藥理第十九章治療抑郁癥和踩狂癥藥

1、 第一節(jié)第一節(jié) 抗抑郁癥藥抗抑郁癥藥 定義：由持續(xù)的環(huán)境應(yīng)激與多種原因引起的定義：由持續(xù)的環(huán)境應(yīng)激與多種原因引起的 以抑郁為主要特征的心情或情感失調(diào)所表現(xiàn)以抑郁為主要特征的心情或情感失調(diào)所表現(xiàn) 的臨床癥狀。的臨床癥狀。 發(fā)病情況：是各類精神疾病中發(fā)病率最高的發(fā)病情況：是各類精神疾病中發(fā)病率最高的 疾病。疾病。 WHOWHO專家預(yù)測(cè)：到專家預(yù)測(cè)：到20202020年精神性疾病將成年精神性疾病將成 為導(dǎo)致死亡和殘疾的第二大原因，其中抑郁為導(dǎo)致死亡和殘疾的第二大原因，其中抑郁 癥將成為危及人類健康的第五大疾病。癥將成為危及人類健康的第五大疾病。 WHOWHO調(diào)查調(diào)查 全球全球 2-42-4億人口正為

2、抑郁癥而苦惱億人口正為抑郁癥而苦惱 亞洲亞洲 50005000萬(wàn)萬(wàn) 女性男性女性男性 2-32-3倍倍 全球發(fā)病率全球發(fā)病率 5-12% 5-12% 約約2/32/3存在自殺想法或行為存在自殺想法或行為 25-3025-30歲及大于歲及大于6060歲人群中發(fā)病率最高歲人群中發(fā)病率最高 美國(guó)和日本發(fā)病率最高，每美國(guó)和日本發(fā)病率最高，每1515人中有人中有1 1人受人受 其困擾其困擾 基本類型基本類型 1 1、原發(fā)性抑郁癥：與遺傳有關(guān)、原發(fā)性抑郁癥：與遺傳有關(guān) 2 2、繼發(fā)性抑郁癥繼發(fā)性抑郁癥 指先由其他精神疾病或臨床各種疾病等原指先由其他精神疾病或臨床各種疾病等原 發(fā)疾病，在這些疾病的發(fā)生發(fā)展過

3、程中又發(fā)疾病，在這些疾病的發(fā)生發(fā)展過程中又 出現(xiàn)抑郁狀態(tài)或綜合癥。出現(xiàn)抑郁狀態(tài)或綜合癥。 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制抑郁癥的發(fā)病機(jī)制 一、單胺遞質(zhì)低下假說一、單胺遞質(zhì)低下假說 包括：包括： 1 1、去甲腎上腺素（、去甲腎上腺素（NANA）假說）假說 抑郁癥的形成是由于腦內(nèi)某些神經(jīng)通路中的抑郁癥的形成是由于腦內(nèi)某些神經(jīng)通路中的NANA缺乏造成，缺乏造成， 尤其是籃斑核尤其是籃斑核- -邊緣系統(tǒng)的邊緣系統(tǒng)的NANA缺乏。缺乏。 實(shí)驗(yàn)支持：實(shí)驗(yàn)支持： 利血平排空腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)，故常利血平排空腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)，故常 引起抑郁引起抑郁 左旋多巴（左旋多巴（NANA前體物質(zhì)）能對(duì)抗利前體物質(zhì)）能對(duì)抗利 血平引起的抑郁

4、血平引起的抑郁 抑郁癥患者的尿和腦脊液中的抑郁癥患者的尿和腦脊液中的NENE代代 謝物明顯減少。謝物明顯減少。 尸檢發(fā)現(xiàn)抑郁癥自殺者皮質(zhì)中尸檢發(fā)現(xiàn)抑郁癥自殺者皮質(zhì)中NENE 受體的密度明顯增加受體的密度明顯增加 NANA再攝取抑制劑可以改善很多抑再攝取抑制劑可以改善很多抑 郁癥病人的癥狀郁癥病人的癥狀 2 2、 5-HT 5-HT假說假說 該假說的核心內(nèi)容是該假說的核心內(nèi)容是CNSCNS內(nèi)內(nèi)5-HT5-HT水平的降水平的降 低是抑郁產(chǎn)生的主要原因之一。低是抑郁產(chǎn)生的主要原因之一。 實(shí)驗(yàn)依據(jù)：實(shí)驗(yàn)依據(jù)： 自殺的抑郁癥患者的腦脊液中自殺的抑郁癥患者的腦脊液中5-HT5-HT的代謝物的代謝物 抑郁癥

