度

20、 第二次滴注開始后經(jīng)過第二次滴注開始后經(jīng)過5h的血藥濃度，即為第的血藥濃度，即為第 二次停止滴注后二次停止滴注后3h的血藥濃度的血藥濃度 Lmg30. 31 2 . 010 240 )e1( kV k C 22 . 0kt 0 1 e Lmg75. 3) e1 e1 )(e1( 2 . 010 240 )C( 102 . 0 102 . 02 22 . 0 max2 Lmg06. 2e75. 3 eCe) e1 e1 )(e1( kV k C 32 . 0 kt max2 tk k nk kT 0 2 , 多劑量給藥26 穩(wěn)態(tài)時(shí)滴注過程與停止滴注過程血藥濃度穩(wěn)態(tài)時(shí)滴注過程與停止滴注過程血藥濃度

21、 穩(wěn)態(tài)時(shí)滴注過程中的血藥濃度穩(wěn)態(tài)時(shí)滴注過程中的血藥濃度Css 當(dāng)當(dāng)n時(shí)，時(shí)，e-nk0，則：，則： （0tT） 穩(wěn)態(tài)時(shí)滴注停止期間的穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)時(shí)滴注停止期間的穩(wěn)態(tài)血藥濃度 當(dāng)當(dāng)n時(shí)，時(shí)，e-nk0，則：，則： （0t-T） tk k kT 0 ss e) e1 1 )(e1( kV k C )e1( kV k e) e1 e )(1e( kV k C kt 0 kt k k kT 0 ss 多劑量給藥27 穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度 穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度（t=T，即，即t=0） 穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（t=-T） ) e1

22、1 )(e1( kV k C k kT 0 ss max ) e1 e )(1e( kV k C k k kT 0 ss min )T(kss max ss min eCC ss min ss max C C ln k 1 T 多劑量給藥28 例例 題題 一成年男性患者（一成年男性患者（57歲，歲，70kg）每日靜脈）每日靜脈 滴注某抗生素一次，每次滴注時(shí)間為滴注某抗生素一次，每次滴注時(shí)間為6h。 該藥的一般治療濃度范圍為該藥的一般治療濃度范圍為1.25 g/ml 5g/ml。當(dāng)血藥濃度超過。當(dāng)血藥濃度超過5.5g/ml時(shí)，常時(shí)，常 可觀察到不良反應(yīng)。若每日給藥可觀察到不良反應(yīng)。若每日給藥50

23、0mg， 該給藥方案是否合適？若要符合以上治療該給藥方案是否合適？若要符合以上治療 濃度范圍，給藥劑量應(yīng)為多少？已知該抗?jié)舛确秶?，給藥劑量應(yīng)為多少？已知該抗 生素的生素的t1/2=9h，V=80L。 多劑量給藥29 由于該給藥方案的由于該給藥方案的 超出了治療濃度范圍，且治療超出了治療濃度范圍，且治療 過程中可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，所以該給藥方案不合適。過程中可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，所以該給藥方案不合適。 由題意可知由題意可知 =5g/ml、 =1.25g/ml、 T=6h、t1/2=9h、V=80L 則則 k=0.693/t1/2=0.693/9=0.077h-1 k0=500/6=83.3mg/h )

24、 e1 1 )(e1( kV k C k kT 0 ss max 0.077 6 0.077 24 83.31 (1)()5.9 (g/ml) 0.077 801 e e ) e1 e )(1e ( kV k C k k kT 0 ss min 0.077 24 0.077 6 0.077 24 83.3 (1)()1.5 (g/ml) 0.077 801 e e e ss max C ss max C ss min C 多劑量給藥30 要使血藥濃度范圍為要使血藥濃度范圍為1.25g/ml5g/ml，則需，則需 進(jìn)行調(diào)整，將進(jìn)行調(diào)整，將=1.25g/ml代入代入 可求得：可求得： 則給藥劑量為

