肺癌血管靶向治療新進(jìn)展

1、肺癌血管靶向治療新進(jìn)展 Advances in Vessel Targeted Therapy of Lung Cancer 四川大學(xué)華西醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院 盧鈾盧鈾 CONTENTS 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果 貝伐單抗貝伐單抗 重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問(wèn)題四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問(wèn)題 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)估方法評(píng)估方法 一、肺癌血管靶向治療概述一、肺癌血管靶向治療概述 三、肺癌血管靶向治療的探索三、肺癌血管靶向治療的探索 TKI制劑制劑 重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 CONTE

2、NTS 一、肺癌血管靶向治療概述一、肺癌血管靶向治療概述 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果 貝伐單抗貝伐單抗 重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問(wèn)題四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問(wèn)題 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)估方法評(píng)估方法 三、肺癌血管靶向治療的探索三、肺癌血管靶向治療的探索 TKI制劑制劑 重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 一、肺癌血管靶向治療概述一、肺癌血管靶向治療概述 新生血管生成在腫瘤發(fā)展過(guò)程的不同階段所扮演的角色新生血管生成在腫瘤發(fā)展過(guò)程的不同階段所扮演的角色 惡變前期惡變前期惡性腫瘤惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)腫

3、瘤生長(zhǎng)血管侵襲血管侵襲微轉(zhuǎn)移休眠微轉(zhuǎn)移休眠明顯轉(zhuǎn)移明顯轉(zhuǎn)移 腫瘤無(wú)血管腫瘤無(wú)血管血管新生開(kāi)始血管新生開(kāi)始腫瘤血管形成腫瘤血管形成腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 進(jìn)入血管內(nèi)進(jìn)入血管內(nèi) 遠(yuǎn)道種植遠(yuǎn)道種植再次形成再次形成 新生血管新生血管 腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴新生血管生成腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴新生血管生成 VEGF家族成員家族成員 一、肺癌血管靶向治療概述一、肺癌血管靶向治療概述 缺氧缺氧 COX-2 NO 癌基因癌基因 釋放釋放 VEGF 結(jié)合并活結(jié)合并活 化化VEGF 受體受體 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 增殖增殖 血管形成血管形成 合成合成VEGF的的 上游激活劑上游激活劑 下游信號(hào)傳導(dǎo)通下游信號(hào)傳導(dǎo)通 路路 生存生存

4、 遷移遷移 VEGF bFGF IL-6 EGF IGF-1 PDGF H2O2 以血管生成相關(guān)基因?yàn)榘悬c(diǎn)以血管生成相關(guān)基因?yàn)榘悬c(diǎn) VEGF是血管形成關(guān)鍵的介導(dǎo)因子是血管形成關(guān)鍵的介導(dǎo)因子 一、肺癌血管靶向治療概述一、肺癌血管靶向治療概述 CONTENTS 一、肺癌血管靶向治療概述一、肺癌血管靶向治療概述 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果 貝伐單抗貝伐單抗 重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問(wèn)題四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問(wèn)題 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)估方法評(píng)估方法 三、肺癌血管靶向治療的探索三、肺癌血管靶向治療的探索

5、 TKI制劑制劑 重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 1. 貝伐單抗聯(lián)合化療與單用化療治療初治局限性或貝伐單抗聯(lián)合化療與單用化療治療初治局限性或 轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性NSCLC的系統(tǒng)回顧與的系統(tǒng)回顧與meta分析分析 1. Efficacy of bevacizumab (Bev) plus chemotherapy (CT) compared to CT alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Systematic review and me

6、ta-analysis 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗 CTBev 7.5mg/kgCTBev 15mg/kg ORRHR: 0.58(95%CI,0.46-0.74) p0.00001 HR: 0.53 (95%CI, 0.45-0.63), p0.00001 PFSHR: 0.78(95%CI,0.68-0.90) p0.0005 HR: 0.72 (95%CI, 0.65-0.80), p3度度) 、 中性粒細(xì)胞減少和粒缺性發(fā)熱的發(fā)生更常見(jiàn)。中性粒細(xì)胞減少和粒缺性發(fā)熱的發(fā)生更常見(jiàn)。 結(jié)結(jié) 論論 1. 貝伐單抗聯(lián)合化療與單用化療治療