5、患者腦內(nèi)抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT5-HT遞質(zhì)過少。遞質(zhì)過少。 抑郁癥患者腦內(nèi)抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT5-HT受體密度受體密度 5-HT5-HT重?cái)z取抑制劑氟西汀治療抑郁癥有效。重?cái)z取抑制劑氟西汀治療抑郁癥有效。 3. 3. 多巴胺學(xué)說多巴胺學(xué)說 腦內(nèi)腦內(nèi)DADA的缺乏亦與抑郁癥的形成有關(guān)的缺乏亦與抑郁癥的形成有關(guān) 抑郁癥患者的腦脊液中抑郁癥患者的腦脊液中DADA代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 二、神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變學(xué)說二、神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變學(xué)說 邊緣系統(tǒng)邊緣系統(tǒng)下丘腦下丘腦垂體垂體腎上腺軸（腎上腺軸（LHPALHPA） 的功能改變與抑郁癥。的功能改變與抑郁癥。 雌激素和孕激素與抑郁癥雌激素和孕激素與抑郁癥 月經(jīng)

6、前激素的改變可導(dǎo)致原有抑郁癥的加重月經(jīng)前激素的改變可導(dǎo)致原有抑郁癥的加重 孕婦產(chǎn)后可產(chǎn)生產(chǎn)后抑郁癥孕婦產(chǎn)后可產(chǎn)生產(chǎn)后抑郁癥 懷孕期間雌激素和孕激素水平逐漸增高到峰懷孕期間雌激素和孕激素水平逐漸增高到峰 值，增長(zhǎng)了值，增長(zhǎng)了1010倍。分娩后的倍。分娩后的3 35 5天內(nèi)其水平天內(nèi)其水平 逐漸降至基礎(chǔ)水平。研究顯示，孕激素下降逐漸降至基礎(chǔ)水平。研究顯示，孕激素下降 幅度越大，產(chǎn)后抑郁的可能性越大。幅度越大，產(chǎn)后抑郁的可能性越大。 治療抑郁癥的藥物治療抑郁癥的藥物 一、一、TCAsTCAs：米帕明、阿米替林、多塞平。米帕明、阿米替林、多塞平。 二、選擇性二、選擇性5-HT5-HT再攝取抑制藥（再攝

7、取抑制藥（ 氟西汀(百優(yōu)解)、帕羅西丁(賽樂特)、 舍曲林(郁復(fù)樂) 三、三、NANA再攝取抑制藥：再攝取抑制藥：地昔帕明地昔帕明 四、四、MAOIMAOI：?jiǎn)崧蓉惏罚ㄘ愄K）：?jiǎn)崧蓉惏罚ㄘ愄K） 五、五、 5-HT 5-HT及及NANA再攝取抑制劑再攝取抑制劑(SNRI) (SNRI) ：萬(wàn) 拉法新 （怡諾思）（怡諾思） 六、其他 天然抗抑郁藥：天然抗抑郁藥：銀杏、Omega-3不飽和 脂肪酸、圣約翰草 一、TCAsTCAs 代表藥：米帕明代表藥：米帕明 藥理作用藥理作用：（：（1 1）抑制抑制5-HT5-HT、 NA NA的攝取的攝取 （抑制（抑制5-HT5-HT的再攝取為主），的再攝取為主）

