中山大學(xué)藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)課件

1、中山大學(xué)藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)1 第十三章第十三章 生物藥劑學(xué)生物藥劑學(xué) 本章要求：本章要求： 1、掌握生物藥劑學(xué)的含義、內(nèi)容； 2、掌握藥物吸收機(jī)制、藥物分布特點(diǎn)、 代謝及排泄途徑，掌握它們的影響 因素； 生物藥劑學(xué)（biopharmaceutics）：研究藥物在 體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄過程中藥物的劑型 因素、機(jī)體的生物因素與藥效之間關(guān)系的一門科 學(xué)。 目的：為評價(jià)藥劑質(zhì)量、劑型設(shè)計(jì)及其制劑工藝、 臨床合理用藥等提供理論依據(jù)，從而保證用藥的 安全性和有效性。 核心內(nèi)容：辨證地研究藥物的劑型因素、機(jī)體的 生物因素與藥效三者之間的關(guān)系。 劑型因素不僅指注射劑、片劑、丸劑、膠囊 等狹義的劑型概念，而

2、是包括了與劑型有關(guān)的一 切因素： 1.藥物的類型如酯或鹽、復(fù)鹽、衍生物等。 2.藥物的理化性質(zhì)如粒徑、晶型、溶解度、溶 出速度等。 3.處方中所加的各種輔料的性質(zhì)與用量。 4.藥物劑型的種類和用法。 5.制劑的工藝過程、操作條件等。 用藥對象的生物因素主要包括：種族、體重、 性別、年齡、遺傳及生理、病理?xiàng)l件等。 一、吸收與給藥途徑一、吸收與給藥途徑 吸收：是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的 過程。除血管內(nèi)給藥（例如靜注給藥）不 存在吸收外，吸收是藥物發(fā)揮治療作用的 先決條件。 給藥途徑：口服、舌下給藥、直腸（或陰 道給藥）、皮給藥、注射給藥（肌注）、 鼻粘膜給藥等。 二、細(xì)胞膜的構(gòu)造與吸收機(jī)理二、

3、細(xì)胞膜的構(gòu)造與吸收機(jī)理(胃腸道胃腸道) 細(xì)胞膜的構(gòu)造與性質(zhì)：一種半透性的生 物膜，水、一價(jià)離子、小分子物質(zhì)等可以通 過膜孔。 吸收機(jī)理：吸收機(jī)理： 1、被動(dòng)擴(kuò)散：以生物膜兩側(cè)藥物的濃度差為 動(dòng)力，藥物從高濃度側(cè)向低濃度移動(dòng)的過程。 不需要任何載體，不消耗能量。 2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：又稱為載體轉(zhuǎn)運(yùn)，是借助于膜 的載體的幫助將藥物由低濃度向高濃度區(qū)域 轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。需消耗能量，有“飽和”現(xiàn)象， 且有結(jié)構(gòu)和部位的專屬性、有競爭轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象。 3、促進(jìn)擴(kuò)散：促進(jìn)擴(kuò)散是借助于載體的幫助 使非脂溶性藥物從高濃度區(qū)域向低濃度區(qū) 域擴(kuò)散的過程。不消耗能量，有“飽和” 現(xiàn)象、競爭轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象。 4、 膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)：人體的小腸上皮細(xì)

4、胞膜上的 膜孔可使小于膜孔的親水性小分子物質(zhì)通 過這些膜孔透過細(xì)胞膜。 如水、乙醇、尿 素等，但透過速度很慢，在藥物吸收中不 甚重要。 5 、胞飲和吞噬：粘附于細(xì)胞膜上的某些藥 物如蛋白質(zhì)、甘油三酸酯等，隨著細(xì)胞膜 的內(nèi)陷而被包入小泡內(nèi)，即是細(xì)胞攝取物 質(zhì)的一種形式。 中山大學(xué)藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)7 第三節(jié)第三節(jié) 影響藥物吸收的因素影響藥物吸收的因素 一、生物因素對藥物吸收的影響一、生物因素對藥物吸收的影響 藥藥 物物 體體 內(nèi)內(nèi) 過過 程程 示示 意意 圖圖 A ： 藥 物 A R ： 藥 物 與 血 漿 中 蛋 白 結(jié) 合 物 A T ： 藥 物 與 組 織 成 分 結(jié) 合 物 A P ： 藥

5、 物 作 用 于 受 體 M ： 代 謝 物 A U ： 在 尿 液 中 的 藥 物 吸 收 A 代 謝 M A U 排 泄 A T A A R 血 A P 生理效應(yīng) 藥 物 轉(zhuǎn) 運(yùn) 藥 物 作 用 受 體 1、胃腸道的構(gòu)造及、胃腸道的構(gòu)造及PH值。值。 胃腸道分三個(gè)主要部分：胃、小腸、大腸 小腸是藥物吸收的最主要部位。 胃：一些弱酸性的藥物能在胃中吸收，尤其是溶 液劑型時(shí)。 大腸中，結(jié)腸是蛋白類、多肽類藥物吸收較好的 部位，直腸近肛門端有豐富的血管，是栓劑和其 他直腸給藥物的良好吸收部位。 胃腸道的PH值從胃至大腸是逐漸上升的。 胃PH13、十二指腸PH56、空腸PH 67、 大腸PH78、