25、則給藥劑量為706=420 mg，每次靜脈滴注時(shí)，每次靜脈滴注時(shí) 間為間為6h，以此方案給藥所達(dá)到的穩(wěn)態(tài)最大血藥，以此方案給藥所達(dá)到的穩(wěn)態(tài)最大血藥 濃度為：濃度為： 由此可知調(diào)整后的劑量符合要求。由此可知調(diào)整后的劑量符合要求。 ) e1 e )(1e ( kV k C k k kT 0 ss min ) 1e 1e (CkVk kT k ss min0 0.077 24 0.077 6 1 0.077 80 1.25 ()70 (mg/h) 1 e e ) e1 1 )(e1( kV k C k kT 0 ss max 0.077 6 0.077 24 701 (1)()5 (g/ml) 0.

26、077 801 e e 多劑量給藥31 三、單室模型血管外給藥三、單室模型血管外給藥 血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系 由單劑量的公式由單劑量的公式 C = ， 引入多劑量函數(shù)得引入多劑量函數(shù)得 C n = )ee ( )kk(V FXk tkkt a 0a a )e e1 e1 e e1 e1 ( )kk(V FXk tk k nk kt k nk a 0a a a a 多劑量給藥32 例題例題 某片劑具單室模型特征，某片劑具單室模型特征，ka為為1.0 h-1, k為為 0.1 h-1, V為為0.5 L/kg, F為為1，若病人體重，若病人體重 為為60 kg，每隔，每隔8h口服

27、口服 0.5 g, 求第求第7次給藥次給藥 后后3h的血藥濃度。的血藥濃度。 解：解：C 7 = = = 23.9 mg/L )e e1 e1 e e1 e1 ( )kk(V FXk tk k nk kt k nk a 0a a a a )e e1 e1 e e1 e1 ( ) 1 . 01 (605 . 0 50011 31 81 817 31 . 0 81 . 0 81 . 07 多劑量給藥33 穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-state concentration) ss max C ss min C 多劑量給藥34 當(dāng)當(dāng)n時(shí)，達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃時(shí)，達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃 穩(wěn)態(tài)血濃是時(shí)間的函數(shù)，隨時(shí)

28、間而變化。穩(wěn)態(tài)血濃是時(shí)間的函數(shù)，隨時(shí)間而變化。 n n Clim)e e1 e1 e e1 e1 ( )kk(V FXk lim tk k nk kt k nk a 0a n a a a )e e1 1 e e1 1 ( )kk(V FXk C tk k kt k a 0a ss a a 多劑量給藥35 穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與達(dá)峰時(shí)穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與達(dá)峰時(shí) 與靜注不同，在每一個(gè)給藥周期內(nèi)，峰濃與靜注不同，在每一個(gè)給藥周期內(nèi)，峰濃 度并不是緊跟在給藥之后，而是在兩次給度并不是緊跟在給藥之后，而是在兩次給 藥時(shí)間內(nèi)的某一點(diǎn)。藥時(shí)間內(nèi)的某一點(diǎn)。 求穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與達(dá)峰時(shí)就是求藥時(shí)求穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與達(dá)

29、峰時(shí)就是求藥時(shí) 曲線方程的極大值曲線方程的極大值 即對(duì)即對(duì)Css = 求導(dǎo)，令一階導(dǎo)數(shù)為求導(dǎo)，令一階導(dǎo)數(shù)為0，求得極大值。，求得極大值。 )e e1 1 e e1 1 ( )kk(V FXk tk k kt k a 0a a a 多劑量給藥36 穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度 kak，簡(jiǎn)化得，簡(jiǎn)化得 )e1 (k )e1 (k lg kk 303. 2 t a k k a a max ) e1 e e1 e ( )kk(V FXk C a maxamax k tk k kt a 0ass max ) e1 e ( V FX C k kt 0ss max max 多劑量給藥37 穩(wěn)態(tài)最小血藥濃

