ANCA相關(guān)性小血管炎的診治

1、ANCAANCA相關(guān)性小血管相關(guān)性小血管 炎的診治炎的診治 簡(jiǎn) 介 ANCA相關(guān)性小血管炎：ANCA- associated-vasculitis (AAV) 包括： 韋格納肉芽腫 ：Wegeners granulomatosis(WG) 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎：ChurgStrauss syndrome (CSS) 顯微鏡下多血管炎：Microscopic polyangiitis (MPA) 主要臨床表現(xiàn) ANCA（+），PR3或MPO； 壞死性小血管炎，累及多個(gè)臟器； 腎臟表現(xiàn)：寡免疫復(fù)合物型（ 型）新月體腎炎 肺受累的表現(xiàn) 90%肺受累 50%肺出血 咳嗽、咯血、呼吸困難 胸片 陰影、結(jié)

2、節(jié)和空洞 易誤診為感染、腫瘤 和結(jié)核 彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎 易誤診為感染、肺水 腫 小血管炎腎損害 血尿、蛋白尿、RPGN 可隱襲起病 多為非少尿性 易誤診為CRF 免疫病理和電鏡 Pauci-immune? 光鏡 襻壞死 新月體形成 病變不平行 頭頸部受累的表現(xiàn) 多數(shù)病人可分別受累，多數(shù)病人可分別受累，問(wèn)診問(wèn)診 眼眼 “紅眼病紅眼病”、畏光流淚、視力下、畏光流淚、視力下 降降 耳：耳： 中耳炎：耳鳴，聽(tīng)力下降中耳炎：耳鳴，聽(tīng)力下降 鼻鼻 鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉咽喉 咽鼓管炎，聲門(mén)下狹窄咽鼓管炎，聲門(mén)下狹窄 其他臟器受累 外周神經(jīng)系統(tǒng)：約50% 多發(fā)性單神經(jīng)炎

3、感覺(jué)過(guò)敏、遲鈍 關(guān)節(jié)肌肉痛 皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑 消化道-約2/3受累。食道炎，潰瘍，出血 前列腺炎，睪丸炎 皮膚，肌肉和外周神經(jīng)受累 實(shí)驗(yàn)室檢查 一般指標(biāo) ESR多大于100mm/h，CRP（+） Hb低，WBC和PLT高 C3正?；蚱?特異性指標(biāo)-ANCA 診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā) 如何診斷ANCA相關(guān)小血管炎？ 臨床表現(xiàn) 非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病 多臟器受累 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？ 病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn) ANCA pANCA/抗MPO抗體、cANCA/抗PR3抗體：99% 綜合分析，一元論？綜合分析，一元論？ 如何判斷病情活動(dòng)？ 臨床病理表現(xiàn) BVAS積分

4、 高滴度的ANCA 其它指標(biāo) ESR，CRP（+） BVAS積分系統(tǒng) 分為9大類或系統(tǒng)（63） 全身非特異性表現(xiàn)（3） 皮膚（6） 粘膜（6） 耳鼻喉（6） 肺（6） 心血管（6） 胃腸道（9） 腎臟（12） 神經(jīng)系統(tǒng)（9） 耳鼻喉 無(wú)0 鼻分泌物/鼻堵2 鼻竇炎2 鼻出血4 鼻痂4 外耳道溢液4 中耳炎4 新發(fā)聽(tīng)力下降/耳聾6 聲嘶/喉炎2 聲門(mén)下受累 6 BVAS達(dá)到達(dá)到25即為高危即為高危 判斷復(fù)發(fā)？ 緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？ 癥狀與首次發(fā)病一致：70% 降鈣素原 ANCA 重新陽(yáng)性或滴度4倍升高 ESR和CRP？ 研究進(jìn)展-抗MPO抗體的模型 MPO免疫M(jìn)po-/-小鼠 抗