6、胃腸道的PH值只會影響被動(dòng)擴(kuò)散 的吸收，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)很少受PH值的影響。 2、胃排空速度 影響因素： （1）空腹與飽腹：通常飽腹時(shí)胃排空的速 度比空腹時(shí)慢。 （2）食物的組成與性質(zhì)。 （3）藥物因素。 （4）其他。 3、食物：可造成胃排空減慢以及吸收減慢。 4、小腸運(yùn)動(dòng)：一般能增加藥物的吸收速度和 吸收程度。 5、循環(huán)系統(tǒng)： （1）血液循環(huán)系統(tǒng)，有些藥物經(jīng)過血液循 環(huán)系統(tǒng)時(shí)，肝臟的代謝速度比較快，將受 到強(qiáng)烈的藥物作用導(dǎo)致生物利用度降低， 不能達(dá)到療效，此時(shí)應(yīng)采用其他途徑加以 解決，如舌下給藥，透皮吸收等。 （2）淋巴循環(huán)系統(tǒng)對脂肪或類似脂肪結(jié)構(gòu) 的藥物來說，可發(fā)揮積極作用，對一般藥 物作用不大。

7、 6、胃腸道內(nèi)代謝：胃腸道內(nèi)含有消化酶，某 些藥物可能在未吸收之前或吸收過程中，在這 些酶的催化下發(fā)生降解，從而導(dǎo)致吸收減少， 生物利用度降低，此時(shí)也因采用非胃腸道途徑 給藥加以解決。 7、胃腸道生理病理狀況：如腹瀉、小腸部分 切除的病人。 8、年齡、種族、性別等因素 1、藥物的理化性質(zhì)、藥物的理化性質(zhì) （1）油/水分配系數(shù)是藥物在有機(jī)溶媒中和水中的 平衡濃度之比，通常記為K。K值大，表明藥物的 脂溶性大，一般情況下，吸收也較好。K值過大， 吸收反而不好。因?yàn)樗幬锱c類脂質(zhì)結(jié)合強(qiáng)烈，難 以向水性的體循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)。 當(dāng)某些藥物因其脂溶性過小而吸收不好時(shí)， 可對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾、增加其脂溶性，改善吸收

8、。 如：將紅霉素制成紅霉素丙酸脂，林可霉素制成 氯林可霉素等。 （2）對于酸性藥物來說，在胃酸的條件下有利于藥 物的吸收 對于弱堿性藥物則小腸的堿性環(huán)境下有利于藥物 的吸收。 （3）多晶型：同一藥物可因結(jié)晶條件的不同而得到 不同的晶型，其物理性質(zhì)以致于生物活性都有所 不同。在一定溫度和壓力下，多晶型中只有一種 是穩(wěn)定型，其熵值最小、熔點(diǎn)最高、溶解度最小、 化學(xué)穩(wěn)定性最好；其它晶型為亞穩(wěn)定型，但最終 可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型。一般來說，亞穩(wěn)定型生物利用 度較高。還有一種非晶型，其溶解速度和溶解度 都大，吸收好。故制劑中一般采用亞穩(wěn)定型和非 晶型，并防止其轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，以保證藥物的吸 收與有效。 （4）溶劑

9、化物：即結(jié)晶中含有溶劑者，當(dāng)溶 劑為水時(shí)即稱水化物。形成溶劑化物的藥 物與原藥溶出速度不同。 （5）鹽型：弱酸或弱堿性藥物成鹽后，溶解 度增加。 （6）粒徑：粒徑減少，表面積增加，溶解度 增加。 （7）溶解度與溶出速度：直接影響藥物的吸 收。 中山大學(xué)藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)15 2、劑型、輔料以及制劑工藝、劑型、輔料以及制劑工藝 劑劑型型中中藥藥物物吸吸收收過過程程示示意意圖圖 肝臟 血液 （血槳蛋白結(jié)合） 腎臟 崩解 溶解 顆粒 片劑 膠囊劑 顆粒劑 散劑 溶液劑 糞中排泄 栓劑 口腔片 吸入 靜注 組織 透皮 皮下注射 肌注 尿中排泄 胃腸道 代 謝 作用部位 膽汁 （1）溶液劑：一般認(rèn)為，口服