7、初治局限性或轉(zhuǎn)移性貝伐單抗聯(lián)合化療與單用化療治療初治局限性或轉(zhuǎn)移性NSCLC的系統(tǒng)回顧與的系統(tǒng)回顧與meta分析分析 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗 2. JO19907：卡鉑：卡鉑+紫杉醇紫杉醇+貝伐單抗貝伐單抗 vs. 卡鉑卡鉑+紫紫 杉醇一線治療日本晚期非鱗杉醇一線治療日本晚期非鱗NSCLC期隨機(jī)試驗(yàn)期隨機(jī)試驗(yàn) 2. Randomized phasestudy of first-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japanese patients

8、with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. Epub ahead of print 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗 卡鉑（卡鉑（C）AUC of 6 mg/(mLmin) d1, q21 , 6 個(gè)療程個(gè)療程 紫杉醇（紫杉醇（P）200 mg/m2 貝伐單抗（貝伐單抗（B）15mg/kg n=121 卡鉑（卡鉑（C）AUC of 6 mg/(mLmin) d1, q21 , 6 個(gè)療程個(gè)療程

9、紫杉醇（紫杉醇（P）200 mg/m22 n=59 B期期NSCLC伴胸伴胸 膜腔和膜腔和/或心包積或心包積 液和液和/或胸膜轉(zhuǎn)移或胸膜轉(zhuǎn)移 期或復(fù)發(fā)的非鱗期或復(fù)發(fā)的非鱗 NSCLC PS評(píng)分評(píng)分 01分分 預(yù)計(jì)生存期預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月個(gè)月 2:1隨機(jī)分組隨機(jī)分組 n=180 入組時(shí)間：入組時(shí)間： 2007年年4月月 2008年年3月月 u首要終點(diǎn)：首要終點(diǎn)：PFS 2. JO19907試驗(yàn)試驗(yàn) 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗 方方 案案 Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. Epub ahea

10、d of print Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. Epub ahead of print l B-CP 組組vs. CP組組 PFS的的HR為為0.61 (95% CI: 0.420.89; p = .0090） l B-CP 組組vs. CP組組mPFS 分別為分別為6.9 月月 和和5.9 月月 PFS 2. JO19907試驗(yàn)試驗(yàn) 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗 結(jié)結(jié) 果果 l B-CP 組組vs. CP組組 OS的的HR為為0.99 (95% CI: 0.651.50; p

11、= 0.9526). lB-CP 組組vs. CP組組MST分別為分別為22.8 月月 和和23.4 月。月。 Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. Epub ahead of print OS 2. JO19907試驗(yàn)試驗(yàn) 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗 結(jié)結(jié) 果果 l B-CP組組ORR 顯著高于顯著高于CP 組組 (60.7% vs. 31.0%; p = 0.0013) . l B-CP組組DCR顯著高于顯著高于CP 組組 (94.0% vs. 70.7% ；p = 0.0002).

12、Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. Epub ahead of print ORR、DCR 2. JO19907試驗(yàn)試驗(yàn) 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗 結(jié)結(jié) 果果 一線接受一線接受CP化療聯(lián)合貝伐單抗組的客觀緩解率和疾病控制化療聯(lián)合貝伐單抗組的客觀緩解率和疾病控制 率，均顯著高于率，均顯著高于CP組。組。 一線接受一線接受CP化療聯(lián)合貝伐單抗組的化療聯(lián)合貝伐單抗組的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低39%。 近期治療獲益（近期治療獲益（RR、PFS）未轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期治療獲益。）未轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期治療獲

13、益。 Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. Epub ahead of print 2. JO19907試驗(yàn)試驗(yàn) 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗 結(jié)結(jié) 論論 3. 恩度聯(lián)合恩度聯(lián)合NP方案治療晚期方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、隨機(jī)、雙盲、 對(duì)照、多中心對(duì)照、多中心期臨床研究期臨床研究 3. Endostar plus NP regimen in advanced NSCLC： a randomized, double-blind, controlled, phase trial 二、肺癌血

