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1、拜復(fù)樂拜復(fù)樂在耳鼻喉科中的應(yīng)用在耳鼻喉科中的應(yīng)用 耳鼻喉科常見感染性疾病概述耳鼻喉科常見感染性疾病概述 耳鼻喉科中常見感染性疾病治療原則耳鼻喉科中常見感染性疾病治療原則 拜復(fù)樂拜復(fù)樂強效強效治療耳鼻喉科常見感染性疾病治療耳鼻喉科常見感染性疾病 耳鼻喉科常見感染性疾病耳鼻喉科常見感染性疾病 急性化膿性中耳炎慢性化膿性中耳炎外耳道癤 發(fā)病機制 中耳粘膜的急性化膿 性炎癥,好發(fā)于兒童 病變侵及中耳粘膜、 骨膜或深達骨質(zhì)的慢 性化膿性炎癥,常與 慢性乳突炎合并存在 流行病學(xué) 主要致病菌為肺炎鏈 球菌、流感嗜血桿菌 、葡萄球菌等 主要致病菌為變形桿 菌、大腸桿菌、金黃 色葡萄球菌等 病原菌主要是金黃色
2、葡萄球菌 1.1.田勇泉等。耳鼻咽喉田勇泉等。耳鼻咽喉- -頭頸外科學(xué)。第頭頸外科學(xué)。第6 6版。版。 上呼吸道感染是耳鼻喉科常見感染性疾病上呼吸道感染是耳鼻喉科常見感染性疾病 鼻竇炎、中耳炎、扁桃體炎等是耳鼻喉科最常見的感染性疾病鼻竇炎、中耳炎、扁桃體炎等是耳鼻喉科最常見的感染性疾病 耳鼻喉科常見感染性疾病耳鼻喉科常見感染性疾病 鼻前庭炎急性鼻竇炎慢性鼻竇炎 發(fā)病機制 鼻前庭皮膚的彌漫 性炎癥 鼻竇粘膜的急性卡 他性炎癥或化膿性 炎癥 多因急性鼻竇炎反復(fù) 發(fā)作未徹底治愈而遷 延所致,可單側(cè)發(fā)病 或單竇發(fā)病 流行病學(xué) 多為肺炎鏈球菌、卡他球菌 其次為流感嗜血桿菌等 厭氧菌感染亦較常見 1.1.
3、田勇泉等。耳鼻咽喉田勇泉等。耳鼻咽喉- -頭頸外科學(xué)。第頭頸外科學(xué)。第6 6版。版。 急性扁桃體炎急性會厭炎咽峽炎 發(fā)病機制 腭扁桃體的急性非特 異性炎癥,常伴有不 用程度的咽粘膜和淋 巴組織炎癥 會厭粘膜發(fā)生急性卡 他性癥狀 臨床上常見的由細菌 引起的咽喉部感染 流行病學(xué) 主要致病菌為乙型溶 血性鏈球菌 葡萄球菌、肺炎鏈球 菌、流感嗜血桿菌也 可引起本病 細菌和病毒混合感染 者較多見 致病菌為葡萄球菌、 鏈球菌、肺炎鏈球菌 等,也可與病毒混合 感染 80%以上的人均都曾 患過咽峽炎 耳鼻喉科常見感染性疾病耳鼻喉科常見感染性疾病 1.1.田勇泉等。耳鼻咽喉田勇泉等。耳鼻咽喉- -頭頸外科學(xué)。第
4、頭頸外科學(xué)。第6 6版。版。 2 2、汪、汪 復(fù)復(fù), ,實用抗感染治療學(xué),實用抗感染治療學(xué),20042004年年1111月月 外耳道皮膚毛囊或皮 脂腺的局限性化膿性 炎癥 挖耳是其常見誘因, 糖尿病和身體衰弱者 易患本病 耳鼻喉科常見感染性疾病的發(fā)病原因耳鼻喉科常見感染性疾病的發(fā)病原因 1.1.田勇泉等。耳鼻咽喉田勇泉等。耳鼻咽喉- -頭頸外科學(xué)。第頭頸外科學(xué)。第6 6版。版。 眾多因素可導(dǎo)致患者發(fā)生上呼吸道感染眾多因素可導(dǎo)致患者發(fā)生上呼吸道感染 鼻前庭炎急性鼻竇炎慢性鼻竇炎 多因急性或慢性鼻 炎、鼻竇炎、應(yīng)變 性鼻炎的鼻分泌物 刺激 長期接觸有害粉塵 用手指挖鼻孔繼發(fā) 細菌感染所致 全身因素