30、度穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度 當(dāng)當(dāng)t = 時(shí)，血藥濃度最小，此時(shí)即穩(wěn)態(tài)最小時(shí)，血藥濃度最小，此時(shí)即穩(wěn)態(tài)最小 血藥濃度血藥濃度 因?yàn)橐驗(yàn)閗a k，在，在時(shí)吸收基本結(jié)束，故時(shí)吸收基本結(jié)束，故 0， 則上式可簡(jiǎn)化為則上式可簡(jiǎn)化為 ) e1 1 e1 1 ( )kk(V FXk C a kk a 0ass min ) e1 e ( V FX C k k 0ss min a k e 多劑量給藥38 例例 題題 某患者體重某患者體重81kg，口服鹽酸四環(huán)素，每，口服鹽酸四環(huán)素，每8h服藥服藥 一次，每次一次，每次250mg，給藥，給藥2周。該藥具有單室周。該藥具有單室 模型特征，模型特征，F(xiàn)=75%，表觀分布容積為

31、，表觀分布容積為1.5L/kg， 消除半衰期為消除半衰期為10h，吸收速率常數(shù)為，吸收速率常數(shù)為0.9h-1。根。根 據(jù)上述條件，求：據(jù)上述條件，求： 達(dá)穩(wěn)態(tài)后第達(dá)穩(wěn)態(tài)后第3h的血藥濃度的血藥濃度 穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時(shí)間穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時(shí)間 穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度 穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度 多劑量給藥39 k=0.693/t1/2=0.693/10=0.07h-1 mlg06. 3) e1 e e1 e ( )07. 09 . 0(815 . 1 25075. 09 . 0 )C( 89 . 0 39 . 0 807. 0 307. 0 3ss h05. 2 )e1(07. 0 )e1(9 .

32、 0 ln 07. 09 . 0 1 t 89 . 0 807. 0 max mlg12. 3) e1 e ( 815 . 1 25075. 0 C 807. 0 05. 207. 0 ss max mlg24. 2) e1 e ( 815 . 1 25075. 0 C 807. 0 807. 0 ss min 多劑量給藥40 三、雙室模型多劑量給藥三、雙室模型多劑量給藥 靜注靜注 ： C = A e-t + B e-t 穩(wěn)態(tài)血濃為穩(wěn)態(tài)血濃為 t n t n n e e1 e1 Be e1 e1 AC tt ss e e1 1 Be e1 1 AC 多劑量給藥41 血管外給藥血管外給藥 C =

33、 Le-t +Me-t +Ne -kat 穩(wěn)態(tài)血濃為穩(wěn)態(tài)血濃為 tk k nk t n t n n a a a e e1 e1 Ne e1 e1 Me e1 e1 LC tk k tt ss a a e e1 1 Ne e1 1 Me e1 1 LC 多劑量給藥42 第二節(jié)第二節(jié) 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定后，在一個(gè)劑量間當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定后，在一個(gè)劑量間 隔時(shí)間內(nèi)（隔時(shí)間內(nèi)（t = 0 ），血藥濃度時(shí)間），血藥濃度時(shí)間 曲線下面積除以間隔時(shí)間曲線下面積除以間隔時(shí)間所得的商為平所得的商為平 均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。反映了重復(fù)給藥后的均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。反映了重復(fù)給藥后的 血藥濃度

34、水平。血藥濃度水平。 0 ss ss dt) t (C C 多劑量給藥43 一、單室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度一、單室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 靜注靜注 多劑量靜注達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在多劑量靜注達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在1個(gè)給藥周期個(gè)給藥周期 （t = 0 ）內(nèi)，其）內(nèi)，其AUC等于單劑量靜等于單劑量靜 注，時(shí)間從注，時(shí)間從0 范圍內(nèi)的范圍內(nèi)的AUC，即，即 00 ss dt)t (Cdt)t (C 0 ss ss dt) t (C C 0 dt)t (C Vk X0 tde ) e1 1 ( V X td) t (C kt k 0 0 0 SS - - - )e k 1 k 1 ( e1 1 V X k k 0 - - .