14、管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素 NSCLC 初治或復(fù)治初治或復(fù)治 PS 0 2 期期 長(zhǎng)春瑞濱長(zhǎng)春瑞濱 25mg/m2 d1,d8；順鉑；順鉑 30mg/m2 d2 4 恩度恩度 7.5mg/m2 d1-14；每；每21d為為1周期周期 n=326例例 長(zhǎng)春瑞濱長(zhǎng)春瑞濱 25mg/m2 d1,d8；順鉑；順鉑30mg/m2 d2 4 每每21d為為1周期周期 n=167例例 2:1隨機(jī)分組隨機(jī)分組 n=493 3. 恩度聯(lián)合恩度聯(lián)合NP方案治療晚期方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心期臨床

15、研究期臨床研究 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 方方 案案 恩度組恩度組 對(duì)照組對(duì)照組 % % % RR 3. 恩度聯(lián)合恩度聯(lián)合NP方案治療晚期方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心期臨床研究期臨床研究 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 結(jié)結(jié) 果果 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 腫瘤未進(jìn)展率腫瘤未進(jìn)展率(%) 時(shí)間時(shí)間(月月) 0124356 中位個(gè)月中位個(gè)月中位個(gè)月中位個(gè)月 恩度組恩

16、度組 對(duì)照組對(duì)照組 個(gè)月個(gè)月 TTP 3. 恩度聯(lián)合恩度聯(lián)合NP方案治療晚期方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心期臨床研究期臨床研究 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 結(jié)結(jié) 果果 患者生存率患者生存率(%) 時(shí)間時(shí)間(月月) 0361291518 中位個(gè)月中位個(gè)月 中位個(gè)月中位個(gè)月 恩度組恩度組 對(duì)照組對(duì)照組 個(gè)月個(gè)月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 OS 3. 恩度聯(lián)合恩度聯(lián)合NP方案治療晚期方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心期

17、臨床研究期臨床研究 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 結(jié)結(jié) 果果 l 兩組血液學(xué)和非血液學(xué)的不良反應(yīng)如兩組血液學(xué)和非血液學(xué)的不良反應(yīng)如“中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、 惡心嘔吐、疲乏、皮疹和出血等發(fā)生率均無(wú)顯著差異。惡心嘔吐、疲乏、皮疹和出血等發(fā)生率均無(wú)顯著差異。 l 493例患者中共例患者中共5例患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件死亡，其中恩例患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件死亡，其中恩 度組度組3例，占例，占;對(duì)照組有對(duì)照組有2例，占。兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差例，占。兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異，說(shuō)明恩度不增加嚴(yán)重不良事件。異，說(shuō)明恩度不增加嚴(yán)重

18、不良事件。 l 需要注意的是恩度組心律失常的發(fā)生率為需要注意的是恩度組心律失常的發(fā)生率為6.4%，略高于，略高于 對(duì)照組，但并無(wú)顯著性差異。對(duì)照組，但并無(wú)顯著性差異。 3. 恩度聯(lián)合恩度聯(lián)合NP方案治療晚期方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心期臨床研究期臨床研究 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 不良事件不良事件 恩度顯著提高初治或復(fù)治恩度顯著提高初治或復(fù)治NSCLC患者化療有效率?；颊呋熡行?。 恩度可延長(zhǎng)晚期恩度可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者生存。患者生存。 恩度不增加化療毒副反應(yīng)

19、。恩度不增加化療毒副反應(yīng)。 3. 恩度聯(lián)合恩度聯(lián)合NP方案治療晚期方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心期臨床研究期臨床研究 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 結(jié)結(jié) 論論 4. 恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌 期臨床研究期臨床研究 4. A phase trial of Endostar plus chemotherapy in advanced NSCLC 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素

20、重組人血管內(nèi)皮抑制素 開(kāi)放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn)開(kāi)放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn)晚期晚期NSCLC入組入組2725例例 臨床分期臨床分期 a：145例例(5.34%) b：674例例(24.81%) ：1898例例(69.86%) 均為不能均為不能/不愿手術(shù)或放療患者不愿手術(shù)或放療患者 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 NP：34.06% GP：35.82% DP：16.18% TP：12.40% 初復(fù)治初復(fù)治 初治：初治：1621例例(59.66%) 復(fù)治：復(fù)治：1096例例(40.34%) 初復(fù)治比例：初復(fù)治比例：1 u 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn):安全性、安全性、OS、TTP u 次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：RR、CBR

