腫瘤與遺傳課件

1、腫瘤與遺傳課件 l第八章第八章 腫瘤與遺傳腫瘤與遺傳 腫瘤與遺傳課件 概述概述 l1、人類惡性腫瘤中只有少數(shù)幾種是單基因、人類惡性腫瘤中只有少數(shù)幾種是單基因 方式遺傳，在人類方式遺傳，在人類3000多種單基因遺傳性多種單基因遺傳性 疾病中，疾病中，250多種為遺傳性癌前病變，有不多種為遺傳性癌前病變，有不 同程度的發(fā)癌傾向。同程度的發(fā)癌傾向。 l2、常見的惡性腫瘤是多基因遺傳，遺傳因、常見的惡性腫瘤是多基因遺傳，遺傳因 素與環(huán)境因素共同作用的結果。如乳腺癌、素與環(huán)境因素共同作用的結果。如乳腺癌、 胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患 者的一級親屬的發(fā)病率顯著

2、高于群體的發(fā)者的一級親屬的發(fā)病率顯著高于群體的發(fā) 病率。病率。 腫瘤與遺傳課件 l3 3、先天性的染色體異常與惡性腫瘤的、先天性的染色體異常與惡性腫瘤的 發(fā)生也密切相關。如唐氏綜合征患者發(fā)生也密切相關。如唐氏綜合征患者 易患白血病。易患白血病。 腫瘤與遺傳課件 第一節(jié)第一節(jié) l腫瘤的病因學目前公認地是兩大學說。腫瘤的病因學目前公認地是兩大學說。 l體細胞突變學說體細胞突變學說 l癌基因學說癌基因學說 腫瘤與遺傳課件 一、體細胞突變學說一、體細胞突變學說 l腫瘤是細胞增殖失控造成的。腫瘤是細胞增殖失控造成的。 l人體基因在各種物理化學因素下會發(fā)生自發(fā)或誘人體基因在各種物理化學因素下會發(fā)生自發(fā)或誘

3、 發(fā)突變，如果突變發(fā)生在與細胞增殖有關的基因，發(fā)突變，如果突變發(fā)生在與細胞增殖有關的基因， 就可能導致細胞出現(xiàn)生長和增殖失控，發(fā)生惡性就可能導致細胞出現(xiàn)生長和增殖失控，發(fā)生惡性 腫瘤。腫瘤。 l腫瘤可以看成是在個體遺傳素質的基礎上，尤其腫瘤可以看成是在個體遺傳素質的基礎上，尤其 是在個體對腫瘤的遺傳易感性的基礎上，致癌基是在個體對腫瘤的遺傳易感性的基礎上，致癌基 因引起細胞遺傳物質結構或功能異常的結果。這因引起細胞遺傳物質結構或功能異常的結果。這 種異常主要是體細胞，不是生殖細胞。因此多數(shù)種異常主要是體細胞，不是生殖細胞。因此多數(shù) 腫瘤可看成是一種腫瘤可看成是一種體細胞遺傳病體細胞遺傳病。 腫

4、瘤與遺傳課件 二、癌基因學說二、癌基因學說 l腫瘤發(fā)生相關基因依據(jù)其功能分成兩大類：腫瘤發(fā)生相關基因依據(jù)其功能分成兩大類： l一類是癌基因，起到促進細胞的生長和增一類是癌基因，起到促進細胞的生長和增 殖的作用。殖的作用。 l二類是腫瘤抑制基因或抑癌基因，它們能二類是腫瘤抑制基因或抑癌基因，它們能 抑制細胞的增殖和促進細胞的分化，從而抑制細胞的增殖和促進細胞的分化，從而 抑制腫瘤的發(fā)生。抑制腫瘤的發(fā)生。 腫瘤與遺傳課件 l癌基因的激活或抑癌基因的失活都能癌基因的激活或抑癌基因的失活都能 使細胞的生長和增殖失去控制。使細胞的生長和增殖失去控制。 l癌基因：引起細胞惡性轉變的核酸片癌基因：引起細胞惡

