腦卒中急性期血糖管理

1、腦卒中急性期血糖管理腦卒中急性期血糖管理 糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理 自發(fā)性腦出血的血糖管理 重癥腦卒中患者的血糖管理 糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理 自發(fā)性腦出血的血糖管理 重癥腦卒中患者的血糖管理 糖尿病增加腦卒中的發(fā)病率 CCHS、GCNKSS表明糖尿病患者卒中風險約為非糖 尿病人群的1.53.7倍；(Stroke.2014;45:2160-2236) 美國一項包括3442例連續(xù)隨訪17年的觀察老年人卒 中發(fā)生的隊列研究表

2、明：早期胰島素抵抗和糖耐量 異常的老年人，卒中發(fā)生率是正常對照者的1.64 1.84倍； (Stroke. 2011;42:3347-3351) 糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學 糖尿病增加腦卒中的發(fā)病率 英國一項包括4I 799例2型糖尿病患者及202 733名非糖尿病 為對照的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者卒中的發(fā)生率為 11.9/千人年，非糖尿病組的卒中發(fā)生率則為5.5/千人年； （Diabetologia,2006. 49:2859-2865） 英國另一項包含1626例初發(fā)腦卒中患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn) 9.1%的卒中再發(fā)可歸因于糖尿病； (Stroke. 2003;

3、 34:1457 - 1463) 中國的資料2.94%vs0.19%。 糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學 糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理 自發(fā)性腦出血的血糖管理 重癥腦卒中患者的血糖管理 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 糖尿病是多種導致動 脈粥樣硬化危險因素 的聚集體 高血糖高血糖 高血壓 脂代謝異常 胰島素抵抗 氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài) 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 長期高血糖影響血管壁的彈性和硬度 影響血

4、管內(nèi)皮功能與微循環(huán)的功能，影 響梗死區(qū)側(cè)支循環(huán)，使腦梗死面積擴大 腦梗死時糖的無氧酵解增加，在高血糖 狀態(tài)下其乳酸的產(chǎn)生增多，造成局部腦組 織酸中毒，破壞血腦屏障，加重腦水腫， 加速腦細胞死亡 高血糖 高血壓高血壓 脂代謝異常 胰島素抵抗 氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài) 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 高血壓是卒中最重要的獨立危險因素 糖尿病患者高血壓病的高發(fā)已被眾多 研究所證實 合并高血壓的糖尿病患者卒中發(fā)病率 更高 在2型糖尿病患者中降壓治療可顯著 降低卒中風險，無論是初發(fā)性還是復發(fā) 性卒中 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及鈣拮抗劑 的效果較顯著 高血糖 高血壓 脂代謝異常脂

5、代謝異常 胰島素抵抗 氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài) 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 大約50%的糖尿病患者合并血脂異常 典型的脂譜表現(xiàn)為高甘油三酯血癥、 低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低 密度脂蛋白膽固醇( LDL-c) 水平升高， 構(gòu)成導致動脈粥樣硬化的病理改變，對 糖尿病患者合并大血管病變貢獻巨大 一項納入14項他汀類藥物試驗的Meta 分析顯示，在糖尿病患者中，LDL-c每 降低1mmol/L，卒中的相對危險顯著下 降21% 高血糖 高血壓 脂代謝異常 胰島素抵抗胰島素抵抗 氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài) 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機

6、制 Bravata等的研究顯示，胰島素 抵抗是卒中的獨立危險因素 ( OR=1.06) PROactive研究顯示吡格列酮可 使糖尿病患者卒中風險降低19%， 使卒中復發(fā)風險降低41% 提示吡格列酮有可能通過改善胰 島素抵抗降低卒中發(fā)生及復發(fā)的 風險 高血糖 高血壓 脂代謝異常 胰島素抵抗 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài) 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 糖尿病患者存在明顯的氧化應(yīng)激異 常，高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生大量活性氧 簇，活性氧簇促進低密度脂蛋白氧 化，激活蛋白激酶C、核因子K、 多元醇途徑、氨基己糖途徑及糖基 化終末產(chǎn)物及其受體，引起糖尿病 大血管及微血管并發(fā)癥

7、但是目前抗氧化劑在大規(guī)模的臨床 研究中并未顯示出心腦血管保護性 作用 高血糖 高血壓 脂代謝異常 胰島素抵抗 氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài)高凝狀態(tài) 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 糖尿病時具有抑制血小板聚集活性的前列環(huán) 素(PGl 2)合成減少。 血小板源性致聚集物質(zhì)如二磷酸腺苷 （ADP）、血栓素A2（TXA2）等上調(diào)，導致 血小板的粘附性和聚集性增強。 高胰島素血癥及血脂代謝異常導致纖溶酶原 激活物抑制物-1( PAI -1) 活性增高，機體纖溶 系統(tǒng)被抑制 血黏度增加，出現(xiàn)高凝、高脂和高黏狀態(tài)， 造成血流相對減慢，血液淤滯、組織缺氧， 有助于血栓的形成 對于無糖代