5、: 全身抵抗力低下 生活與工作環(huán)境不潔是誘發(fā)本病的常見原因 特應(yīng)性體質(zhì)、急性傳染病、上呼吸道感染等 局部因素: 鼻腔疾病 臨近器官的感染病灶 創(chuàng)傷性 醫(yī)源性 氣壓損傷 耳鼻喉科常見感染性疾病的發(fā)病原因耳鼻喉科常見感染性疾病的發(fā)病原因 1.1.田勇泉等。耳鼻咽喉田勇泉等。耳鼻咽喉- -頭頸外科學(xué)。第頭頸外科學(xué)。第6 6版。版。 急性扁桃體炎急性會厭炎咽峽炎 抵抗力降低 受涼、潮濕、過度勞 累、有害氣體刺激、 上呼吸道有慢性病灶 存在等 感染為本病最主要的 原因 變態(tài)反應(yīng) 異物、創(chuàng)傷等可引起 會厭的急性炎癥 全身抵抗力低 傷風(fēng)感冒 有害氣體污染 空氣含塵率過高(城市 發(fā)病多于農(nóng)村) 吸煙和酗酒 耳
6、鼻喉科常見感染性疾病的發(fā)病原因耳鼻喉科常見感染性疾病的發(fā)病原因 1.1.田勇泉等。耳鼻咽喉田勇泉等。耳鼻咽喉- -頭頸外科學(xué)。第頭頸外科學(xué)。第6 6版。版。 2 2、汪、汪 復(fù)復(fù), ,實用抗感染治療學(xué),實用抗感染治療學(xué),20042004年年1111月月 局部癥狀: 耳痛 聽力減退及耳鳴 流膿 耳鼻喉科常見感染性疾病的診斷耳鼻喉科常見感染性疾病的診斷 1.1.田勇泉等。耳鼻咽喉田勇泉等。耳鼻咽喉- -頭頸外科學(xué)。第頭頸外科學(xué)。第6 6版。版。 鼻前庭炎急性鼻竇炎慢性鼻竇炎 臨床表現(xiàn) 急性期:鼻孔內(nèi)微痛,局 部皮膚紅腫,觸痛,嚴重 皮膚潰爛,嚴重時可擴散 至上唇皮膚 局部癥狀: 鼻塞 膿涕 頭痛或
7、局部疼痛 局部癥狀: 流膿涕 鼻塞 頭痛 嗅覺減退或消失 視功能障礙 慢性期:鼻前庭皮膚發(fā)癢 ,干燥,有異物感,伴灼 燒、觸痛,局部皮膚增厚 ,鼻毛因脫落而稀少 全身癥狀: 出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、 食欲減退、便秘、 周身不適等 全身癥狀: 輕重不等,較常見為精 神不振、易倦、頭痛頭 昏、記憶力減退、注意 力不集中等 耳鼻喉科常見感染性疾病的診斷耳鼻喉科常見感染性疾病的診斷 1.1.田勇泉等。耳鼻咽喉田勇泉等。耳鼻咽喉- -頭頸外科學(xué)。第頭頸外科學(xué)。第6 6版。版。 急性扁桃體炎急性會厭炎咽峽炎 臨床表現(xiàn) 局部癥狀: 劇烈咽痛為其主要 癥狀,常放射至耳 部,伴有吞咽困難 局部癥狀: 劇烈的咽喉痛,吞咽
8、時加 重,嚴重時唾液難咽下 會厭高度腫脹時可引起呼 吸困難,甚至窒息 咽喉劇痛 耳朵也有感覺 全身癥狀: 多見于急性化膿性 扁桃體炎,起病急 ,可有畏寒、頭痛 、食欲下降、乏力 、全身不適等 全身癥狀: 起病急,有畏寒發(fā)熱,體 溫多在38-39 高燒,發(fā)冷 頭疼肌肉和關(guān)節(jié)痛(重 癥時會有心臟痛) 惡心、嘔吐、肚子痛 ( 小兒多見) 耳鼻喉科常見感染性疾病的診斷耳鼻喉科常見感染性疾病的診斷 1.1.田勇泉等。耳鼻咽喉田勇泉等。耳鼻咽喉- -頭頸外科學(xué)。第頭頸外科學(xué)。第6 6版。版。 2 2、汪、汪 復(fù)復(fù), ,實用抗感染治療學(xué),實用抗感染治療學(xué),20042004年年1111月月 耳鼻喉科常見感染性
9、疾病概述耳鼻喉科常見感染性疾病概述 耳鼻喉科中常見感染性疾病治療原則耳鼻喉科中常見感染性疾病治療原則 拜復(fù)樂拜復(fù)樂強效強效治療耳鼻喉科常見感染性疾病治療耳鼻喉科常見感染性疾病 發(fā)病原因發(fā)病原因 致病菌致病菌 治療原則治療原則 2.2.汪汪 復(fù)復(fù), ,實用抗感染治療學(xué),實用抗感染治療學(xué),20042004年年1111月月 耳鼻喉科感染性疾病間的相同性耳鼻喉科感染性疾病間的相同性 抗感染治療的重要性抗感染治療的重要性 耳鼻喉解剖關(guān)系復(fù)雜,上承顱腦,下通氣管、食管,耳鼻喉解剖關(guān)系復(fù)雜,上承顱腦,下通氣管、食管, 鼻部毗陵眼眶,咽部兩旁還有重要的神經(jīng)和大血管鼻部毗陵眼眶,咽部兩旁還有重要的神經(jīng)和大血管