5、性轉變的核酸片 段，稱為癌基因。段，稱為癌基因。 l來自病毒的癌基因叫病毒癌基因。來來自病毒的癌基因叫病毒癌基因。來 自細胞的稱為細胞癌基因，或叫原癌自細胞的稱為細胞癌基因，或叫原癌 基因。基因。 l細胞癌基因在正常細胞內其表達受到細胞癌基因在正常細胞內其表達受到 嚴格的調空，一旦發(fā)生突變可被激活嚴格的調空，一旦發(fā)生突變可被激活 而成為癌基因。而成為癌基因。 腫瘤與遺傳課件 l按原癌基因的產物將其分為若干類型：按原癌基因的產物將其分為若干類型： l src為代表的酪氨酸激酶類為代表的酪氨酸激酶類 lras 為代表的為代表的 G蛋白類蛋白類 lmyc 為代表的核蛋白類為代表的核蛋白類 l sis

6、 為代表的生長因子類為代表的生長因子類 l erb 為代表的生長因子受體類等為代表的生長因子受體類等 腫瘤與遺傳課件 發(fā)生機理發(fā)生機理 l原癌基因通過以下方式被激活而過度表達。原癌基因通過以下方式被激活而過度表達。 l1、突變激活：原癌基因可以發(fā)生點突變而、突變激活：原癌基因可以發(fā)生點突變而 激活。激活。 l例如：在膀胱細胞株由于癌基因例如：在膀胱細胞株由于癌基因ras的的12位位 密碼子密碼子GGC變?yōu)樽優(yōu)镚TC，使甘氨酸變?yōu)轭R氨，使甘氨酸變?yōu)轭R氨 酸，結果導致細胞具有轉化成癌細胞的特酸，結果導致細胞具有轉化成癌細胞的特 征。膀胱癌、結腸癌等許多腫瘤發(fā)現(xiàn)了征。膀胱癌、結腸癌等許多腫瘤發(fā)現(xiàn)了r

7、as 基因，后者編碼一種蛋白，稱為基因，后者編碼一種蛋白，稱為P21蛋白。蛋白。 腫瘤與遺傳課件 l2、易位激活：易位導致癌基因的重、易位激活：易位導致癌基因的重 排或融合，產生異常的蛋白而使細胞排或融合，產生異常的蛋白而使細胞 轉化，例如：慢性粒細胞性白血病的轉化，例如：慢性粒細胞性白血病的 t（9；22）易位，形成了一種結構與）易位，形成了一種結構與 功能異常的融合基因功能異常的融合基因bcr-abl,它編碼它編碼 的蛋白能促進細胞的惡性轉化。的蛋白能促進細胞的惡性轉化。 腫瘤與遺傳課件 l3、癌基因擴增：受外界因素影響，癌、癌基因擴增：受外界因素影響，癌 基因自身擴增成多個拷貝，由于基因

8、的基因自身擴增成多個拷貝，由于基因的 劑量效應過度表達癌蛋白，引起細胞惡劑量效應過度表達癌蛋白，引起細胞惡 變。例如：肝癌變。例如：肝癌 細胞中細胞中c-myc癌基因可癌基因可 擴增數(shù)百到數(shù)千倍。擴增數(shù)百到數(shù)千倍。 腫瘤與遺傳課件 抑癌基因抑癌基因 l抑癌基因的功能是抑制細胞生長和促進分抑癌基因的功能是抑制細胞生長和促進分 化。當腫瘤抑制基因的兩個等位基因都因化。當腫瘤抑制基因的兩個等位基因都因 突變或缺失而喪失功能時發(fā)生惡性轉化。突變或缺失而喪失功能時發(fā)生惡性轉化。 l例如：視網(wǎng)膜細胞瘤的例如：視網(wǎng)膜細胞瘤的Rb基因的一個等位基因的一個等位 基因由于生殖細胞突變而喪失功能，出生基因由于生殖細

