醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

1、主要組織相容性復(fù)合體及其主要組織相容性復(fù)合體及其 編碼分子編碼分子 Major Histocompatibility Complex, MHC 提要 MHC基因結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，呈現(xiàn)多基因性和多態(tài)性。HLA-I類 分子是鏈和2 m組成異二聚體，提呈內(nèi)源性抗原。HLA- II類分子是鏈和鏈組成異二聚體，提呈外源性抗原。 MHC分子結(jié)合抗原肽具有相對選擇性和包容性。MHC分子的 功能包括提呈抗原、誘導(dǎo)胸腺內(nèi)前T細(xì)胞發(fā)育、制約免疫細(xì) 胞間的相互作用、參與固有免疫、引發(fā)移植排斥反應(yīng)。 HLA與器官移植、輸血反應(yīng)、疾病的易感性、親子鑒定等密 切相關(guān) 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 uMHC的基因結(jié)構(gòu)及MHC多態(tài)性 uMH

2、C分子的基本結(jié)構(gòu)、分布與功能 uMHC分子和抗原肽的相互作用 uMHC的生物學(xué)功能 uHLA與臨床醫(yī)學(xué) 概 念 u組織相容性抗原組織相容性抗原( (移植抗原移植抗原) ) 指代表個(gè)體特異性的，能引起移植排斥反 應(yīng)的同種異體抗原。 u主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原 能引起迅速而強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)的抗原。 人白細(xì)胞抗原 (Human Leukocyte Antigen，HLA) 小鼠主要組織相容性抗原H-2 不同動物的主要組織相容性抗原系統(tǒng)的命名 物種 MHC名稱 人類 HLA（human leucocyte antigen） 猩猩 ChLA（rhesus macaque leucocyte a

3、ntigen） 恒河猴 RhLA（Chimpanzee leucocyte antigen） 小鼠 H-2（histocompatibility system 2） 大鼠 RT1（AgB） 豚鼠 GPLA（guinea pig leucocyte antigen） 兔 RLA（rabbit leucocyte antigen） 豬 SLA（sus domesticus leucocyte antigen） uMHC(Major Histocompatibility Complex) ： 是存在于脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相 容性抗原，控制細(xì)胞間相互識別，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 的一組緊密連鎖基因群

4、。 u注意區(qū)分： 蛋白質(zhì)水平：MHC分子、MHC抗原、HLA 基因水平：MHC 概 念 Baruj Benacerraf 美國免疫學(xué)家哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院 1920 Jean Dausse ( 法國免疫遺傳學(xué)家 巴黎大學(xué)血液免疫實(shí)驗(yàn)室 1916 George D. Snell (1903,USA) The Nobel Prize in Physiology and Medicine 1980 “for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate imm

5、unological reactions”發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) 的結(jié)構(gòu)由遺傳決定 美國生物學(xué)家杰克遜實(shí)驗(yàn)室 19031996 The Nobel Prize in Physiology and Medicine 1996 Rolf M. Zinkernagel Switzerland 1944 Peter C. Doherty Australia ,1940 for their discoveries concerning the specificity of the cell mediated immune defense以表彰他們發(fā)現(xiàn)免疫T細(xì)胞是 如何辨認(rèn)病毒 MHCMHC基因結(jié)構(gòu)及其

6、遺傳特征基因結(jié)構(gòu)及其遺傳特征 一、人MHC基因結(jié)構(gòu) 二、小鼠H-2基因結(jié)構(gòu) 三、 MHC 的遺傳特征 基因有關(guān)概念基因有關(guān)概念 u基因基因(gene)： DNA功能單位，表達(dá)RNA和蛋白質(zhì). u基因座位基因座位( (locus)： 基因在染色體上的位置. u等位基因等位基因(allele)： 同源染色體上的相同基因座位上的基因互 稱等位基因. 3,838,986 bp 224 genes on chromosome 6 http:/webace.sanger.ac.uk/cgi-bin/ace/pic/6ace?name=MHC 非MHC基因編碼。 u可分四個(gè)區(qū): 肽結(jié)合區(qū):1和2 Ig樣區(qū):