10、通過通過 病灶感染可引起風(fēng)濕熱,關(guān)節(jié)炎,心臟和腎炎,病灶感染可引起風(fēng)濕熱,關(guān)節(jié)炎,心臟和腎炎, 鼻竇炎和中耳炎還可引起框內(nèi)、顱內(nèi)并發(fā)癥,鼻竇炎和中耳炎還可引起框內(nèi)、顱內(nèi)并發(fā)癥, 嚴重者都可引起死亡嚴重者都可引起死亡 解剖解剖 合并癥合并癥 復(fù)雜復(fù)雜 2.2.汪汪 復(fù)復(fù), ,實用抗感染治療學(xué),實用抗感染治療學(xué),20042004年年1111月月 耳鼻喉諸器官在解剖結(jié)構(gòu)、生理功能和疾病的發(fā)生與發(fā)展方面相互耳鼻喉諸器官在解剖結(jié)構(gòu)、生理功能和疾病的發(fā)生與發(fā)展方面相互 有著機密的聯(lián)系,一旦一個器官患病,其他二者常受累有著機密的聯(lián)系,一旦一個器官患病,其他二者常受累 病原體急性中耳炎(%)急性鼻竇炎(%)急
11、性咽峽炎、扁桃體炎(%) 肺炎鏈球菌3931(20-35) 流感嗜血桿菌2721(6-26) 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌-5(1-9) 草綠色鏈球菌39(3-19)A組1530;C組510 化膿性鏈球菌-2(0-3) 卡他莫拉菌108(2-10) 厭氧菌8(混合性)6(0-10) 金葡菌24(0-8) 革蘭陰性桿菌28(病原菌)9(0-24) 病毒-2330-40 3.Mandell GL,Principles and practice of infectious diseases.5th ed,2000;656-676 常見上呼吸道感染性疾病常見致病菌常見上呼吸道感染性疾病常見致病菌 肺炎鏈球
12、菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等是上呼吸道感染中的主要致病菌等是上呼吸道感染中的主要致病菌 經(jīng)驗性選擇抗菌藥物治療耳鼻喉科經(jīng)驗性選擇抗菌藥物治療耳鼻喉科 常見感染面臨重大挑戰(zhàn)常見感染面臨重大挑戰(zhàn) 肺炎鏈球菌等菌株耐藥率的增加肺炎鏈球菌等菌株耐藥率的增加 混合感染多見,合并厭氧菌比例較高混合感染多見,合并厭氧菌比例較高 4、劉新風(fēng)等。中國廠礦醫(yī)學(xué)。、劉新風(fēng)等。中國廠礦醫(yī)學(xué)。2007;20(5):540-541. 2、汪、汪 復(fù)復(fù),實用抗感染治療學(xué),實用抗感染治療學(xué),2004年年11月月 不同疾病治療原則不同疾病治療原則 耳鼻喉科常見感染性疾病的治療原則為:耳鼻喉
13、科常見感染性疾病的治療原則為: 1 2 3 耳鼻喉科常見感染性疾病概述耳鼻喉科常見感染性疾病概述 耳鼻喉科中常見感染性疾病治療原則耳鼻喉科中常見感染性疾病治療原則 拜復(fù)樂拜復(fù)樂強效強效治療耳鼻喉科常見感染性疾病治療耳鼻喉科常見感染性疾病 卓越的臨床療效卓越的臨床療效出色的藥代動力學(xué)出色的藥代動力學(xué) 依從性好依從性好 安全性高安全性高 組織濃度高組織濃度高 抗菌譜廣活性強抗菌譜廣活性強 拜復(fù)樂 拜復(fù)樂 拜復(fù)樂拜復(fù)樂憑其優(yōu)越特性成為治療耳鼻喉科的一線用藥憑其優(yōu)越特性成為治療耳鼻喉科的一線用藥 厭氧菌厭氧菌 拜復(fù)樂拜復(fù)樂 頭孢呋辛頭孢呋辛 羥氨芐青霉素羥氨芐青霉素 克拉霉素克拉霉素 左氧氟沙星左氧氟