9、胞突變而喪失功能，出生 后如某個視網(wǎng)膜母細胞中另一個后如某個視網(wǎng)膜母細胞中另一個Rb基因的基因的 等位基因發(fā)生了體細胞突變，這個細胞就等位基因發(fā)生了體細胞突變，這個細胞就 會轉化為腫瘤細胞。會轉化為腫瘤細胞。 腫瘤與遺傳課件 第二節(jié)第二節(jié) 腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素 l（一）化學致癌物（一）化學致癌物 l是是80-90%人類腫瘤形成的病因。大量的動物實驗人類腫瘤形成的病因。大量的動物實驗 證實：腫瘤發(fā)生需要兩個主要階段，即始動階段證實：腫瘤發(fā)生需要兩個主要階段，即始動階段 和促進階段。當細胞暴露于一定量的始動劑可能和促進階段。當細胞暴露于一定量的始動劑可能 癌變時，標志始動階段的開始

10、。始動階段通常是癌變時，標志始動階段的開始。始動階段通常是 快速的，且不可逆轉。促進階段的特點是腫瘤細快速的，且不可逆轉。促進階段的特點是腫瘤細 胞（始動細胞）的永生化和克隆化。此外，促進胞（始動細胞）的永生化和克隆化。此外，促進 階段的因素（促進劑）不直接影響階段的因素（促進劑）不直接影響DNA，故對細，故對細 胞的影響是可逆的。胞的影響是可逆的。 腫瘤與遺傳課件 l（二）輻射（二）輻射 l輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細胞輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細胞 轉化，在體內誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，通轉化，在體內誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，通 過造成過造成DNA損傷而引起細胞

11、的惡性轉化。損傷而引起細胞的惡性轉化。 l（三）病毒（三）病毒 l現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量與人類腫瘤相關的現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量與人類腫瘤相關的DNA和和RNA病毒。病毒。 這些病毒是通過整合到宿主細胞這些病毒是通過整合到宿主細胞DNA而發(fā)揮作用而發(fā)揮作用 的。對的。對DNA腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組 的整合部分，對的整合部分，對RNA腫瘤病毒而言，癌基因為病腫瘤病毒而言，癌基因為病 毒的供體，即病毒毒的供體，即病毒RNA經(jīng)逆轉錄變?yōu)榍安《?，再?jīng)逆轉錄變?yōu)榍安《荆?整合到宿主基因組。整合到宿主基因組。 l常見的常見的DNA腫瘤病毒：腫瘤病毒：EBV、乳頭瘤病毒（、乳頭瘤病毒（

12、HPV） 和乙肝病毒。和乙肝病毒。 腫瘤與遺傳課件 l常見的常見的RNA病毒：人類病毒：人類T細胞白血病病毒和細胞白血病病毒和 人類免疫缺陷病毒。人類免疫缺陷病毒。 lEBV主要與主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生 相關。相關。98%非洲人非洲人Burkitt淋巴瘤有淋巴瘤有EBV感感 染史。染史。100%的鼻咽癌有的鼻咽癌有EBV DNA。免疫。免疫 缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內的多缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內的多 種疾病。種疾病。 腫瘤與遺傳課件 第三節(jié)第三節(jié) 腫瘤發(fā)生的腫瘤發(fā)生的遺傳遺傳因素因素 l（一）癌家族（一）癌家族（Cancer family）

13、l某些癌癥具有家族性聚集傾向，表現(xiàn)為一某些癌癥具有家族性聚集傾向，表現(xiàn)為一 個家系幾代人多個成員、同一個家系幾代人多個成員、同一/不同器官不同器官 惡性腫瘤許多常見腫瘤如乳腺癌、結直腸惡性腫瘤許多常見腫瘤如乳腺癌、結直腸 癌、肺癌、胃癌等發(fā)生，一級親屬再發(fā)風癌、肺癌、胃癌等發(fā)生，一級親屬再發(fā)風 險高于一般群體險高于一般群體310倍。如：倍。如： Lynch癌家癌家 族綜合征，族綜合征，Li-Fraumeni綜合征。綜合征。 腫瘤與遺傳課件 l（二）腫瘤發(fā)生率的種族差異（二）腫瘤發(fā)生率的種族差異 l不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異。不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異。 例如，鼻咽癌：中國人例如