10、劑型的吸收順序是： 溶液劑混懸劑膠囊劑普通片劑包衣片劑， 若溶液劑的粘度過大會降低胃排空速度，減慢藥 物的吸收，但對主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物來說，卻能增加 藥物的吸收。 （2）混懸劑：混懸劑在吸收前藥物顆粒必須溶解， 此溶解過程是否為吸收的限速過程取決于藥物的 溶解度、溶解速度以及處方中的各種輔料等因素。 （3）乳劑：一般是指O/W型乳劑，吸收好，生物利 用度高。 （4）散劑：與混懸劑類似。 （5）膠囊劑：除有一層膠囊殼外，其它與散劑類似。 （6）片劑：是應(yīng)用最為廣泛的一種固體口服劑型， 也是最容易發(fā)生吸收不好或生物利用度不高的一 種劑型。 片劑的崩解是藥物快速溶出的前提。 在片劑的制備工藝過程中，存在

11、很多因素影 響片劑的溶出與吸收，尤其是壓力的大小對藥物 的溶出速度有很多影響。在片劑中，其制備工藝、 輔料性質(zhì)（包括包衣及貯存）等都將直接影響藥 物的吸收。 肌肉及皮下注射：有水溶液型、混懸型及皮下 埋植劑。 皮下組織內(nèi)間隙較多，血管較少，故吸收速度 和數(shù)量很?。坏∪鈩t具有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)和淋 巴管網(wǎng)，分子量較小的、脂溶性非離子型藥物易于 通過毛細(xì)血管而吸收，分子量大的藥物則通過毛細(xì) 淋巴管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。 在研制肌肉注射用的注射劑時(shí)，溶媒的選擇十 分重要。有些難溶性藥物常需加入一些溶媒以增加 其溶解度，當(dāng)這種注射劑注入肌肉后，溶媒在肌肉 組織內(nèi)迅速擴(kuò)散，相當(dāng)于減少了溶媒，從而使藥物 析出

12、沉淀成為細(xì)小顆粒殘留在肌肉組織中。如苯妥 因鈉肌注后即有類似現(xiàn)象。 藥物一旦吸收，立刻進(jìn)入到分布、代謝 和排泄的過程。通常將代謝和排泄總稱為消除。 藥物的分布和消除過程對藥物的作用的強(qiáng)弱、 起效速度、維持時(shí)間、毒副作用以及體內(nèi)蓄積 有著重要的影響。 一、藥物的分布一、藥物的分布：藥物由血液向組織臟器轉(zhuǎn)運(yùn) 的過程。 1.表觀分布容積：給藥劑量或體內(nèi)藥量X0與藥 物在血漿中的濃度C0的比值。V= X0 / C0 。 V 的大小可反映藥物在體內(nèi)的分布情況，若 V大， 則 C0 較小，若 V小，則 C0 較大。 2.血液循環(huán)及血管通透性：藥物的分布是通 過血液進(jìn)行的，血流速度和血流量直接影 響著藥物的

13、分布速度。這種過程屬于被動(dòng) 擴(kuò)散過程。 3.血漿蛋白結(jié)合：有些藥物一部分能與血漿 蛋白結(jié)合成為結(jié)合型藥物，由于其分子量 大，不能通過毛細(xì)血管壁。若結(jié)合率高， 則藥物療效降低。只有游離型藥物才起作 用。 4.脂肪組織：尤其是脂溶性藥物在脂肪組織 中濃度較高甚至蓄積。 5.組織結(jié)合及藥物蓄積：藥物不僅能與血漿 蛋白結(jié)合，還能與組織中多種成分結(jié)合。 若連續(xù)應(yīng)用某種組織結(jié)合率高的藥物，就 有可能造成藥物在組織上的蓄積，如四環(huán) 素牙。 6.血腦屏障（血液-腦脊液、血液-腦、腦-腦 脊液之間的物質(zhì)交換即藥物分布受到限 制）、胎盤屏障（母體循環(huán)與胎兒循環(huán)物 質(zhì)交換即藥物分布受到限制）：在這兩者 之間藥物的分

14、布受到某種限制。 藥物代謝是藥物從一種化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪?化學(xué)結(jié)構(gòu)的過程。都是在酶的作用下進(jìn)行的，主 要部位在肝臟肝臟。大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后降低活性或 失活，如首過效應(yīng)，極性增大，排出體外；另有 一些經(jīng)代謝后變?yōu)樗幚砘钚晕镔|(zhì)，即活化。 藥物代謝原因很復(fù)雜，主要包括種族、年齡、 性別、飲食、疾病、給藥途徑與劑量、藥物配伍 及個(gè)體差異等因素。 三、藥物排泄 藥物排泄是指體內(nèi)原型藥物或其它代謝 產(chǎn)物排出體外的過程。通常將代謝和排泄 總稱為消除。排泄主要器官是腎臟腎臟，主要 有以下幾個(gè)過程： 腎小球?yàn)V過、腎小管分泌、腎小管重吸收 、膽汁排泄和腸肝循環(huán)。 我們可用該式表示藥物的排泄速度： 藥物排泄速度=腎