14、沙星 消化鏈球菌消化鏈球菌 0.25 0.5 0.06 梭桿菌屬梭桿菌屬 0.12-0.25 0.5 0.5 8 脆弱類桿菌脆弱類桿菌 0.125-0.5 革蘭陰性菌革蘭陰性菌 拜復(fù)樂拜復(fù)樂 頭孢克羅頭孢克羅 羥氨芐青霉素羥氨芐青霉素 阿奇霉素阿奇霉素 左氧氟沙星左氧氟沙星 流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌 0.03-0.06 4 0.5 2 0.03- 0.32 ( 內(nèi)酰胺酶陰性內(nèi)酰胺酶陰性) 流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌 0.03-0.06 32 2 2 0.03- 0.47 ( 內(nèi)酰胺酶陽性內(nèi)酰胺酶陽性) 卡他莫拉菌卡他莫拉菌 0.012 -0.06 2.8 0.25 0.25 0.064 革蘭陽性
15、菌革蘭陽性菌 拜復(fù)樂拜復(fù)樂 頭孢克羅頭孢克羅 羥氨芐青霉素羥氨芐青霉素 阿奇霉素阿奇霉素 左氧氟沙星左氧氟沙星 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 0.06-0.25 1 32 1 64 1-2 (青霉素耐藥青霉素耐藥) 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌 0.12 8.9 1 1 0.25 常用抗菌藥物對主要致病菌的體外活性對比常用抗菌藥物對主要致病菌的體外活性對比MIC90(mg/L) 5. Clin Drug Invest 1999 jul;18(1)2 Bayer study data 拜復(fù)樂拜復(fù)樂真正廣譜殺菌,抗菌活性更強真正廣譜殺菌,抗菌活性更強 抗菌譜抗菌譜 抗菌藥MRSA*PSSP*PISP* -
16、溶血性鏈 球菌* -溶血性鏈 球菌* 莫西沙星40.250.250.51 左氧沙星424-1 頭孢曲松1280.54- 阿奇霉素1283264- 6. Chin J Lab Med, 2004;27(11):739-746. 7. Eur J Clin Microbiol Infect Dis(2003)22:203-221. 不同抗菌藥物對不同抗菌藥物對G+菌的菌的MIC90(g/ml) MRSA: 耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌 PSSP: 青霉素敏感的肺炎鏈球菌青霉素敏感的肺炎鏈球菌 PISP: 青霉素中介的肺炎鏈球菌青霉素中介的肺炎鏈球菌 拜復(fù)樂拜復(fù)樂對對G+
17、菌的抗菌活性高菌的抗菌活性高 抗菌譜抗菌譜 時間時間 (hours) 口服拜復(fù)樂口服拜復(fù)樂400mg每日一次的每日一次的 穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (meanSD) (n=10) MIC90 0.25(肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌) 0.125 (金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌) 0.06(流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌) 拜復(fù)樂拜復(fù)樂理想的藥代動力學(xué)特性理想的藥代動力學(xué)特性 血藥濃度血藥濃度 (mg/L) 04 81216 202428 6 5 4 3 2 1 0 8. Sullivan et al. ECCMID, 1997 半衰期長達半衰期長達12 h 24小時血藥濃度仍高于呼吸道小時血藥濃度仍高于呼吸