14、，鼻咽癌：中國人13.3：馬來人：馬來人3 ：?。河?度人度人0.4。移居到美國的華人比美國人高。移居到美國的華人比美國人高34 倍。松果體瘤：日本比其他民族高十余倍。倍。松果體瘤：日本比其他民族高十余倍。 l種族差異主要是遺傳差異所致，在腫種族差異主要是遺傳差異所致，在腫 瘤發(fā)生中也起作用。瘤發(fā)生中也起作用。 腫瘤與遺傳課件 第四節(jié)第四節(jié) 遺傳性腫瘤遺傳性腫瘤 l少數(shù)來源于神經(jīng)或胚胎組織的腫瘤常為遺少數(shù)來源于神經(jīng)或胚胎組織的腫瘤常為遺 傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳 方式遺傳，常為雙側性或多發(fā)性，發(fā)病早方式遺傳，常為雙側性或多發(fā)性，發(fā)病早 于散發(fā)型病

15、例。于散發(fā)型病例。 腫瘤與遺傳課件 一、遺傳性腫瘤一、遺傳性腫瘤的的特點特點 l1、癌家族：是指一個家系中惡性腫瘤的發(fā)癌家族：是指一個家系中惡性腫瘤的發(fā) 病率高（病率高（20%），發(fā)病年齡較早，通常按），發(fā)病年齡較早，通常按 常染色體顯性方式遺傳。常染色體顯性方式遺傳。 l2、家族性癌：是指一個家族內多個成員患、家族性癌：是指一個家族內多個成員患 同一類的腫瘤。同一類的腫瘤。 l例如：例如：12-25%的結腸癌患者有腸癌家族史。的結腸癌患者有腸癌家族史。 腫瘤與遺傳課件 二、二、常見的常見的遺傳性腫瘤遺傳性腫瘤 l1、家族性結腸息肉：又叫家族性腺瘤樣息、家族性結腸息肉：又叫家族性腺瘤樣息 肉病

16、，在人群中的發(fā)病率為肉病，在人群中的發(fā)病率為1：10000。 l90%患者未經(jīng)治療將死于結腸癌?；颊呶唇?jīng)治療將死于結腸癌。 腫瘤與遺傳課件 結腸多發(fā)性息肉結腸多發(fā)性息肉 腫瘤與遺傳課件 l2、型神經(jīng)纖維瘤：患者沿軀干的外周神型神經(jīng)纖維瘤：患者沿軀干的外周神 經(jīng)有多發(fā)的神經(jīng)纖維瘤，皮膚上則可見多經(jīng)有多發(fā)的神經(jīng)纖維瘤，皮膚上則可見多 個淺棕色的牛奶咖啡斑，腋窩有廣泛的雀個淺棕色的牛奶咖啡斑，腋窩有廣泛的雀 斑，此腫瘤為良性，但少數(shù)可以惡性變。斑，此腫瘤為良性，但少數(shù)可以惡性變。 腫瘤與遺傳課件 神經(jīng)纖維瘤神經(jīng)纖維瘤 腫瘤與遺傳課件 神經(jīng)纖維瘤組織學結構，神經(jīng)纖維瘤組織學結構，HEHE染色染色 腫瘤

17、與遺傳課件 l神經(jīng)母細胞瘤（神經(jīng)母細胞瘤（ Neuroblatoma，NB) l一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng) 嵴，發(fā)病率約嵴，發(fā)病率約1/10000。有的。有的NB還并發(fā)神經(jīng)還并發(fā)神經(jīng) 纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細胞瘤等。可分纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細胞瘤等?？煞?為遺傳型和非遺傳型。為遺傳型和非遺傳型。 腫瘤與遺傳課件 l致病基因定位于致病基因定位于1p36。該基因的第一次突。該基因的第一次突 變可能只干擾神經(jīng)嵴的正常發(fā)育，第二次變可能只干擾神經(jīng)嵴的正常發(fā)育，第二次 突變才導致惡性腫瘤的發(fā)生。突變才導致惡性腫瘤的發(fā)生。 腫瘤與遺傳課件 髓外硬脊膜下腫瘤髓