21、4. 恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌期臨床研究期臨床研究 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 方方 案案 NP組組GP組組TP組組DP組組 TTP (95%CI） 7.50 6.71,8.32 7.86 7.27,8.85 8.32 7.11,10.63 5.79 5.13,6.78 初治患者中，初治患者中，2周期內(nèi)停用恩度的患者周期內(nèi)停用恩度的患者M(jìn)ST為個(gè)月，顯著低于使為個(gè)月，顯著低于使 用恩度超過(guò)用恩度超過(guò)2周期的患者的個(gè)月。周期的患者的個(gè)月。 復(fù)治患者中，復(fù)治患者中，2周期停

22、藥和周期停藥和2周期后繼續(xù)用藥患者的周期后繼續(xù)用藥患者的MST分別為個(gè)分別為個(gè) 月和個(gè)月，無(wú)顯著性差異。月和個(gè)月，無(wú)顯著性差異。 l 各組各組TTP無(wú)顯著性差異無(wú)顯著性差異 l 2周期后獲益初治患者繼續(xù)使用恩度延長(zhǎng)生存周期后獲益初治患者繼續(xù)使用恩度延長(zhǎng)生存 4. 恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌期臨床研究期臨床研究 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 結(jié)結(jié) 果果 4. 恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌期臨床研究期臨床研究 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與

23、成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 不良事件不良事件 恩度對(duì)初治或復(fù)治恩度對(duì)初治或復(fù)治NSCLC患者顯示有效?；颊唢@示有效。 恩度不增加化療毒副反應(yīng)，安全性值得信賴。恩度不增加化療毒副反應(yīng)，安全性值得信賴。 4. 恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌期臨床研究期臨床研究 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 結(jié)結(jié) 論論 一、肺癌血管靶向治療概述一、肺癌血管靶向治療概述 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果 貝伐

24、單抗貝伐單抗 重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問(wèn)題四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問(wèn)題 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)估方法評(píng)估方法 三、肺癌血管靶向治療的探索三、肺癌血管靶向治療的探索 TKI制劑制劑 重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 CONTENTS 6. 進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌一線化療（進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌一線化療（BeTa）失敗后貝）失敗后貝 伐單抗聯(lián)合厄羅替尼與厄羅替尼單藥療效對(duì)比：一伐單抗聯(lián)合厄羅替尼與厄羅替尼單藥療效對(duì)比：一 項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 6. Efficacy of bevacizumab plus

25、erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy (BeTa): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial Herbst RS, et al. Lancet. 2011 May 28;377(9780):1846-54. 二、肺癌血管靶向治療的探索二、肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 厄羅替尼厄羅替尼 150mg/d, d1 安慰劑安慰劑 i

26、v, d1, q3w n=317 厄羅替尼厄羅替尼 150mg/d, d1 貝伐單抗貝伐單抗15mg/kg, iv, d1, q3w n=319 組織學(xué)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期 NSCLC 接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)一線化療接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)一線化療/化放療化放療 18周歲以上周歲以上 PS評(píng)分評(píng)分 02分分 鱗癌患者若病灶在胸外或胸鱗癌患者若病灶在胸外或胸 內(nèi)病灶在外周可以入組內(nèi)病灶在外周可以入組 腦轉(zhuǎn)移病史者若接受全腦放腦轉(zhuǎn)移病史者若接受全腦放 療且不需要地塞米松治療、療且不需要地塞米松治療、 接受抗凝治療者、接受過(guò)新接受抗凝治療者、接受過(guò)新 輔助輔助/輔助治療者均可入組輔助治療者均可入組 直至進(jìn)