5、MPO抗體和脾細(xì)胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN 補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制 藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU） 抗MPO抗體：致病性？ 小血管炎腎損害 免疫病理和電鏡 Pauci-immune Ig 和補(bǔ)體（-） ANCA陽(yáng)性小血管炎腎臟免疫病理 原發(fā)性：8/40（20%）：Ig沉積+ 有免疫沉積：蛋白尿多 PTU誘發(fā)者：7/10有Ig沉積 兒童： 6/9有Ig沉積 臨床和病理懷疑血管炎及時(shí)檢測(cè)ANCA 血管炎合并其他疾病？ 治 療 進(jìn) 展 以前為致命性疾??； 對(duì)于重癥患者，糖皮質(zhì)激素不能 改善預(yù)后。 1983年，F(xiàn)auci等報(bào)道，糖皮質(zhì) 激素+環(huán)磷酰胺可以挽救生

6、命。 上述治療帶來(lái)許多近期及遠(yuǎn)期并 發(fā)癥，有些并發(fā)癥為致命性的。 ANCA相關(guān)小血管炎的治療策略 誘導(dǎo)緩解治療 長(zhǎng)期保護(hù)腎功能 減少?gòu)?fù)發(fā) 維持緩解治療 盡快控制炎癥 爭(zhēng)取完全緩解 治療 目標(biāo) 減少副作用 治 療 建 議 ANCA相關(guān)性血管炎的治療應(yīng)按疾病嚴(yán)重程 度分為不同的等級(jí)，并以此決定治療的力 度(level of evidence 2B, grade of recommendation B) EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis -Ann Rheum D

7、is 2009;68:310317. 誘導(dǎo)緩解期的治療 對(duì)于全身性AAV患者，糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰 胺為首選的誘導(dǎo)緩解方案。 靜脈與口服環(huán)磷酰胺的比較 研究對(duì)象：149例伴有腎臟受累的AAV患者 方案： 靜脈CTX，15 mg/kg，每2-3周1次(76例) 口服CTX，2 mg/kg/day(73例) 與強(qiáng)的松龍合用 隨診時(shí)間：9月 Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasmic AntibodyAssociated Vasculitis - 20

8、09 American College of Physicians 靜脈與口服環(huán)磷酰胺的比較 結(jié)果： 9月后緩解率、中位緩解時(shí)間、腎功能改善程度：兩組間無(wú) 差異 復(fù)發(fā)例數(shù)：靜脈組13例，口服組6例 達(dá)到緩解所需CTX累積劑量：靜脈組明顯低于口服組(8.2 vs 15.9 g, P500mol/L時(shí)， 在上述糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺方案的基礎(chǔ)上， 血漿置換可改善腎臟預(yù)后。 血漿置換與甲強(qiáng)沖擊的比較 研究對(duì)象：137例AAV患者，Scr500mol/L 隨機(jī)分為兩組 血漿置換組（n=70），接受7次血漿置換 甲基強(qiáng)的松龍組（n=67），接受共3000mg的靜脈輸注甲 基強(qiáng)的松 兩組均合用口服激素與環(huán)磷

9、酰胺 Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 21802188. 血漿置換與甲強(qiáng)沖擊的比較 結(jié)果： 3個(gè)月時(shí)患者存活且脫離透析比例，血漿置換組（69%） 明顯高于甲基強(qiáng)的松龍組（49%） 12個(gè)月后進(jìn)入ESRD風(fēng)險(xiǎn)血漿置換組明顯降低 患者生存率及不良事件兩組間無(wú)差異 . 誘導(dǎo)緩解期的治療 對(duì)于無(wú)重要臟器受累的AAV患者，建議使用 甲氨蝶呤+糖

10、皮質(zhì)激素作為誘導(dǎo)緩解方案， 以避免環(huán)磷酰胺的毒性反應(yīng)。 CTX與MTX的比較 對(duì)于較輕型且腎功能正常的AAV患者，MTX組與CTX 組相比緩解率相同 MTX組達(dá)到緩解所需時(shí)間較長(zhǎng) MTX組復(fù)發(fā)率較高 Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum 2005; 52: 24612469. 其它免疫