8、， 增加突觸間增加突觸間 隙這兩種遞質(zhì)的濃度。隙這兩種遞質(zhì)的濃度。 本品的另一特點(diǎn)是具有廣譜的藥理學(xué)作用，本品的另一特點(diǎn)是具有廣譜的藥理學(xué)作用， 包括包括阻斷阻斷MM、H H1 1受體作用。效應(yīng)？受體作用。效應(yīng)？ 臨床應(yīng)用： （1）各種原因所致的抑郁癥 對(duì)內(nèi)源性和更年期抑郁癥最佳 （2）強(qiáng)迫癥 （3）遺尿癥 （4）焦慮和恐懼癥 應(yīng)根據(jù)不同的個(gè)體及患者的適應(yīng)情況確定給應(yīng)根據(jù)不同的個(gè)體及患者的適應(yīng)情況確定給 藥劑量和給藥方式。藥劑量和給藥方式。 原則上應(yīng)盡可能用原則上應(yīng)盡可能用最小劑量達(dá)到最佳療效最小劑量達(dá)到最佳療效， 且慎重地增加劑量，特別是在治療老年及青且慎重地增加劑量，特別是在治療老年及青

9、少年患者。少年患者。 相關(guān)鏈接 夜間遺尿（限于夜間遺尿（限于5 5歲及歲及5 5歲以上兒童）：歲以上兒童）： 初期日劑量：初期日劑量： 5 58 8歲兒童：歲兒童：2 23 3片（片（10mg10mg片劑）；片劑）； 9 91212歲兒童：歲兒童：1 12 2片（片（25mg25mg片劑）；片劑）； 12 12歲以上兒童：歲以上兒童：1 13 3片（片（25mg25mg片劑）。片劑）。 在用藥一周內(nèi)無充分療效時(shí)，應(yīng)給以更高劑量。在用藥一周內(nèi)無充分療效時(shí)，應(yīng)給以更高劑量。 一般應(yīng)在晚上一次給藥，但對(duì)入睡不久便遺尿一般應(yīng)在晚上一次給藥，但對(duì)入睡不久便遺尿 的兒童要預(yù)先（下午的兒童要預(yù)先（下午4 4

10、時(shí)）給予部分劑量。獲得時(shí)）給予部分劑量。獲得 預(yù)期療效后，應(yīng)逐漸減少維持量，并繼續(xù)治療預(yù)期療效后，應(yīng)逐漸減少維持量，并繼續(xù)治療1 1 3 3個(gè)月。尚無對(duì)個(gè)月。尚無對(duì)5 5歲以下兒童的治療經(jīng)驗(yàn)。歲以下兒童的治療經(jīng)驗(yàn)。 不良反應(yīng) 抗膽堿能作用： 常見：口干、出汗、便秘、 視力調(diào)節(jié)失調(diào)、視物模糊、排尿障礙;偶見 熱潮紅、瞳孔放大。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 常見嗜睡、疲勞、不安感、 食欲增加。 偶見：伴有定向力障礙和幻覺（特別是老 年 ） 注意事項(xiàng) 肝、腎功能嚴(yán)重不全、前列腺肥大、老年 或心血管疾患者慎用，使用期間應(yīng)監(jiān)測(cè)心 電圖。 本品不得與單胺氧化酶抑制劑合用，應(yīng)在 停用單胺氧化酶抑制劑后14天，才能使用

11、本品。 用藥期間不宜駕駛車輛、操作機(jī)械或高空 作業(yè)。 藥物相互作用 1、本品與乙醇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥 合用，中樞神經(jīng)抑制作用增強(qiáng)。 2、本品與腎上腺素、去甲腎上腺素合用， 易致陣發(fā)性高血壓及心律失常。 中毒癥狀： 中樞癥狀有嗜睡、昏迷、躁動(dòng)不安、震顫、 譫妄、大量出汗、反射亢進(jìn)、肌肉強(qiáng)直、驚 厥等，心血管系統(tǒng)可出現(xiàn)心律失常、心動(dòng)過 緩，傳導(dǎo)阻滯，充血性心衰甚至心臟驟停。 也可發(fā)生呼吸抑制、發(fā)紺、低血壓、休克、 嘔吐、高熱、瞳孔散大、少尿或無尿等。 處理： 洗胃，保持呼吸道通暢，采取增加排 泄措施，并依病情進(jìn)行相應(yīng)對(duì)癥治療和支持 療法。 其他三環(huán)類藥物其他三環(huán)類藥物 藥物藥物 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜 抗