27、展直至進(jìn)展 或不可或不可 耐受耐受 1:1隨機(jī)分組隨機(jī)分組 n=636 首要終首要終 點(diǎn)：點(diǎn)： OS Herbst RS, et al. Lancet. 2011 May 28;377(9780):1846-54. 方方 案案 6. BeTa研究研究 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 PFSOS OS Herbst RS, et al. Lancet. 2011 May 28;377(9780):1846-54. 6. BeTa研究研究 結(jié)結(jié) 果果 l 2組之間總體生存率沒(méi)有顯著性差異。組之間總體生存率沒(méi)有顯著性差異。 l 中位中位OS為對(duì)照組為個(gè)月，貝伐組為

28、個(gè)月；為對(duì)照組為個(gè)月，貝伐組為個(gè)月； 貝伐組的貝伐組的PFS（月）比對(duì)照（月）比對(duì)照 組（月）長(zhǎng)（）。組（月）長(zhǎng)（）。 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 Herbst RS, et al. Lancet. 2011 May 28;377(9780):1846-54. 6. BeTa研究研究 結(jié)結(jié) 果果 l 貝伐組嚴(yán)重的不良事件占貝伐組嚴(yán)重的不良事件占42%（130/313），對(duì)照組為），對(duì)照組為 36%（114/313）. l 貝伐組出現(xiàn)貝伐組出現(xiàn)20例（例（6%）5級(jí)不良事件，包括級(jí)不良事件，包括2例動(dòng)脈血栓例動(dòng)脈血栓 栓塞，對(duì)照組出現(xiàn)栓塞，對(duì)照組出現(xiàn)14例

29、（例（4%）5級(jí)不良事件。級(jí)不良事件。 不良事件不良事件 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 EGFR突變、突變、FISH狀態(tài)、狀態(tài)、IHC、Kras突變均沒(méi)有篩選出獲益人群突變均沒(méi)有篩選出獲益人群 Herbst RS, et al. Lancet. 2011 May 28;377(9780):1846-54. 6. BeTa研究研究 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 7. SAKK19/05：貝伐單抗（：貝伐單抗（B）與厄洛替尼（）與厄洛替尼（E） 一線治療轉(zhuǎn)移非鱗一線治療轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC患者進(jìn)展后進(jìn)行鉑類化患者進(jìn)展后進(jìn)行鉑

30、類化 療：一項(xiàng)多中心療：一項(xiàng)多中心 期試驗(yàn)期試驗(yàn) 7. Bevacizumab (B) and erlotinib (E) as first-line therapy in metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) followed by platinum-based chemotherapy (CT) at disease progression (PD): A multicenter phase trial SAKK 19/05 Zappa et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl;

31、abstr 7561) 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 n=103 IIIB/IV 期，未接受過(guò)化療期，未接受過(guò)化療 非鱗癌非鱗癌NSCLC PS 01 貝伐單抗貝伐單抗15 mg/kg, d1 厄羅替尼厄羅替尼150 mg /d, po, q21d 順鉑順鉑80 mg/m2 或卡鉑或卡鉑AUC 5 , d1 吉西他濱吉西他濱1250 mg/m2, d1,8 6周期或至進(jìn)展周期或至進(jìn)展 每每3個(gè)月直至死亡個(gè)月直至死亡 u 首要終點(diǎn)：首要終點(diǎn)： 12周疾病穩(wěn)定率周疾病穩(wěn)定率 (DSR) 入組入組 進(jìn)展或不可耐受進(jìn)展或不可耐受 隨訪隨訪 治療治療 化療化療 方方

32、 案案 Zappa et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 7561) 7. SAKK19/05研究研究 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 All pts Without EGFR Exon 19 abstr 7561) 結(jié)結(jié) 果果 7. SAKK19/05研究研究 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 8. NCCTG N0626 ：培美曲塞：培美曲塞(PEM)+索拉非尼索拉非尼(S) vs. PEM 二線治療晚期非鱗二線治療晚期非鱗NSCLC患者的患者的期研究期研究 8. A ra

33、ndomized phase study of pemetrexed (PEM) with or without sorafenib (S) as second line therapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) of non-squamous histology: NCCTG N0626 study Molina et al. J Clin Oncol 29: 2011; (suppl; abstr 7513) 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 u B首要終點(diǎn)：首要終點(diǎn)：PFS u 次要終點(diǎn)