18、道 主要致病菌的主要致病菌的MIC90 每日一次,用藥方便每日一次,用藥方便 達峰時間平均僅為達峰時間平均僅為1h 快速起效快速起效 生物利用度高達生物利用度高達91% 口服吸收率高口服吸收率高 藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 拜復(fù)樂拜復(fù)樂在上呼吸道中的組織濃度高在上呼吸道中的組織濃度高 濃度濃度(mg/kg) 組織濃度組織濃度 研究顯示:研究顯示:拜復(fù)樂拜復(fù)樂給藥后在扁桃體及鼻竇組織中的濃度高于血漿濃度給藥后在扁桃體及鼻竇組織中的濃度高于血漿濃度2倍以上倍以上 9. Burkhardt O et al. Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668 拜復(fù)樂
19、拜復(fù)樂治療急性細菌性鼻竇炎療效與對治療急性細菌性鼻竇炎療效與對 照藥物相當照藥物相當 BurkeBazSiegertKlosse k RakkarArrieta MASS 包括頭孢呋辛、阿莫西林包括頭孢呋辛、阿莫西林- -克拉維酸和曲氟沙星克拉維酸和曲氟沙星 拜復(fù)樂拜復(fù)樂更優(yōu)更優(yōu) 對照組更優(yōu)對照組更優(yōu) 差值(%) * 拜復(fù)樂拜復(fù)樂3天即可起效,更快緩解癥狀天即可起效,更快緩解癥狀 9. Burkhardt O et al. Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668 * 差值為研究中兩組間臨床和細菌學(xué)成功率比值;如拜復(fù)樂差值為研究中兩組間臨床和細
20、菌學(xué)成功率比值;如拜復(fù)樂組優(yōu)于對照組,則為正值,反之為負值組優(yōu)于對照組,則為正值,反之為負值 臨床療效臨床療效 6 6項細菌性鼻竇炎隨機對照研究項細菌性鼻竇炎隨機對照研究 一項自一項自2001年年10月到月到2002年年6月對月對2405例鼻竇炎患者應(yīng)用莫西沙星治療的研究,結(jié)果顯示例鼻竇炎患者應(yīng)用莫西沙星治療的研究,結(jié)果顯示 僅僅9例患者例患者(0.4%)發(fā)生發(fā)生12次與藥物相關(guān)不良反應(yīng),且多為胃腸道反應(yīng)次與藥物相關(guān)不良反應(yīng),且多為胃腸道反應(yīng) 安全性安全性 拜復(fù)樂拜復(fù)樂不良反應(yīng)發(fā)生率低不良反應(yīng)發(fā)生率低 不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)發(fā)生率() 患者耐受性好患者耐受性好 百分比百分比(%) 一項前瞻性、
21、開放、非盲、售后監(jiān)測研究,共有一項前瞻性、開放、非盲、售后監(jiān)測研究,共有9036例患者接受莫西沙星治療,其中鼻竇炎患者例患者接受莫西沙星治療,其中鼻竇炎患者2405例。例。 評價鼻竇炎患者對莫西沙星治療的滿意度及患者對莫西沙星耐受性。評價鼻竇炎患者對莫西沙星治療的滿意度及患者對莫西沙星耐受性。 約約97.5%的鼻竇炎患者對莫西沙星具有良好的耐受性的鼻竇炎患者對莫西沙星具有良好的耐受性 耐受性耐受性 合理選擇抗菌藥物原則合理選擇抗菌藥物原則 能夠全面覆蓋相應(yīng)常見致病菌能夠全面覆蓋相應(yīng)常見致病菌 耐藥率低或不易發(fā)生耐藥耐藥率低或不易發(fā)生耐藥 感染部位藥物組織濃度高感染部位藥物組織濃度高 臨床有效率