35、- - Vk X0 多劑量給藥44 若若t1/2 = , 則則 血管外給藥血管外給藥 0 0 ssC44. 1 V X 44. 1C 0 2/1 0 ssX44.1 t X44.1X ssC Vk FX 0 2/10 2/1 00 ss t V X 44. 1 t 693. 0 V X Vk X C 多劑量給藥45 例例 題題 已知普魯卡因酰胺膠囊的生物利用度為已知普魯卡因酰胺膠囊的生物利用度為0.85， 半衰期為半衰期為3.5h，表觀分布容積為，表觀分布容積為2.0 L/kg。求：。求： 若患者每若患者每4h口服一次，劑量為口服一次，劑量為7.45mg/kg時(shí)時(shí) 的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度；的平均穩(wěn)

36、態(tài)血藥濃度； 若保持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為若保持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為6g/ml，每，每4h 口服一次，給藥劑量應(yīng)為多少？口服一次，給藥劑量應(yīng)為多少？ 若口服劑量為若口服劑量為500mg，體重為，體重為70kg的患者，的患者， 要維持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為要維持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為4g/ml，給藥間，給藥間 隔時(shí)間為多少？隔時(shí)間為多少？ 多劑量給藥46 mlg4 42 5 . 3 693. 0 45. 785. 0 Vk FX C 0 ss kgmg18.11 85. 0 4 5 . 3 693. 0 26 F kVC X SS 0 h483. 3 4702 5 . 3 693. 0 50085. 0 CV

37、k XF ss 0 多劑量給藥47 二、雙室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度二、雙室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 靜注靜注 血管外給藥血管外給藥 ssC V X0 ssC V FX0 多劑量給藥48 患者體重患者體重60 kg，口服氨茶堿片劑，該種制劑的生，口服氨茶堿片劑，該種制劑的生 物利用度為物利用度為100，吸收速率常數(shù)為，吸收速率常數(shù)為1.5 h-1，表觀，表觀 分布容積為分布容積為0.5 L/kg，總清除率為，總清除率為0.05 L/h/kg。氨。氨 茶堿的治療窗為茶堿的治療窗為10-20 mg/L。理想治療濃度為。理想治療濃度為14 mg/L，現(xiàn)有兩種規(guī)格：，現(xiàn)有兩種規(guī)格：250 mg/片和片和300

38、 mg/片。片。 請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)給藥方案。請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)給藥方案。 解：解： k = Cl / V = 0.05 / 0.5 = 0.1 h-1 140.5600.1/1 = 42 mg/h 每每6小時(shí)小時(shí)426252 mg，每，每6小時(shí)口服小時(shí)口服250 mg 一片；或每一片；或每8小時(shí)小時(shí)336 mg，每，每8小時(shí)口服小時(shí)口服300 mg 一片。一片。 ssC Vk FX 0 F VkCX ss 0 多劑量給藥49 因?yàn)槭嵌啻谓o藥，故需考察其最高穩(wěn)態(tài)血濃和因?yàn)槭嵌啻谓o藥，故需考察其最高穩(wěn)態(tài)血濃和 最低穩(wěn)態(tài)血濃是否超出治療窗最低穩(wěn)態(tài)血濃是否超出治療窗 對(duì)于方案：每對(duì)于方案：每6小時(shí)口服小時(shí)口服250 mg

39、1片片,考察其考察其 和和 = = 1.4 h = = 16.1 mg/L = =10.9 mg/L 和和 在治療窗內(nèi)，該方案可行在治療窗內(nèi)，該方案可行 ss max C ss min C )e1 (k )e1 (k ln kk 1 t a k k a a max )e1 ( 1 . 0 )e1 ( 5 . 1 ln 1 . 05 . 1 1 65 . 1 61 . 0 ) e1 e ( V FX C k kt 0ss max max ) e1 e ( 605 . 0 2501 61 . 0 4 . 11 . 0 ) e1 e e1 e ( )kk(V XFk C a a k k k k a

