醫(yī)療藥品管理xxxx年新藥研發(fā)展望

1、承前啟后： 2012 年新藥研發(fā)展望歲末年初， 在經(jīng)歷了連續(xù)的裁減人員、 關(guān)閉研發(fā)機(jī)構(gòu)之后， 全球大型制藥公 司開始逐步加強(qiáng)內(nèi)部整合力度， 重新回到自己擅長的領(lǐng)域， 或者寄希望于新的研 發(fā)模式以及新的治療領(lǐng)域。美國商業(yè)銀行Morgan Joseph TriArtisan高級副總裁和 高級生物技術(shù)分析師 Raghuram Selvaraju 說：“我認(rèn)為，在過去幾年的金融危機(jī) 中，制藥行業(yè)通過兼并收購已完成行業(yè)整合。 人們現(xiàn)在已開始把目光集中在藥物 開發(fā)的可行性項目上了。 ”新藥研發(fā)還在繼續(xù)： 從競爭日趨激烈的丙型肝炎領(lǐng)域新藥頻現(xiàn)， 到個體化癌 癥治療時代的到來；從長效 /速效糖尿病藥物的開發(fā)，

2、到罕見病藥物越來越受到 重視；從傳統(tǒng)的熱門領(lǐng)域高脂血癥藥物的激烈競爭到呼吸系統(tǒng)新型藥物的推出， 每一個領(lǐng)域都不缺乏孜孜以求的追逐者。本文將分別對上述領(lǐng)域的藥物研發(fā)進(jìn)行預(yù)測和展望， 以觀察新藥研發(fā)的動向 與趨勢。丙型肝炎藥物：從蛋白酶到核苷聚合酶世界衛(wèi)生組織（WHO）稱，全球丙型肝炎病毒（HCV）攜帶者達(dá)1.7億人, 此病導(dǎo)致每年約有35萬人死亡。不過，丙型肝炎（HC）新藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入快車 道。2011年，Vertex/強(qiáng)生的蛋白酶抑制劑Incivek（特拉匹韋）相繼在美國和歐盟獲 得批準(zhǔn)上市后，在短短 9 個月內(nèi)即獲得“重磅炸彈”級地位（默沙東公司的 Victrelis波普瑞韋是2011年獲批

3、準(zhǔn)的另一種蛋白酶抑制劑）。不過，Incivek的 銷量并非遙不可及，未來 34年上市的同類新藥有望超越Incivek，其他更被看 好的蛋白酶抑制劑，如 Medivir公司/強(qiáng)生已進(jìn)入川期臨床試驗的simeprevir，湯 森路透社預(yù)測其銷量到 2016年將會達(dá)到 13億美元，不過同樣有可能被其他新藥 超越。多位分析師稱，最有前途的新型口服HC藥物是Pharmasse公司（已被吉利德科學(xué)公司收購）的核苷聚合酶（NUC）抑制劑PSI-7977。一項涉及40例患者的早 期試驗對 PSI-7977 在患者不適用干擾素情況下的療效進(jìn)行測試，結(jié)果顯示其治 愈率達(dá)到100%。Selvaraju稱：“PSI-

4、7977的丙肝治愈率如此之高，是以往藥物所沒有過的，相比之下，Incivek與干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用的臨床治愈率為 60%70%?！?口服HC藥物不會有干擾素注射時的流感樣副作用和注射部位反應(yīng) 導(dǎo)致患者依從性降低現(xiàn)象，據(jù)專業(yè)的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場調(diào)查公司一一美國Decisi onResources公司報告稱，到2015年，口服HC藥物市場預(yù)計達(dá)160億美元。另一種核苷聚合酶新藥是Inhibitex公司的INX-189。Inhibitex公司在發(fā)布INX-189早期階段的研究結(jié)果之后，其股價增長了一倍。還有Achillion Pharmaceuticals公司和Ide nix公司也有正在開發(fā)中的口服、

5、每日1次的HC藥物， 不過在未來HC藥物市場的競爭中，他們的中期階段的數(shù)據(jù)需超越Pharmasset公司的PSI-7977,才能夠在這一市場占有一席之地。羅氏除了從Pharmasset公司許可轉(zhuǎn)讓來的小分子口服核苷聚合酶抑制劑mericitabine外，還通過收購Anadys Pharmaceuticals獲得了非核苷聚合酶抑制劑 setrobuvir，這兩種新藥分別于2007年和2008年獲得美國食品藥品管理局（FDA） 的快速通道地位。羅氏對非核苷聚合酶抑制劑充滿了信心，同時也沒有放棄對核苷聚合酶抑制劑的開發(fā)。然而，任何口服HC藥物治愈率都應(yīng)達(dá)到80%以上，否 則將沒有人使用因為上市的In