11、抑制劑在誘導(dǎo)緩解 階段的應(yīng)用 利妥昔（ Rituximab, RTX） 與CTX相比 完全緩解率兩組間無(wú)差異 對(duì)于初治患者，腎功能改善程度、不良事件和復(fù)發(fā)率兩組間 無(wú)差異 對(duì)于復(fù)發(fā)患者，RTX療效明顯優(yōu)于CTX Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 211220. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 2

12、21232. 其它免疫抑制劑在誘導(dǎo)緩解 階段的應(yīng)用 霉酚酸酯 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 維持緩解期的治療必要性 缺乏維持性治療的AAV患者復(fù)發(fā)率高 維持性治療至少應(yīng)持續(xù)1824月 一部分患者不需長(zhǎng)期維持性治療（MPO陽(yáng)性，無(wú)呼 吸道受累） 維持緩解期的治療小劑量激素 應(yīng)長(zhǎng)期維持，但具體維持時(shí)間有爭(zhēng)論。 長(zhǎng)時(shí)間維持激素治療：復(fù)發(fā)率14 停用激素：復(fù)發(fā)率43 誘導(dǎo)緩解期的感染問(wèn)題 成為住院期間或前3個(gè)月致死的主要原因 可有機(jī)會(huì)性感染，類似免疫缺陷？ 真菌 卡氏肺孢子菌 混合感染 防治要點(diǎn) 老年人：免疫抑制治療不可過(guò)于積極 檢測(cè)T細(xì)胞計(jì)數(shù)，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù) 預(yù)防治療？ 復(fù)方新諾明？ 維持緩解期的治療硫唑

13、嘌呤 研究對(duì)象：144例AAV患者，誘導(dǎo)緩解方案為口服激素 CTX至少3月，達(dá)到緩解 隨機(jī)分為2組： CTX組：1.5 mg/kg/d AZA組：2 mg/kg/d 兩組均繼續(xù)使用激素 隨訪18個(gè)月 A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003; 349: 3644. 維持緩解期的治療硫唑嘌呤 結(jié)果： 復(fù)發(fā)率：AZA組 11/71(15.5%), CTX組 10/73 (13

14、.7%, P=0.65). 嚴(yán)重副反應(yīng)：AZA組 8/71(11%), CTX組 7/73 (10%). . 維持緩解期的治療AZA與MMF 研究對(duì)象：156例AAV患者，誘導(dǎo)緩解方案為口服激素 CTX，嚴(yán)重者可給予血漿置換或大劑量激素沖擊治療，達(dá) 到緩解 隨機(jī)分為2組： MMF組：2000 mg/d AZA組：2 mg/kg/d 兩組均繼續(xù)使用激素 Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculiti

15、s: a randomized controlled trial. JAMA 2010;e-pub ahead of print; doi:10.1001/jama.2010.1658. 維持緩解期的治療AZA與MMF 結(jié)果： 復(fù)發(fā)率：AZA組 30/80, MMF組 42/76，(P=0.03). 嚴(yán)重副反應(yīng)：AZA組 13/80, MMF組 8/76, (P=0.12). 腎功能及蛋白尿改善兩組間無(wú)差異 維持緩解期的治療MTX 與AZA相比，副作用較多，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 與來(lái)氟米特（LEF）相比，因復(fù)發(fā)率過(guò)高（MTX組 46），研究被迫中止。 維持緩解期的治療LEF 與AZA相比，復(fù)發(fā)率相似(13.1/100 patient- years vs 10.3/100 patient-years) 副作用較多，尤其肝損害。 缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。建議： 病情出現(xiàn)小的波動(dòng)（minor relapse）時(shí)，可適當(dāng)增加激 素和免疫抑制劑的劑量 病情出現(xiàn)大的反復(fù)（major relapse）時(shí)，重新開(kāi)始誘導(dǎo) 緩解治療。 復(fù)發(fā)的治療