22、高,減少復(fù)發(fā)臨床有效率高,減少復(fù)發(fā) 給藥途徑簡易、安全給藥途徑簡易、安全 提高患者生活質(zhì)量提高患者生活質(zhì)量 莫西沙星的優(yōu)勢莫西沙星的優(yōu)勢 可覆蓋細菌性鼻竇炎常見致病菌可覆蓋細菌性鼻竇炎常見致病菌 對對PRSP具有強大的抗菌活性具有強大的抗菌活性 在鼻竇等組織中濃度高在鼻竇等組織中濃度高 臨床有效率臨床有效率/細菌清除率高,可有效細菌清除率高,可有效 延長患者復(fù)發(fā)的時間延長患者復(fù)發(fā)的時間 給藥方便,一天一次,可靜脈給藥方便,一天一次,可靜脈/口服口服 序貫治療序貫治療 顯著提高患者生活質(zhì)量顯著提高患者生活質(zhì)量 指南年份推薦內(nèi)容 美國耳鼻喉學(xué)和頭頸外科學(xué)學(xué)會抗生素治療 指南11 2008 莫西沙星
23、治療成人中重度或之前治療過的或可能細菌耐藥的急性細 菌性鼻竇炎的替代藥物 美國鼻竇炎和變態(tài)反應(yīng)疾病健康組織成人鼻 竇炎臨床實踐指南12 2007莫西沙星用于初始治療失敗時和多藥耐藥致病菌感染的急性鼻竇炎 美國耳鼻喉學(xué)和頭頸外科學(xué)學(xué)會急性鼻竇炎 治療指南13 2004 莫西沙星治療成人中重度、或近期有抗生素應(yīng)用史、或72小時內(nèi) 其他抗生素治療無效的急性鼻竇炎 德國142003 阿莫西林經(jīng)驗性治療鼻竇炎,有5%-10%的患者出現(xiàn)非過敏性皮炎 ;對于病情更嚴重 的 患者,或有危險因素者,或一線治療失敗者 選用莫西沙星作為替代藥 口服抗生素對西班牙呼吸道病原菌的活性152003 中毒性上頜竇炎、額竇炎
24、或蝶竇炎,或有嚴重基礎(chǔ)疾病的患者選用 莫西沙星治療 成人急性細菌性鼻竇炎在初級保健中的診治( 加拿大)16 2002 如果阿莫西林治療7296 h癥狀無改善,或阿莫西林治療失敗,推 薦選用莫西沙星 11.DAVID N.F. FAIRBANKS, M.D. Pocket Guide to Antimicrobial Therapy in OtolaryngologyHead and Neck Surgery, 13th Edition. 12.Richard M. Rosenfeld, David Andes, et al. Otolaryngology-Head and Neck Surge
25、ry. 2007, 137: S1-S31. 13. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004 Jan;130(1 Suppl):1-45. 142.Deutsche Gesellschaft fr Hans-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie. Leitlinie Antibiotiktherapie bei Infektionen an Kopf und Hals (January 2003). 15.Sociedad Espaola de Quimioterapia y Sociedad Espaola de Otorrinolaringologa y Patologa Crvico-Facial. Rev Esp Quimioterap. 2003;16:239-25(1). 16.Desrosiers M et al. J Otolaryngol. 2002;32:1-12. 多國權(quán)威指南推薦多國權(quán)威指南推薦拜復(fù)樂拜復(fù)樂 用于治療急性用于治療急性鼻竇炎鼻竇炎 在真正需要抗菌藥物治療的患者
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