34、：次要終點(diǎn)：OS，腫瘤緩解，不良事件，腫瘤緩解，不良事件 Molina et al. J Clin Oncol 29: 2011; (suppl; abstr 7513) 培美曲塞培美曲塞500 mg/m2 , q21 d 索拉非尼索拉非尼400 mg po bid 21 d n=49 培美曲塞培美曲塞500mg/m2 q21 d n=51 l IIIB-期非鱗期非鱗 癌癌NSCLC，接，接 受過(guò)一線標(biāo)準(zhǔn)受過(guò)一線標(biāo)準(zhǔn) 治療治療 l 接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)一接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)一 線化療線化療/化放療化放療 l PS評(píng)分評(píng)分 01分分 1:1隨機(jī)分組隨機(jī)分組 n=636 評(píng)估評(píng)估DNA多肽性多肽性 和預(yù)后相關(guān)性：和預(yù)

35、后相關(guān)性： VEGFA, VEGFR1-3, FPGS, GGH, SLC19A1 , TYMS 方方 案案 8. NCCTG N0626研究研究 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 兩組之間兩組之間PFS、OS相似相似 03691215182124 036912151821 24 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 PFSOS % progression free and alive PEM+S (43/49 events), median=3.4 months (95% CI: 2.65.7) PEM (50/51 eve

36、nts), median=4.1 months (95% CI: 1.65.7) months PEM+S (30/49 events), median=9.4 months (95% CI: 5.919.5) PEM (43/51 events), median=10.4 months (95% CI: 7.213.5) months % alive CT+TT genotypes of VEGFA rs3025039 were associated with worse PFS in A than in B (interaction p=0.03) Molina et al. J Clin

37、 Oncol 29: 2011; (suppl; abstr 7513) 結(jié)結(jié) 果果 8. NCCTG N0626研究研究 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 該研究沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)，兩組之間該研究沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)，兩組之間PFS、OS相似。相似。 PEM+S組組3度非血液學(xué)不良事件顯著增加度非血液學(xué)不良事件顯著增加（）。（）。 VEGFA多肽性可能作為索拉非尼治療預(yù)后不佳的預(yù)測(cè)因子。多肽性可能作為索拉非尼治療預(yù)后不佳的預(yù)測(cè)因子。 Molina et al. J Clin Oncol 29: 2011; (suppl; abstr 7513) 結(jié)結(jié) 論論 8.

38、NCCTG N0626研究研究 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 l BeTa： 二線治療，二線治療，OS沒(méi)有顯著獲益沒(méi)有顯著獲益 l SAKK 19/05： OS數(shù)據(jù)與既往一線化療療效類似數(shù)據(jù)與既往一線化療療效類似 排除排除EGFR突變?nèi)巳汉蟮耐蛔內(nèi)巳汉蟮腛S與總?cè)巳簾o(wú)差異與總?cè)巳簾o(wú)差異 l NCCTG N0626 兩組之間兩組之間PFS、OS相似相似 TKI制劑在晚期制劑在晚期NSCLC中的應(yīng)用中的應(yīng)用 小小 結(jié)結(jié) 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索TKI制劑制劑 9.B- A NSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案與方案與

39、單純單純NP方案對(duì)比的方案對(duì)比的期臨床研究期臨床研究 9. Update of a Phase Trial of Adjuvant Vinorelbine Plus Cisplatin (NP) Versus NP Plus Endostar (NPE) in Patients with Completely Resected Stage B- A Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 IB-IIIA NSCLC 術(shù)后患者術(shù)后患者 PS 0-2 長(zhǎng)春瑞濱長(zhǎng)春瑞濱 25m

40、g/m2 d1,d8；順鉑；順鉑 80mg/m2 d2-4 恩度恩度 7.5mg/m2 d1-14；每；每21d為為1周期周期 n=520例例 長(zhǎng)春瑞濱長(zhǎng)春瑞濱 25mg/m2 d1,d8；順鉑；順鉑80mg/m2 d2-4 每每21d為為1周期周期 n=517例例 方方 案案 1:1隨機(jī)分組隨機(jī)分組 n=1037 u 首要終點(diǎn)：首要終點(diǎn)：OS u 次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：RFS、安全性、安全性 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 9. B- A NSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案與單純方案與單純NP方案對(duì)比的方案對(duì)比的期臨