15、小球?yàn)V過速度+腎小 管分泌速度-腎小管重吸收速度 生物利用度生物利用度是指制劑中藥物進(jìn)入體循環(huán)的相 對數(shù)量（吸收程度）和相對速度。 通常，以靜脈注射的生物利用度定為100%， 該藥的其他制劑與靜脈注射劑比較所得的生物利 用度稱為絕對生物利用度；若一藥的一種非靜脈 給藥制劑與該藥的另一制劑或同制劑不同批號、 牌號相比的生物利用度稱為相對生物利用度。 一、生物利用度實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)： 1.研究對象：動(dòng)物和人體；2.給藥方案：單次和 多次；3.分析用體液的選擇；4.取樣點(diǎn)數(shù)量和時(shí) 間間隔；5.實(shí)驗(yàn)分組與交叉實(shí)驗(yàn)。 1.藥物在胃腸道的分解：某些藥物會在胃酸、酶的 作用下分解，導(dǎo)致生物利用度降低，如紅霉素必 須

16、制成腸溶衣片，否則，在胃中迅速分解。 2.肝臟的首過效應(yīng)：有首過效應(yīng)的藥物生物利用度 低。 3.非線性特征的影響：藥物在體內(nèi)吸收、分布、代 謝和排泄時(shí)，有可能發(fā)生飽和現(xiàn)象，當(dāng)劑量再增 大時(shí)，吸收不再增加，并且排泄同樣不增加，此 時(shí)，極易造成機(jī)體的毒性反應(yīng)。 4.年齡、種族、疾病等對生物利用度的影響：如嬰 幼兒代謝能力差，因而對小兒用藥應(yīng)十分慎重。 即使是同種族人，由于飲食習(xí)慣及生活環(huán)境的不 同，也可能對藥物的代謝有所不同。 藥物動(dòng)力學(xué)是利用動(dòng)力學(xué)原理和數(shù) 學(xué)分析的方法，研究各種體液、組織 和排泄物中藥物或代謝物濃度（或數(shù) 量）與時(shí)間之間關(guān)系的一門學(xué)科，是 生物藥劑學(xué)最重要的基礎(chǔ)。 一、藥理作用

17、與血藥濃度的關(guān)系：一般呈平 行關(guān)系，血藥濃度太低，則藥物無效，血 藥濃度太高，則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。 二、生物半衰期與消除速度：生物半衰期是體 內(nèi)藥量或血藥濃度降低一半所需的時(shí)間，以 t1/2表示， t1/2愈小，藥物從體內(nèi)消除得愈快。 大多數(shù)藥物是一級消除，消除速度常數(shù)k 與生物半衰期的關(guān)系是t1/2=0.693/k， k 反映 了體內(nèi)藥物的總消除情況，它包括代謝和排泄 兩個(gè)過程，即等于各代謝、排泄速度常數(shù)之和： k= ke+ kb+ kbi + klu+ ，式中ke、 kb、 kbi 、 klu分別腎排泄速度常數(shù)、生物轉(zhuǎn)化速度常數(shù)、 膽汁排泄速度常數(shù)、肺排泄速度常數(shù) 。這種 加和性是一個(gè)很重要的

18、特性。 三、表觀分布容積：V=X0/C0. 四、單劑量靜脈注射給藥我們僅以此為 例來研究有關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)情況 當(dāng)快速靜脈注射后，藥物在體內(nèi)按一級 速度過程消除，即：dX/dt=-kX 式中dX/dt為消除速度，X為靜注后t時(shí) 間的體內(nèi)藥量，k為消除速度常數(shù)，負(fù)號表 示體內(nèi)藥量始終是減少的。將上式用拉普 拉斯變量法解出此微分方程，得：X=X0e-kt 因?yàn)楸碛^分布容積V= X0/C0或V= X/C，則： C =C0e-kt，即lgC=lg C0-kt/2.303，當(dāng) C=1/2C0時(shí)， t1/2=0.693/k 例例1. 某藥快速靜脈注射，劑量為30mg/Kg， 已知該藥的t1/2=1.5h，試求k值；若初始血 藥濃度為15g/ml，其表觀分布容積V為多 少？ 解：由 t1/2=0.693/k k=0.693/ t1/2=0.462（h-1） V= X0/C0=30000/15 =2000（ ml /Kg ） =2（ L /Kg ） 例例2.鹽酸四環(huán)素以100mg劑量給病人快速靜 脈注射，初始血藥濃度為10g/ml，4h后的 血藥濃度為7.5g/ml，求鹽酸四環(huán)素的半衰 期及表觀分布容積。 解：由式 lgC=lg C0-kt/2.303