6、civek和Victrelis已經(jīng)達(dá)到了這一目標(biāo)。WoltersKluwer in Thought公司的研究主管Ben Wein traub稱：“ HC藥物市場是一個競爭 激烈的領(lǐng)域。雅培、百時美施貴寶、葛蘭素史克、默沙東和強(qiáng)生等大型制藥公司 都有HC新藥項目在開發(fā)。”（見表1）表1藥物犧稱PSI-7977INX-IB9meric i tab開僉者PhfflTiassetInhibitex勞氏羅氏段II湖II勒H期1【期上市期常詒20142015年20152015年幢硼評T級槪型爛彈”級“截蟹慮弾”級唯磅蛀禪”級癌癥藥物：個體化治療時代來臨輝瑞的Xalkori （克里唑蒂尼）和羅氏/第一三共制

7、藥的Zelboraf（威羅菲尼） 在2011年獲得批準(zhǔn)，這兩種藥物搭配診斷產(chǎn)品，可顯著提高癌癥的治療效果。 湯森路透社生命科學(xué)咨詢部顧問 Kiran Meekings稱：“在這個越來越多的癌癥藥 物因沒有明顯改善患者整體的結(jié)局進(jìn)而導(dǎo)致治療失敗的時代，癌癥靶向治療藥物絕對是靈丹妙藥一一這些藥物靶向作用于特定基因，正在對市場起著革命性 的改變（至少對于目標(biāo)人群較小的患者是這樣）。我們不應(yīng)該再認(rèn)為癌癥是一種或 者幾種疾病，我們需要把它看作是一組不同的獨立群體， 其中每一個群體都需要 有針對性（靶向）的治療藥物。”在胰腺癌領(lǐng)域，Clovis Oncology生物制藥公司正在對化合物 CO-101進(jìn)行開

8、 發(fā)。CO-101是治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線藥物。羅氏通過其收購的醫(yī)療診斷公司Ventana Medical Systems正在開發(fā)CO-101的一種搭配診斷產(chǎn)品。這種生物標(biāo)記 物驅(qū)動的臨床試驗戰(zhàn)略可以幫助 Clovis Oncology獲得成功，而其他公司的項目 因缺乏相應(yīng)的生物標(biāo)記物驗證都遭遇了失敗。C0-101是結(jié)合脂質(zhì)的健擇（吉西他濱）衍生物。禮來的健擇可用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。健擇作為單一藥物，中位 總生存期不足6個月，常與其他化療藥物聯(lián)合使用。Clovis Oncology公司估計，2/3的胰腺癌患者細(xì)胞攝?。ń瘢┯邢蓿饕怯捎谌狈ζ胶庑秃塑辙D(zhuǎn)運蛋白 1（ hENT1）表達(dá)一一這一

9、轉(zhuǎn)運蛋白可以促進(jìn)健擇進(jìn)入細(xì)胞。CO-101的搭配診斷產(chǎn)品就是為了確定hENT1表達(dá)水平低的患者，該類患者已被證明使用健擇治療 效果較差。長期以來，多因素（即多靶點）異常的癌癥是一個難以解決的問題，不過幾 種癌癥新藥的療效可能已不僅僅使癌癥患者的無進(jìn)展生存期增加幾個月。在血液學(xué)領(lǐng)域，Celgene公司的pomalidomide是一種用于Revlimid（來那度胺）和Velcade（硼替佐米）治療發(fā)生抵抗的多發(fā)性骨髓瘤患者的口服藥物，其U期臨床試驗數(shù)據(jù)將在近期舉辦的美國血液病學(xué)會年會中公布。Onyx公司的carfilzomib也用于治療復(fù)發(fā)或難治性、多發(fā)性骨髓瘤，已經(jīng)獲得了FDA快速通道地位。Me

10、divation/安斯泰來的MDV-3100是一種口服的前列腺癌治療藥物。一項名 為AFFIRM的試驗數(shù)據(jù)顯示，MDV-3100治療組患者的中位總生存期增加了近 5 個月，因此該藥在2011年11月獲得了 FDA快速通道地位。一旦獲得批準(zhǔn)， MDV-3100將會成為強(qiáng)生公司的Zytiga（醋酸阿比特龍）的有力競爭者。（見表2） 表2O1C1LKWil irtntn idecarfilwnih10-3100開發(fā)者Clovis OncologyCelgeneOnyx研究前段II期【1斟拄瞬方曰期2014-20152015年2012-20132012年銷樹刪K/A“微醛炸弾”蜒理磅詐弾-級a鍛型昨弾

11、”級高脂血癥藥物：超越CETP抑制劑對于新型降膽固醇藥物一一膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）抑制劑，我們可能還將要等待數(shù)年。CETP抑制劑的確可減少動脈粥樣硬化的發(fā)生，但同時也會導(dǎo) 致心血管事件發(fā)生，但分析家們卻堅定地認(rèn)為，此類藥物（如默沙東的anacetrapib 和羅氏的dalcetrapib）將會取得“重磅炸彈”級地位。雖然首個 CETP抑制劑一 輝瑞的torcetrapib在2006年遭遇夭折，但有人認(rèn)為，torcetrapib在試驗中發(fā)生 的由激素引起的高血壓相關(guān)疾病死亡僅是CETP抑制劑的獨立事件。如今，除了默沙東和羅氏外，禮來正在開發(fā)第4個CETP抑制劑evacetrapib 一項小