41、床研究期臨床研究 l 恩度聯(lián)合恩度聯(lián)合NP組組184 例、單純例、單純NP組組202例患者復(fù)發(fā)或死亡。例患者復(fù)發(fā)或死亡。 l 恩度聯(lián)合恩度聯(lián)合NP組中位組中位RFS為個(gè)月，單純?yōu)閭€(gè)月，單純NP組為個(gè)月（）組為個(gè)月（） l 因?yàn)榇蟛糠只颊唠S訪時(shí)間未達(dá)到因?yàn)榇蟛糠只颊唠S訪時(shí)間未達(dá)到5年，多數(shù)病人存活，所以尚不能比年，多數(shù)病人存活，所以尚不能比 較二組的中位生存時(shí)間。較二組的中位生存時(shí)間。 l毒副反應(yīng)：毒副反應(yīng)：恩度聯(lián)合恩度聯(lián)合NP組心臟毒性略高于單純組心臟毒性略高于單純NP組，但并無(wú)顯著性組，但并無(wú)顯著性 差異。差異。 結(jié)結(jié) 果果 二、二、肺癌血管靶向治療的探索肺癌血管靶向治療的探索重組人血管內(nèi)皮

42、抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 9. B- A NSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案與單純方案與單純NP方案對(duì)比的方案對(duì)比的期臨床研究期臨床研究 吉西他濱順鉑（吉西他濱順鉑（GPGP）聯(lián)合恩度及恩度維持治療）聯(lián)合恩度及恩度維持治療 B/B/期非小細(xì)胞肺癌期非小細(xì)胞肺癌的的臨床臨床研究研究 研究研究組長(zhǎng)組長(zhǎng)單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院?jiǎn)挝唬核拇ù髮W(xué)華西醫(yī)院 注冊(cè)號(hào)：注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-TNC-00000162 研究設(shè)計(jì) 多中心，前瞻性，II期研究 B/B/期期 初治初治NSCLCNSCLC ECOG0-2ECOG0-2 （8585例） CR+PR+SD GPX2 （85例100%） GP+

43、恩度x2 （48例57%） CR+PR+SD 恩度維持 （33例39%） p主要終點(diǎn)：PFS p次要終點(diǎn)：安全性，OS,DCR p獨(dú)立專家組對(duì)療效評(píng)審 CONTENTS 一、肺癌血管靶向治療概述一、肺癌血管靶向治療概述 二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果 貝伐單抗貝伐單抗 重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問(wèn)題四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問(wèn)題 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)估方法評(píng)估方法 三、肺癌血管靶向治療的探索三、肺癌血管靶向治療的探索 TKI制劑制劑 重組人血管內(nèi)皮抑制素重組人血管內(nèi)皮抑制素 l 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 現(xiàn)多采

44、用現(xiàn)多采用RECIST實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，依賴體積變化，而抗血實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，依賴體積變化，而抗血 管生成治療作用于腫瘤血管，多數(shù)不能迅速縮小腫瘤體積，因此往往低估了管生成治療作用于腫瘤血管，多數(shù)不能迅速縮小腫瘤體積，因此往往低估了 療效。療效。 l 評(píng)估方法評(píng)估方法 影像學(xué)（血流灌注、腫瘤中空洞、分子功能成像）：影像學(xué)（血流灌注、腫瘤中空洞、分子功能成像）：價(jià)格高昂價(jià)格高昂 形態(tài)學(xué)（形態(tài)學(xué)（MVD）：）：需獲取腫瘤組織需獲取腫瘤組織 臨床癥狀（血壓變化）：臨床癥狀（血壓變化）：不準(zhǔn)確不準(zhǔn)確 生物標(biāo)志物（細(xì)胞因子、生物標(biāo)志物（細(xì)胞因子、CECs、CTCs）：）：缺乏標(biāo)準(zhǔn)化缺乏標(biāo)準(zhǔn)化 可成為監(jiān)測(cè)抗血管生成良好可成為監(jiān)測(cè)抗血管生成良好 的標(biāo)志物的標(biāo)志物 四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問(wèn)題四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問(wèn)題 四、肺癌血管靶