8、謝異常病史的缺血性卒中/TIA 患者，應(yīng)該做到 盡早篩査血糖 應(yīng)盡早査空腹血糖和糖化血紅蛋白 對空腹血糖小于 7mmol/L 的患者急性期后應(yīng)做OGTT 試驗 保證對糖尿病或糖尿病前期的盡早發(fā)現(xiàn) Furie K L, Kasner S E, Adams R J, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack a guideline for healthcare professionals from the American Heart Ass

9、ociation/American Stroke AssociationJ. Stroke, 2011, 42(1): 227-276. 2015 中國腦卒中血糖管理指導規(guī)范 糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理 自發(fā)性腦出血的血糖管理 重癥腦卒中患者的血糖管理 缺血性卒中缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理急性期的血糖管理 何時啟動降糖何時啟動降糖 目標血糖濃度 降糖藥物選擇 注意預(yù)防低血糖 溶栓時的血糖管理 Capes S E, Hunt D, Malmberg K, et al. Stress hyperglycemia and

10、 prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients a systematic overviewJ. Stroke, 2001, 32(10): 2426-2432. 二者在卒中急性期難以區(qū)分，然而無論何種形式的高 血糖均對卒中患者不利 2001年發(fā)表的一項納入32項隨機對照研究的meta分 析表明存在應(yīng)激性高血糖的非糖尿病卒中患者的死亡 率明顯增加（RR=3.28），其卒中后神經(jīng)功能恢復也 更加緩慢（RR=1.41） 2015年5月8日，由國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會 編訂的中國腦卒中血糖管理指導規(guī)范建議： 對于急性缺血性卒

11、中/TIA患者，應(yīng)盡快測量并監(jiān)測血糖， 當血糖高于10.0mmol/L時應(yīng)該給予降糖治療。 何時啟動降糖 目標血糖濃度目標血糖濃度 降糖藥物選擇 注意預(yù)防低血糖 溶栓時的血糖管理 缺血性卒中缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理急性期的血糖管理 GIST-UKGIST-UK研究：研究： 旨在探明在缺血性卒中發(fā)病24h內(nèi)應(yīng)用胰島素治療能否降 低患者3個月死亡率； 933名發(fā)病24h內(nèi)的急性缺血性卒中患者（血漿葡萄糖水平 為617mmol/L）被隨機分為葡萄糖-鉀-胰島素治療組和生 理鹽水對照組； 治療組目標指尖血糖濃度為4 47mmol/L7mmol/L，治療持續(xù)時間為 24h； 結(jié)果表明，兩組間3

12、個月死亡率和不良預(yù)后無顯著差別。 Gray C S, Hildreth A J, Sandercock P A, et al. Glucose-potassium-insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK)J. The Lancet Neurology, 2007, 6(5): 397-406. 盡管未得出陽性結(jié)論，但是該 研究有幾點設(shè)計缺陷需要注意： 該研究未達到預(yù)先設(shè)計的2355 例的樣本量，可能由于樣本

13、量 少而未顯示出兩組的顯著性差 異； 該研究兩組患者治療期間血糖 差異較小，且對照組在治療后 624h的平均血糖也顯示為低于 7.0mmol/L； 該研究平均接受治療的時間為 發(fā)病后13小時（可能越早治療 效果越好），因此，部分病例 可能錯過了最佳治療時機。 INSULINFARCTINSULINFARCT研究：研究： 旨在研究缺血性卒中發(fā)病6小時內(nèi)應(yīng)用胰島素靜脈持續(xù)泵 入強化降糖能否更好的控制卒中后高血糖、減少腦梗死新 發(fā)面積以及改善卒中后3個月死亡率和不良預(yù)后； 180名發(fā)病6小時以內(nèi)、NIHSS評分525分、經(jīng)MRI證實的缺 血性腦卒中患者，被隨機分為胰島素靜脈持續(xù)泵入強化降 糖組（II

14、TIIT組組）和胰島素間斷皮下注射標準降糖組（SITSIT組組 ）； IIT組目標指尖血糖濃度為5.57mmol/L，治療持續(xù)時間為 24h； 結(jié)果表明：結(jié)果表明： 盡管IIT組可以更有效的控制卒中后高血糖（ 95.4% versus 67.4%；P0.0001 ） 但與SIT組相比，IIT組的腦梗死新發(fā)面積反而增加（60% of increase；P0.04） 兩組間3個月死亡率和不良預(yù)后無顯著差別 缺血性卒中/TIA急性期血糖控制的目標濃度尚缺 乏大量的循證醫(yī)學證據(jù)，特別是高質(zhì)量的大樣本 RCT研究，目前尚不確切。 中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014建議 血糖超過10mmol/L時可給