12、型、短期的U期臨床試驗顯示，evacetrapib可升高高密度脂蛋白，并減少 低密度脂蛋白。evacetrapib試驗除進(jìn)行單獨應(yīng)用外，還與多種他汀類藥物聯(lián)合使 用，而到目前為止，小劑量evacetrapib與默沙東和羅氏的同類藥物具有相似的療 效。同時，愛爾蘭的Amarin生物制藥公司也擁有領(lǐng)先的治療高脂血癥候選藥物 AMR-101。去年11月下旬該公司已向 FDA提交了這一新藥的上市申請。 AMR-101是一種處方級的3 -3脂肪酸，用于治療高甘油三酯癥。一項川期臨床 試驗結(jié)果顯示，AMR-101可明顯降低甘油三酯水平，且沒有顯著引起低密度脂 蛋白水平升高。在另一項川期臨床試驗中，AMR-

13、101聯(lián)合一種他汀類藥物對兩種或兩種以上血脂異常患者進(jìn)行測試，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，治療組達(dá)到了從基線的甘油三酯水平百分比變化的主要終點。該藥正在進(jìn)行的一項“降低高 風(fēng)險患者人群中第1次重大心血管事件”的終點試驗，預(yù)計將會對8000例患者測試6年。Kiran Meekings稱：“與同類產(chǎn)品相比，AMR-101可用于目前使用他 汀類藥物患者的治療，具有巨大的市場潛力。湯姆森路透社非?？春肁RM-101， 預(yù)計其2016年銷售額將達(dá)到23億美元?！保ㄒ姳?）表3藥協(xié)若稱DfilcetrapibAMR-101Amt in山期【11朋|期注冊上市日期2Q12 年2皿年N/A2012 年“重劎乍肄

14、”圾N/A超級重請炸弾Aegerion制藥公司的lomitapide是開發(fā)中的一個治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的罕見病藥物（又稱“孤兒藥”），預(yù)計將在今年1月份分別向FDA 和歐洲藥品管理局（EMA ）提交新藥上市申請，年內(nèi)有望獲得FDA批準(zhǔn)。HoFH 是一種遺傳性疾病， 發(fā)病率為百萬分之一， 患者血液中膽固醇極高， 往往在 3040 歲死于心臟病發(fā)作。 在現(xiàn)實世界中， 醫(yī)生確定 HoFH 患者是根據(jù)其他替代性生物 標(biāo)記物如膽固醇水平等。業(yè)內(nèi)預(yù)計 lomitapide 將是銷量達(dá) 4.5 億美元的“微型炸 彈”。呼吸系統(tǒng)藥物：再進(jìn)一步在哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）藥物方面，葛蘭

15、素史克的 Advair （氟替 卡松和沙美特羅吸入劑， 2011 年專利到期）和默沙東的順爾寧（孟魯司特鈉， 2012 年專利到期）將相續(xù)失去專利保護(hù)。然而，葛蘭素史克正在進(jìn)行一項開發(fā) 計劃：讓使用 Advair 的患者開始應(yīng)用一種新的復(fù)合物 Relovair。 Kiran Meekings 稱：“由于 Advair 專利到期， Relovair 將是葛蘭素史克的又一開發(fā)目標(biāo)，具有巨 大的市場潛力?！蹦壳耙堰M(jìn)入川期臨床試驗階段的Relovair由吸入糖皮質(zhì)激素Veramyst （氟替卡松糠）和長效 B受體激動劑（LABA ） vilanterol trifenatate （三 氟甲磺酸維蘭特羅

16、）組成。 Relovair 的最大賣點是每日 1 次用藥（ Advair 是每日 兩次）。諾華也有幾種慢性阻塞性肺病新藥在開發(fā)中，包括 Seebri Breezhaler,其在 歐洲已經(jīng)注冊；在 2011年10月， FDA 通知諾華提供更多的數(shù)據(jù)以支持 Cuvposa （格隆溴銨）用于慢性阻塞性肺病，諾華預(yù)計今年年底提交其上市申請。2011年7月1 日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華的支氣管擴(kuò)張新藥 Arcapta Neohaler （茚達(dá) 特羅吸入粉劑）。諾華和衛(wèi)材公司正在共同開發(fā) Onbrez （馬來酸茚達(dá)特羅膠囊粉霧劑）以及 NVA-237 （格隆溴銨）。另外，諾華還在對 QVA-149 （馬來酸茚達(dá)特羅和格隆溴 銨固定劑量組合物）進(jìn)行開發(fā)。Ben Weintraub表示：“人們期待更好的吸入劑， 這是一個具有非常高障礙的開發(fā)活動。 如果諾華可以證明格隆溴銨安全有效， 且