12、膽堿抗膽堿 抑制遞質(zhì)重?cái)z取抑制遞質(zhì)重?cái)z取 5-HT NA 5-HT NA 米帕明米帕明 + + + + + + + + 阿米替林阿米替林+ + + + + + + 多塞平多塞平 + + + + + + 二、選擇性二、選擇性5-HT5-HT再攝取抑制藥再攝取抑制藥SSRIsSSRIs 代表藥：氟西汀(百優(yōu)解)、帕羅西丁(賽樂特)、 舍曲林(郁復(fù)樂) 優(yōu)點(diǎn)： 安全性高 不良反應(yīng)少 依從性高 服藥簡(jiǎn)便：每日1次，不需調(diào)整劑量 SSRISSRI VS VS TCATCA SSRIs 治療抑郁癥與TCAs有相當(dāng)?shù)寞熜?SSRIs 對(duì)各種類型抑郁癥和抑郁伴焦慮有效 SSRIs 極大的改善了病人對(duì)治療的耐受

13、性 SSRIs即使過量服用，仍然安全性良好 所以，所以，SSRIs類藥物已成為抑郁癥治療的主要手段類藥物已成為抑郁癥治療的主要手段 SSRISSRI藥效學(xué)特性的臨床意義藥效學(xué)特性的臨床意義 與與 和和 腎上腺素能腎上腺素能 受體親和力低受體親和力低 與多巴胺受體親和力低與多巴胺受體親和力低 與膽堿能受體親和力低與膽堿能受體親和力低 對(duì)心血管影響小對(duì)心血管影響小(心動(dòng)過速、心悸、心動(dòng)過速、心悸、 體位性低血壓、頭暈等體位性低血壓、頭暈等) 無錐外系副反應(yīng)無錐外系副反應(yīng)(震顫、共濟(jì)失調(diào)震顫、共濟(jì)失調(diào)) 無鎮(zhèn)靜作用，對(duì)認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)無鎮(zhèn)靜作用，對(duì)認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng) 活動(dòng)無損活動(dòng)無損(低血壓、鎮(zhèn)靜、頭暈、

14、 體重增加) 抗膽堿能反應(yīng)少抗膽堿能反應(yīng)少(口干、視物模糊、口干、視物模糊、 心動(dòng)過速、便秘、尿儲(chǔ)留心動(dòng)過速、便秘、尿儲(chǔ)留) 與組胺受體親和力低與組胺受體親和力低 三、三、NANA再攝取抑制藥再攝取抑制藥 代表藥：地昔帕明、代表藥：地昔帕明、馬普替林馬普替林 主要抑制主要抑制NANA再攝取再攝取 見效快，副作用小見效快，副作用小 適用于老年抑郁癥適用于老年抑郁癥 地昔帕明（去甲丙米嗪）地昔帕明（去甲丙米嗪） 藥理作用：藥理作用： 選擇性抑制選擇性抑制 NANA再攝?。ㄔ贁z?。?比抑制比抑制 5-HT5-HT強(qiáng)強(qiáng)100100倍）；倍）； 對(duì)對(duì)H1H1受體阻斷作用強(qiáng)，阻斷受體阻斷作用強(qiáng)，阻斷 、

15、MM受體弱。受體弱。 應(yīng)用：兼鎮(zhèn)靜作用，治療輕、中度抑郁。應(yīng)用：兼鎮(zhèn)靜作用，治療輕、中度抑郁。 不良反應(yīng)：少于米帕明不良反應(yīng)：少于米帕明 馬普替林馬普替林 能選擇性抑制能選擇性抑制NANA的再攝取，對(duì)的再攝取，對(duì)5-HT5-HT再攝取無再攝取無 影影 響。響。 特點(diǎn)為廣譜抗抑郁藥，具有奏效快，副作用小特點(diǎn)為廣譜抗抑郁藥，具有奏效快，副作用小 ，臨床適用于各型抑郁癥，老年抑郁癥患者尤，臨床適用于各型抑郁癥，老年抑郁癥患者尤 為適用。為適用。 四、其他-單胺氧化酶抑制劑（MAOI） 本類藥物與諸多藥物合用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反 應(yīng)，如：眩暈、失眠、肌無力視力模糊、反射 亢進(jìn)、呼吸困難以及血象改變等。最