15、予胰島素治療，血糖值 可控制在7.710mmol/L。 結(jié)論：結(jié)論： 何時啟動降糖 目標血糖濃度 降糖藥物選擇降糖藥物選擇 注意預(yù)防低血糖 溶栓時的血糖管理 缺血性卒中缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理急性期的血糖管理 急性期降糖藥物首選胰島素 多次皮下注射胰島素：基礎(chǔ)+餐時胰島素每日13次注射 預(yù)混胰島素每日2次，預(yù)混胰島素類似物每日23次 血糖監(jiān)測方案需每周至少3天，每天34點血糖監(jiān)測 根據(jù)睡前和餐前血糖水平進行胰島素劑量調(diào)整，每35天 調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為14 U，直到血 糖達標 中國2型糖尿病防治指南(2013年版) 中華內(nèi)分泌代謝雜志 2014-10 何時啟動降糖

16、目標血糖濃度 降糖藥物選擇 注意預(yù)防低血糖注意預(yù)防低血糖 溶栓時的血糖管理 缺血性卒中缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理急性期的血糖管理 低血糖對腦的主要影響 血糖、酮體。腦 沒有糖原儲備， 不能利用游離脂 肪酸，且酮體生 成需要一定時間， 因此依賴于血糖。 即使是低血糖時， 中樞神經(jīng)每小時 仍需要葡萄糖6g。 低血糖引起的神 經(jīng)損害取決于： 低血糖的程度、 持續(xù)的時間和機 體的反應(yīng)性。 腦組織對糖的敏 感性：大腦皮層、 海馬、小腦、尾 狀核和蒼白球最 敏感，其次是顱 神經(jīng)核、丘腦、 下丘腦和腦干， 最后為脊髓。 腦的供能： 神經(jīng)損害敏感性 低血糖的病理和臨床表現(xiàn)（1） 表現(xiàn)為： 腎上腺能受體

17、興奮癥狀：心動過速、煩躁不安、面 色蒼白、大汗淋漓、血壓增高等 激素釋放的血糖閾值： 7065mg/dl: 腎上腺素、胰升糖素、GH 5560mg/dl：皮質(zhì)醇 50mg/dl：去甲腎上腺素 低血糖 交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺升高，刺激 胰高糖素分泌和血糖增高 低血糖的病理和臨床表現(xiàn)（2） 表現(xiàn)為： 大腦皮質(zhì)受抑制：意識朦朧、定向力與識別力障礙、嗜 睡、多汗、肌張力下降、震顫、精神失常等 皮質(zhì)下中樞受累（基底節(jié)、下丘腦、自主神經(jīng)）：騷動 不安、痛覺過敏、陣攣性或舞蹈樣動作或幼稚動作(鬼臉 )、瞳孔散大、強直性驚厥、錐體束陽性 中腦受累：痙攣、驚厥、眼軸歪斜、病理征等 延髓受累：昏迷、去大腦強直、反

18、射消失、瞳孔縮小等 低血糖 腦組織缺糖：充血、多發(fā)出血性瘀斑；腦 水腫、點狀壞死；神經(jīng)細胞壞死、腦軟化 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0 靜 脈 血 糖 水 平 (m mo l/L) 抑制內(nèi)源性胰島素分泌 4.6mmo/L 拮抗激素分泌 胰高血糖素 腎上腺素 3.8mmo/L 開始出現(xiàn)癥狀 自主神經(jīng)癥狀 神經(jīng)低血糖 3.22.8mmol/ L 神經(jīng)生理功能異 常 喚起反應(yīng) 3.02.4mmol/ L 認知功能異 常: 不能完 成復雜任務(wù) 2.8mmol/L 腦電圖開 始發(fā)生變 化 2.0mmol/ L 發(fā)生意識障礙、發(fā)生意識障礙、 驚厥及昏迷驚厥及昏迷 80歲 嚴重卒中(NIHSS評

19、分25分) 口服抗凝劑（不考慮INR水平） 同時有糖尿病和缺血性卒中病史 糖尿病與溶栓糖尿病與溶栓 糖尿病與溶栓糖尿病與溶栓 中國急性缺血性腦卒中診治指南： 2010版溶栓禁忌癥：C.嚴重心、肝、腎功能不全 或嚴重糖尿病患者；F血糖2.7mmol/L 2014版3小時溶栓沒有再列出，34.5小時列為相 對禁忌癥（同2013AHA/ASA指南） 糖尿病與溶栓糖尿病與溶栓 2015年5月8日，由國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工 程委員會編訂的中國缺血性腦卒中血管內(nèi)治療 指導規(guī)范建議： 溶栓禁忌癥：血糖 22.0mmmol/L 糖尿病與溶栓糖尿病與溶栓 總之，對于急性缺血性卒中患者來說，最佳的降 糖治療時機、目標血糖濃度及降糖治療方法等仍 不確切 對接受溶栓的患者是否需要特殊的目標血糖也不 得而知 但是需注意的是，過于激進的降糖治療可能導致 低血糖發(fā)生的風險增加 正在進行的SHINE研究計劃納入1400例發(fā)病12h以 內(nèi)的急性腦梗死合并高血糖的患者： 入組患者將被隨機分為強化降糖組（4.4 7.2 mmol/L ）或標準血糖管理組（10.0mmol/L） 主要結(jié)局指標為三個月時預(yù)后