40、0ass min ) e1 e ( ) 1 . 05 . 1 (30 25015 . 1 61 . 0 61 . 0 ss max C ss min C 多劑量給藥50 對(duì)于方案每對(duì)于方案每8小時(shí)口服小時(shí)口服300 mg 一片，考察一片，考察 其其 和和 = = 1.5 h = = 15.6 mg/L = = 8.7 mg/L 在治療窗內(nèi)，但在治療窗內(nèi)，但 低于最小起效濃度，低于最小起效濃度， 故該方案不可行。故該方案不可行。 ss max C ss min C )e1 (k )e1 (k ln kk 1 t a k k a a max )e1 ( 1 . 0 )e1 ( 5 . 1 ln 1

41、 . 05 . 1 1 85 . 1 81 . 0 ) e1 e ( V FX C k kt 0ss max max ) e1 e ( 605 . 0 3001 81 . 0 5 . 11 . 0 ) e1 e e1 e ( )kk(V XFk C a a k k k k a 0ass min ) e1 e ( ) 1 . 05 . 1 (30 30015 . 1 81 . 0 81 . 0 ss max C ss min C 多劑量給藥51 第三節(jié)第三節(jié) 多劑量給藥體內(nèi)藥量的蓄積多劑量給藥體內(nèi)藥量的蓄積 若按照一定劑量，一定給藥周期，多次重復(fù)給若按照一定劑量，一定給藥周期，多次重復(fù)給 藥后，

42、隨著給藥次數(shù)藥后，隨著給藥次數(shù)n的增加，藥物在體內(nèi)不的增加，藥物在體內(nèi)不 斷蓄積，最后達(dá)到坪濃度，不同藥物有不同的斷蓄積，最后達(dá)到坪濃度，不同藥物有不同的 坪濃度。因而，藥物不同，蓄積程度也不同。坪濃度。因而，藥物不同，蓄積程度也不同。 如果對(duì)蓄積程度不進(jìn)行計(jì)算則可能導(dǎo)致中毒。如果對(duì)蓄積程度不進(jìn)行計(jì)算則可能導(dǎo)致中毒。 藥物在體內(nèi)的蓄積程度可用藥物在體內(nèi)的蓄積程度可用蓄積系數(shù)蓄積系數(shù)R表示。表示。 蓄積系數(shù)系指穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的蓄積系數(shù)系指穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的 血藥濃度的比值，蓄積系數(shù)又叫血藥濃度的比值，蓄積系數(shù)又叫蓄積因子蓄積因子或或積積 累系數(shù)累系數(shù)。 多劑量給藥52 以平

43、均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的以平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的 平均血藥濃度的比值表示平均血藥濃度的比值表示： 單室模型多劑量靜脈注射給藥的單室模型多劑量靜脈注射給藥的R： 1 ss C C R Vk X C 0 ss 0 10 00 1 d d (1) kt k X et C t X V Ce Vk k e1 1 R 多劑量給藥53 以穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度與第一次給藥后的以穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度與第一次給藥后的 最小血藥濃度的比值表示。最小血藥濃度的比值表示。 單室模型多劑量靜脈注射給藥的單室模型多劑量靜脈注射給藥的R： min1 ss min )C( C R k k 0 ss min e )e1(

44、V X C - - . - k 0 min1 e V X )C( - . k e1 1 R 多劑量給藥54 以穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與第一次給藥后的以穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與第一次給藥后的 最大血藥濃度的比值表示。最大血藥濃度的比值表示。 單室模型多劑量靜脈注射給藥的單室模型多劑量靜脈注射給藥的R： max1 ss max )C( C R )e1(V X C k 0 ss max - -V X )C( 0 max1 k e1 1 R 多劑量給藥55 重復(fù)給藥的平均穩(wěn)態(tài)藥物量與劑量之比重復(fù)給藥的平均穩(wěn)態(tài)藥物量與劑量之比 計(jì)算蓄積程度為計(jì)算蓄積程度為 單室模型多劑量靜脈注射給藥的單室模型多劑量靜脈注射給藥的R