18、外硬脊膜下腫瘤 腫瘤與遺傳課件 l3、視網(wǎng)膜母細胞瘤：多見于幼兒，、視網(wǎng)膜母細胞瘤：多見于幼兒， 大部分（大部分（70%）2歲前就診，惡性程歲前就診，惡性程 度很高，隨血液轉移，也能直接侵度很高，隨血液轉移，也能直接侵 入顱內。入顱內。 腫瘤與遺傳課件 l兒童期（多在兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內的歲以前）發(fā)病的一種眼內的 惡性腫瘤，發(fā)生率約惡性腫瘤，發(fā)生率約1/210001/10000 l 臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無 自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔 呈黃色光反射時，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為呈黃色光反射時，

19、才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為 “貓眼貓眼”。遺傳型多為雙側發(fā)病，發(fā)病早，。遺傳型多為雙側發(fā)病，發(fā)病早， 有家族史。非遺傳型多為單側發(fā)病，且在有家族史。非遺傳型多為單側發(fā)病，且在2 歲以后才發(fā)病。歲以后才發(fā)病。 腫瘤與遺傳課件 視網(wǎng)膜母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤 腫瘤與遺傳課件 視網(wǎng)膜母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤 腫瘤與遺傳課件 視網(wǎng)膜母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤 腫瘤與遺傳課件 l4、Wilms瘤：即腎母細胞瘤，是一種瘤：即腎母細胞瘤，是一種 嬰幼兒腎的惡性胚胎性腫瘤。嬰幼兒腎的惡性胚胎性腫瘤。 l患者腹部有無癥狀的腫塊?；颊吒共坑袩o癥狀的腫塊。 l發(fā)病率為發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在的腫瘤發(fā)生在4 歲以前

20、，歲以前，90%在在20歲前發(fā)生。歲前發(fā)生。 可分為可分為 遺傳型和非遺傳型。遺傳型和非遺傳型。 腫瘤與遺傳課件 l研究表明：研究表明：Wilms瘤基因瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產物是一種抑癌基因，基因產物 為一種有鋅指結構的蛋白質，與早期生長反應基因為一種有鋅指結構的蛋白質，與早期生長反應基因 （EGR-1)的的DNA相結合而抑制其轉錄激活作用?；颊叩南嘟Y合而抑制其轉錄激活作用?；颊叩?腫瘤組織中有腫瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。 Wilms瘤發(fā)生機理可能與視網(wǎng)膜母細胞瘤相同。瘤發(fā)生機理可能與視網(wǎng)膜母細胞瘤相同。 lWilms瘤

21、如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則 稱為稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有綜合征。該綜合征患者有11號染色體短臂的中號染色體短臂的中 間缺失，間缺失，del(11)(p13),因此認為因此認為11p13位點載有腫瘤抑制基位點載有腫瘤抑制基 因。因。 腫瘤與遺傳課件 l同是一種腫瘤同是一種腫瘤,為什么既有遺傳型又有散發(fā)為什么既有遺傳型又有散發(fā) 型型?發(fā)病年齡又不同呢發(fā)病年齡又不同呢?1971年年Knudson為解為解 釋家族性釋家族性(遺傳型遺傳型)視網(wǎng)膜母細胞瘤提出二次視網(wǎng)膜母細胞瘤提出二次 突變學說突變學說(two hits theory)

22、,解釋這種現(xiàn)象。解釋這種現(xiàn)象。 惡性腫瘤的發(fā)生需經(jīng)兩次以上的突變。惡性腫瘤的發(fā)生需經(jīng)兩次以上的突變。 腫瘤與遺傳課件 l遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細 胞，結果個體每一個細胞均帶有一個突變，胞，結果個體每一個細胞均帶有一個突變， 成為突變的雜合子。在此基礎上發(fā)生的第成為突變的雜合子。在此基礎上發(fā)生的第 二次突變是體細胞突變。兩次突變累加，二次突變是體細胞突變。兩次突變累加， 即可完成始動（即可完成始動（initiation)，而從良性細胞，而從良性細胞 變成惡性細胞。變成惡性細胞。 惡性細胞在一定條件下，惡性細胞在一定條件下， 形成增殖優(yōu)勢，即可完成促進階段形成增殖優(yōu)勢，即可完成促進階段,形成惡形成惡 性細胞克隆。因此，遺傳型病例常為雙側性細胞克隆。因此，遺傳型病例常為雙側 或多發(fā)且發(fā)病較早。或多發(fā)且發(fā)病