蛋白質(zhì)錯(cuò)折疊與疾病

1、蛋白質(zhì)的錯(cuò)折疊與疾病 Protein Misfolding and Human Disease 0 1 蛋白質(zhì)折疊 與錯(cuò)折疊 0 4 目錄 CONTENT 背景介紹前景展望 背景介紹背景介紹 蛋白質(zhì)折疊與錯(cuò)折疊 前景展望 蛋白質(zhì)是生物體內(nèi)一切功能的執(zhí)行者。人體內(nèi)的任 何功能, 從催化化學(xué)反應(yīng)到抵御外來侵略都是蛋白 質(zhì)作用的結(jié)果。蛋白質(zhì)折疊是生命活動(dòng)的最基本過 程, 近年發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊可以導(dǎo)致一些疾病。 蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊與疾病的關(guān)系已成為分子生物學(xué) 新的研究前沿。 2021-7-16 迄今已發(fā)現(xiàn)20多種蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊與疾病 相關(guān), 很多已知的疾病和細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外的 淀粉樣纖維的形成有關(guān)。

2、根據(jù)每一種疾病中 聚集沉淀的主要成分的蛋白組成，疾病可分 為三種：1.神經(jīng)退行性疾?。ň奂l(fā)生在大 腦）如阿爾茨海默病( Alzheimers disease ),帕金森病( Parkinson s disease), 2.非神經(jīng)處的淀粉樣變性（聚集發(fā)生在大腦 外的一種類型組織細(xì)胞）如家族性地中海熱 （Familial Mediterranean fever）等。3. 非神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣變性（聚集發(fā)生在大腦外 的各種組織）如Type II diabetes等。 Fabrizio Chiti and Christopher M. Dobson.Protein Misfolding,Function

3、al Amyloid,and Human Disease 前景展望 蛋白質(zhì)折疊與錯(cuò)折疊 背景介紹背景介紹 在細(xì)胞內(nèi)大多數(shù)天然蛋白質(zhì)能自發(fā)形 成比較穩(wěn)定的天然結(jié)構(gòu),或被配體和代 謝因子所穩(wěn)定。但約10%20%新合成 的多肽鏈需要分子伴侶的幫助才能正 確折疊。 此外,約有20%新合成的多肽鏈不能形 成正確的三維結(jié)構(gòu)而被蛋白酶降解,包 括由于錯(cuò)誤轉(zhuǎn)錄和翻譯形成的不完全 蛋白質(zhì),翻譯后受到化學(xué)損傷或其他因 素引起的失活、去折疊或折疊錯(cuò)誤的 蛋白質(zhì)。 Ewalt KL, Hendrick JP, Houry WA, et al. In vivo observation of polypeptide fl

4、ux through the bacterial chaperonin system J.Cell, 1997,90: 491-500 2021-7-16 在真核細(xì)胞中,多余的蛋白 質(zhì)主要通過泛素化 (ubiquitination)過程降解。 分子伴侶和蛋白酶系統(tǒng)是 保證蛋白質(zhì)正常功能的兩 大質(zhì)量控制系統(tǒng)。 分子伴侶 2021-7-16 分子伴侶是與其他蛋白不穩(wěn)定 構(gòu)象相結(jié)合并使之穩(wěn)定的蛋白， 它們通過控制結(jié)合和釋放來幫 助被結(jié)合多肽在體內(nèi)的折疊組 裝、轉(zhuǎn)運(yùn)或降解等 。分子伴侶 可逆地與未折疊肽段的疏水部 分結(jié)合隨后松開 ,如此反復(fù)進(jìn)行 可防止錯(cuò)誤的聚集發(fā)生，使肽 鏈正確折疊。 Dobson

5、CM.Principles of protein folding ,misfolding and aggregationJ.Semin Cell Dev Biol,2004,15: 3-16 2021-7-16 分子伴侶也可與錯(cuò)誤聚集的肽 段結(jié)合,使之解聚后再誘導(dǎo)其 正確折疊分子伴侶主要分為伴 侶素家族(chaperonin , Cpn)、 應(yīng)激蛋白70家族(Stress-70 family)、應(yīng)激蛋白90家 (Stress-90 family)及核質(zhì)素 T 受體結(jié)合蛋白(TRAP) 等。 蛋白酶系統(tǒng) 2021-7-16 大部分細(xì)胞內(nèi)蛋白降解均通過泛素-蛋白酶體途徑。錯(cuò)誤折疊或已損傷的蛋白 質(zhì)