7、3(CD8分子識別和結(jié)合的部位） 2m：穩(wěn)定HLA-I類分子的表達(dá) 跨膜區(qū)： 胞漿區(qū)：羧基末端約30個(gè)氨基酸殘基位于胞質(zhì)中 2 1 鏈（ 29kDa） 鏈 （34kD） 2 1 和 鏈 均含跨膜單位 2 和 2結(jié)構(gòu)域 與 Ig C 結(jié)構(gòu)域同源 沒有 -2 m MHCII類分子的結(jié)構(gòu) u由二條多肽鏈組成： 鏈鏈均由MHC-類基因編碼 u分為四個(gè)區(qū): 肽結(jié)合區(qū):1和1 Ig樣區(qū):由2、2片段組成 跨膜區(qū) 胞漿區(qū) MHCMHC類分子的結(jié)構(gòu)類分子的結(jié)構(gòu) 抗原肽結(jié)合槽 peptide-binding cleft/groove MHC I 類分子MHC II類分子 MHC分子的分布 u類分子 : 廣泛分布

8、于體內(nèi)各種有核細(xì)胞的表面 神經(jīng)細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞未檢出 u類分子: 主要表達(dá)在抗原提呈細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、 活化T細(xì)胞等表面 Figure 3-19 HLA抗原 類別 分子結(jié) 構(gòu) 肽結(jié) 合結(jié) 構(gòu)域 表達(dá) 特點(diǎn) 組織分 布 功 能 類 A,B,C鏈 45KD (2-m) 12KD 1+ 2 共顯 性 所有有 核細(xì)胞 表面 識別和提呈內(nèi)源 性抗原，與輔助 受體CD8結(jié)合，對 CTL的識別起限制 作用 類 DR, DQ. DP 鏈 35KD 鏈28KD 1+ 1 共顯 性 APC， 活化的 T細(xì)胞 識別和提呈外源 性抗原，與輔助 受體CD4結(jié)合，對 Th的識別起限制 作用 HLA類和類抗原

9、的分子結(jié)構(gòu)、組織分布 和功能特點(diǎn) MHC分子的生物學(xué)功能 u參與抗原提呈； u約束免疫細(xì)胞間相互作用； u參與T細(xì)胞的分化發(fā)育； u參與固有免疫應(yīng)答； u引發(fā)移植排斥反應(yīng)。 Figure 3-19 MHC限制性 CD8+ T 細(xì)胞識別 肽-MHC I 類分子復(fù)合物， CD4+ T細(xì)胞 識別 肽-MHC II類分子復(fù)合物 1 2 1314151617 18 19 20 3 45 6789 11 12 T cells see “presented” antigen 1010 10101010 101010101010 101010101010 CD8 T cells APC 10 10 免疫功能相

10、關(guān)基因 u血清補(bǔ)體成分編碼基因：產(chǎn)物有C4、Bf、C2 u抗原加工提呈相關(guān)基因 低分子量多肽基因(LMP)：編碼蛋白酶體相關(guān) 成分，參與對內(nèi)源性抗原的酶解。 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(TAP)：參與對內(nèi)源 性抗原的轉(zhuǎn)運(yùn)。 HLA-DM基因：產(chǎn)物幫助抗原片段進(jìn)入MHC類 分子的抗原結(jié)合槽。 u非經(jīng)典類基因(HLA-b) HLA-E/G：產(chǎn)物是NK細(xì)胞表面受體的配體，抑 制NK殺傷活性。 u炎癥相關(guān)基因 腫瘤壞死因子基因家族：產(chǎn)物參與炎癥、抗 病毒和抗腫瘤免疫應(yīng)答。 MHC類相關(guān)基因(MIC)家族：產(chǎn)物是NK細(xì)胞 激活性受體的配體，啟動NK殺傷 熱休克蛋白基因家族：HSP70基因 免疫功能相關(guān)基因

11、MHC分子與抗原肽的相互作用 u類分子：抗原結(jié)合槽兩端封閉，接納 的抗原肽長度有限，為8-10個(gè)氨基酸。 u類分子：抗原結(jié)合槽兩端開放，進(jìn)入 槽內(nèi)的抗原肽長度變化較大，為13-17 個(gè)氨基酸甚至更多。 Figure 3-22 MHC I 類分子 MHC II 類分子 不同HLA等位基因產(chǎn)物選擇性地 結(jié)合有特定共同基序（consensus motif）抗原肽。 抗原肽和HLA相互作用的分子基礎(chǔ) 錨定殘基（anchor residue） Figure 3-23 MHC分子對抗原肽的識別并不嚴(yán)格，其 包容性（flexibility）使同一類型的MHC 可識別帶有特定共同基序的一群肽段， 提呈多種抗原。 抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn) MHC分子的抗原肽結(jié)合槽可結(jié)合不同的抗原肽 HLA與臨床醫(yī)學(xué) uHLA與疾病相關(guān)性 u