45、： 0 ss 0 ss R X VC X X kX V Vk X X VC X X1 R 0 0 0 ss 0 ss t X X 2/1 0 ss 44. 1R 多劑量給藥56 二、多劑量給藥血藥濃度的波動(dòng)程度二、多劑量給藥血藥濃度的波動(dòng)程度 多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css 在一定范圍內(nèi)仍然有波動(dòng)。在一定范圍內(nèi)仍然有波動(dòng)。Css的波動(dòng)程的波動(dòng)程 度與藥物的半衰期、給藥間隔時(shí)間、給度與藥物的半衰期、給藥間隔時(shí)間、給 藥方法等因素有關(guān)。藥方法等因素有關(guān)。 藥物血藥濃度的波動(dòng)程度不同，對(duì)臨床藥物血藥濃度的波動(dòng)程度不同，對(duì)臨床 效果和毒副反應(yīng)有很大影響，特別對(duì)治

46、效果和毒副反應(yīng)有很大影響，特別對(duì)治 療窗窄的藥物。若血藥濃度波動(dòng)很大，療窗窄的藥物。若血藥濃度波動(dòng)很大， 則易引起中毒，或達(dá)不到有效的治療目則易引起中毒，或達(dá)不到有效的治療目 的。的。 多劑量給藥57 （一）波動(dòng)百分?jǐn)?shù)（一）波動(dòng)百分?jǐn)?shù) 波動(dòng)百分?jǐn)?shù)（波動(dòng)百分?jǐn)?shù)（percent of fluctuation，PF） 指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃 度之差對(duì)穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度或穩(wěn)態(tài)最小度之差對(duì)穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度或穩(wěn)態(tài)最小 血藥濃度的百分?jǐn)?shù)。血藥濃度的百分?jǐn)?shù)。 %100 C CC PF ss max ss min ss max %100 C CC PF ss min

47、ss min ss max 多劑量給藥58 （二）波動(dòng)度（二）波動(dòng)度 波動(dòng)度波動(dòng)度(degree of fluctuation, DF)指穩(wěn)態(tài)指穩(wěn)態(tài) 最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差 對(duì)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的百分?jǐn)?shù)。對(duì)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的百分?jǐn)?shù)。 中國(guó)藥典中國(guó)藥典2005年版附錄年版附錄XIX B規(guī)定，規(guī)定， 在緩釋、控釋制劑多次給藥的生物利用在緩釋、控釋制劑多次給藥的生物利用 度和生物等效性研究中，血藥濃度的波度和生物等效性研究中，血藥濃度的波 動(dòng)度用動(dòng)度用DF進(jìn)行評(píng)價(jià)。進(jìn)行評(píng)價(jià)。 %100 C CC DF ss ss min ss max 多劑量給藥59 具有

48、單室模型特征的藥物多劑量靜脈注具有單室模型特征的藥物多劑量靜脈注 射時(shí)，采用射時(shí)，采用 為標(biāo)準(zhǔn)的為標(biāo)準(zhǔn)的PF可表示為：可表示為： 采用采用 為標(biāo)準(zhǔn)的為標(biāo)準(zhǔn)的PF可表示為：可表示為： 采用采用 為標(biāo)準(zhǔn)，則：為標(biāo)準(zhǔn)，則： %100)e1 (%100 )( )()( PF k e1 1 V X e1 e V X e1 1 V X k 0 k k 0 k 0 %100) 1e (%100 )( )()( PF k e1 e V X e1 e V X e1 1 V X k k 0 k k 0 k 0 ssC k )()( DF Vk X e1 e V X e1 1 V X 0 k k 0 k 0 ss max C ss min C 多劑量給藥60 例例 題題 某單室模型特征藥物，某單室模型特征藥物，V=10L，k=0.1h-1， 問：當(dāng)以問：當(dāng)以=8h或或=4h多次靜脈注射給藥時(shí)，多次靜脈注射給藥時(shí)， 其血藥濃度波動(dòng)情況如何？其血藥濃度波動(dòng)情況如何？ 解析：當(dāng)以解析：當(dāng)以=8h多次靜脈注射給藥時(shí)：多次靜脈注射給藥時(shí)： %0 .55%100)e1(%100)e1(PF 81 . 0k %5 .122%100)1e(%1