6、經(jīng)泛素標(biāo)記后被蛋白酶體所降解。泛素是由76個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì) ,在 所有類型細(xì)胞中均有表達(dá)，蛋白質(zhì)與泛素分子共價(jià)結(jié)合得以降解 。第一個(gè)泛 素分子與蛋白質(zhì)結(jié)合后 ,可連接另一泛素分子 ,如此繼而形成多泛素鏈。多 泛素標(biāo)記的蛋白質(zhì)含4個(gè)或更多的泛素，可被26S蛋白酶體識(shí)別并降解。 蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊與聚集 2021-7-16 如果保證蛋白質(zhì)正常折疊的質(zhì)量控制系統(tǒng)發(fā)生障礙,例如錯(cuò)誤折疊 的蛋白質(zhì)所暴露的表面不能被分子伴侶或蛋白酶所識(shí)別,或形成聚合的 速度大于被分子伴侶、蛋白酶識(shí)別的速度,那些未被分子伴侶保護(hù)又未 被蛋白酶降解的錯(cuò)誤折疊分子就可能發(fā)生聚合。到目前為止已發(fā)現(xiàn)近 20種蛋白能發(fā)生病理性的聚

7、合,形成淀粉樣沉淀。 蛋白質(zhì)構(gòu)型的改變是蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的主要原因。一般而言，天 然構(gòu)象主要由 -螺旋和無規(guī)卷曲組成，而錯(cuò)誤折疊的構(gòu)象富含-折疊 結(jié)構(gòu)。 Fabrizio Chiti and Christopher M. Dobson.Protein Misfolding,Functional Amyloid,and Human Disease 淀粉樣蛋白的形成 2021-7-16 淀粉樣蛋白纖維是蛋白質(zhì)單體通過成核作用相關(guān)途徑進(jìn)行自我裝配后形成的，與蛋白 質(zhì)高度有序的結(jié)晶作用類似，具有強(qiáng)特異性。其中，蛋白質(zhì)聚集過程有以下共同特征： (1)在蛋白質(zhì)濃度低于某一閥值時(shí)，不發(fā)生聚集； (2)蛋白質(zhì)聚

8、集之前存在延滯時(shí)間，在此期間存在緩慢的初始成核階段； (3)在聚集生長期，晶核快速生長并形成大型難溶聚合體； (4)若在過飽和狀態(tài)的延滯期，加入“聚種”，體系立即發(fā)生聚集； (5)在穩(wěn)態(tài)期，有序聚集體和單體間存在平衡。 在淀粉樣蛋白質(zhì)的聚集過程中，相似的淀粉樣蛋白纖維不能作為聚種。雖然部分淀粉 樣蛋白纖維能共聚集外源肽鏈，但隨著共聚集蛋白質(zhì)序列差異的增加，聚集效率會(huì)迅 速下降；說明蛋白質(zhì)分子間的特異性相互作用，才是淀粉樣蛋白纖維形成的主要影響 因素。 Fabrizio Chiti and Christopher M. Dobson.Protein Misfolding,Functional A

9、myloid,and Human Disease 前景展望 背景介紹背景介紹 蛋白質(zhì)折疊與錯(cuò)折疊 SUMMARY POINTS： 1.很多疾病與淀粉樣蛋白的形成相關(guān)。 2.生命體可以利用蛋白質(zhì)的固有性質(zhì)形成特殊結(jié)構(gòu)以具有特 殊的新的生物功能。 3.最近在對(duì)淀粉樣蛋白的分子結(jié)構(gòu)研究中取得了很大進(jìn)展。 4.大量聚集體（如松散的寡聚體和結(jié)構(gòu)化的原纖維）的形成 促進(jìn)了淀粉樣蛋白的形成。 FUTURE ISSUES TO BE RESOLVED： 2021-7-16 1. 盡管在分子水平上對(duì)淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)已經(jīng)有了很大進(jìn)展，但是淀粉樣蛋白 原纖維的結(jié)構(gòu)和促進(jìn)其形成的松散的聚集體的結(jié)構(gòu)知之甚少，這些結(jié)構(gòu)可能 在蛋白質(zhì)沉淀疾病的形成中起著重要的作用。 2. 現(xiàn)階段的研究成功地 提供了理解蛋白質(zhì)聚集基礎(chǔ)的框架。而現(xiàn)階段的挑戰(zhàn) 則是進(jìn)一步探索結(jié)構(gòu)和細(xì)胞環(huán)境的關(guān)系。 3. 淀粉樣蛋白沉淀和它們前體的致病性的確切來源還不是很清楚。 4. 成功地治療方式的設(shè)計(jì)需