16、嚴(yán)重的毒 性反應(yīng)為肝壞死，禁用于曾患有黃疸或肝功能 失常者。國(guó)外屢有報(bào)道服用MAOI能引起嚴(yán)重 的高血壓危象，甚至發(fā)生顱內(nèi)出血而死亡。值 得引起高度警惕。 嗎氯貝胺 Moclobemide Roche公司研制（國(guó)內(nèi)蘇州中化藥品工業(yè)有限 公司生產(chǎn)的恬泰） 作用：抑制MAO-B 腦內(nèi)NA，5-HT, DA 大腦興奮性 抑郁癥狀解除 特點(diǎn)： 不良反應(yīng)少，明顯低于TCA及其他 MAOI。主要不良反應(yīng)為惡心，頭疼，頭 暈，失眠和便秘 無抗膽堿效應(yīng)， 體重增加少， 配伍禁忌較多 第二節(jié)第二節(jié) 抗躁狂癥藥抗躁狂癥藥 病因病因 單胺學(xué)說單胺學(xué)說 可能與腦內(nèi)單胺類功能可能與腦內(nèi)單胺類功能 失衡有關(guān)。失衡有關(guān)。

17、5HT NA 5HT NA躁狂（情緒高漲，聯(lián)躁狂（情緒高漲，聯(lián) 想敏捷，活動(dòng)增多）想敏捷，活動(dòng)增多） 藥物治療學(xué)基礎(chǔ)藥物治療學(xué)基礎(chǔ)-按單胺學(xué)說理論，凡按單胺學(xué)說理論，凡 能提高中樞能提高中樞5-HT5-HT功能，降低功能，降低NANA功能功能 抗躁狂癥作用抗躁狂癥作用 碳酸鋰（lithium carbonate） 體內(nèi)過程 口服吸收快而完全，24h血濃達(dá)峰。 進(jìn)入中樞慢，80%由腎排，缺鈉易蓄積中 毒（在近曲小管與Na+競(jìng)爭(zhēng)重吸收，攝鈉，促 其排泄）。 藥理作用藥理作用 是治療躁狂癥的首選藥。是治療躁狂癥的首選藥。 對(duì)正常人精神活動(dòng)幾無影響，對(duì)躁狂發(fā)作療對(duì)正常人精神活動(dòng)幾無影響，對(duì)躁狂發(fā)作療

18、效顯著（效顯著（主要是鋰離子發(fā)揮藥理作用主要是鋰離子發(fā)揮藥理作用）。）。 1 1、抑制神經(jīng)末梢、抑制神經(jīng)末梢CaCa+ +依賴性 依賴性NANA和和DADA釋釋 放；促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)放；促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)NANA的再攝取，增加的再攝取，增加 其轉(zhuǎn)化和滅活，從而降低突觸間隙中其轉(zhuǎn)化和滅活，從而降低突觸間隙中NANA 濃度。濃度。 2 2、增加色氨酸攝取，促進(jìn)、增加色氨酸攝取，促進(jìn)5-HT5-HT的生成的生成 和釋放，使突觸間隙中和釋放，使突觸間隙中5-HT5-HT濃度增加，濃度增加， 鋰能使鋰能使5-HT5-HT受體敏感化。受體敏感化。 3 3、抑制磷脂酶、抑制磷脂酶C C及肌醇磷脂系統(tǒng)中磷酸及肌醇磷脂系統(tǒng)中磷酸 酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（IPIP3 3）和二）和二 酰甘油（酰甘油（DAGDAG）的信使作用（躁狂癥時(shí)）的信使作用（躁狂癥時(shí) 此系統(tǒng)作用明顯增加）。此系統(tǒng)作用明顯增加）。 應(yīng)用應(yīng)用 主要用于躁狂癥：主要用于躁狂癥：80%80%有效有效 對(duì)精神分裂癥興奮躁動(dòng)也有