陳皮水溶性總生物堿的升血壓作用量-效關系及藥動學研究

1、臨床藥學陳皮水溶性總生物堿的升血壓作用量 效關系及藥動學研究(2 0028 江蘇省中藥理室)摘要 目的:研究陳皮水溶性生物堿 iv 給藥后對大鼠的升血壓作用, 探討其量 效關系, 并測算主要藥動學參數(shù)。方法:將陳皮水溶性生物堿按含生藥量 1 000 mgkg -1 的劑量給大鼠 iv 后,不同時刻的動脈收縮壓(SAP)、舒(DAP)及心率(HR), 計算平均動脈壓(MA P)及其凈增百分率(E %)。 大鼠按 1 000 , 500 , 250 mgkg -1 的劑量給藥后, 以 M AP 的總平均上升百分率為藥效指標, 測算量 效、時 效關系, 計算藥動學參數(shù) K 等。 結果:陳皮水溶性生物

2、堿可顯著升高大鼠的血壓, SAP 的最大平均上升百分率平均達 53 %, 維持升壓 4 min ;心率在給藥后 20 s 內明顯減少(P 0 .05), 2 min 后則顯著增加(P 0.05 0.001), 9 min 后恢復正常;大鼠的 M AP 平均上升百分率與上述 3 劑量的對數(shù)劑量間呈良好的線性關系(r =0.998 5), 給藥后 0.5 5 min 動物體內殘余藥量呈一級消除, 經計算求出其藥動學參數(shù) K =0 .55 min-1 , t 1 2 =1 .24 min。 結論:陳皮水溶性生物堿對大鼠有明顯的升血壓作用, 且在一定劑量范圍內量 效、時 效呈線性相關, 其作用時間短暫

3、, 清除快。陳皮;血壓;量 效關系;藥動學The rising BP effect of Chenpi s TSA and its dose response relationship andarmacokineticsShen Mingqin (Sheng M Q ),Ye Qizheng (Ye QZ ), Chang F urong (Chang FR )(Department ofarmacology , Jiangsu Institute of Traditional ChiMidicine , Nanjing 210028)ABSTRACT OBJECTIVE:T o study

4、the rising BP(blood prere) effects of total soluble alkaloid(T SA), which w asmedical herbChenpi(Pericarpium Citri Reticulatae), and its dose response relationship andex tracted from a Chiar macokinetics.METHODS:G iven iv the T SA with 1 000 mg herbskg -1 in rats, w e recorded the SAP , DAP and HR ,

5、calculated the MA P and its increased percentage .A fter rats were given iv TSA w ith 1 000, 500, 250 mgkg -1 , the totalpercentag e of M AP increased .T he dose response relationship andcalculated.RESULTS:TSA elevated the BP of rats sig nificantly , wi T he BP resto red 5 minutes later .The HR of r

6、ats decreased visiblyarmacokinetical data K , t1 2( D), etc.were al SAP increasing precentage of over 53%.20 s(P 0.05), but 2 minutes later , ittheheincreased sig nificantly(P 0 .05 0 .001)and restored after 10 minutes.The dose response relationship was linear(r =0.998 5).After given iv TSA 0.5 to 5

7、 minutes, the drug was elim inated at stage .Thearmaco kinetical da ta K w asabout 0 .55 minute -1 , t1 2( D)about 1 .24 minutes response and time response is in linear relationship.It:T SA can elevate the BP of rats immedia y .I ts doseions are short , and elimination is so fast .KEY WORDS Chenpi,

8、blood prere , dose response relationship,macokinetics陳皮本為中藥理氣藥 。早在 50 年代,默、朱思明等就 1 2 陳皮的煎劑或醇提取液iv 后對麻醉犬或兔有顯著升壓作用。經過近 20 年的研究 , 我所已研制成陳皮升血壓靜脈顯著 , 使用安全 小鼠的 LD50 按生藥材量計算1為(66 .211 .3)g kg, 已通過省級鑒定。作者通過研究陳皮水溶性生物堿對大鼠的升血壓作用, 探討其量 效、時 效關系, 并測算主要藥動學參數(shù) 。gkg 1 的劑量注射液, 以含生藥量 0 .8 1 .6 靜脈滴注或緩慢推注, 用于治療因或失血引起的低血壓

9、休克 100 多例, 無一例失敗, 療效本文為江蘇省科研基金資助項目, 第 BJ 93 54 號中國藥學雜志 997 年2 月第 32 卷第 2 期Chinarm J , 1997 Februa y , Vol .32 No 2 97 以鹽水紗布 。術后動物穩(wěn)定 15 min ,各指標作為給藥前的值。按含生藥 1 000 mg1 實驗材料1 .1陳皮水溶性生物堿 :系用江蘇省蘇州市東kg 1的劑量山 “ 蓼 紅”橘 皮 (PericarpiumCit ri科植物 Citrus Reticulata靜脈給藥, 用生理干儀連續(xù)Reticulatae , 為給藥后上述各指標的變化情況, 記取給藥后

10、10 , 20 , 30 s 及 1 , 1 .5 , 2 , 2 .5 , 3 , 4 , 5 min 時的各值, 計算各指標的凈增百分率E %。重復實驗 8 次, 所測值與藥前值進行配對 t 檢驗統(tǒng)計和分析 。然后以 MAP 的凈增百分率為縱坐標, 作用時間為橫坐標繪制效應 時程曲線, 并按直線回歸法進行線性回歸 。B lanco 的果皮)提取水溶性總生物堿, 再制成含生藥1 000 mgm l 1的注射液, 用HPLC 測得其(synerine)的含量約為主要成分對羥0 .26 %, 注射液為 6 .2 , 批號 950828 。1 .2大鼠:SD 種, 平均體重(300 .727 .2

11、)g ,各半大學動物科, 合格證號:中(質)93008。 2 實驗方法2 .1大鼠升血壓試驗及效應 時程曲線繪制:2 .2劑量 效應試驗:按上述 方法, 測取按000 , 500 , 250 mgkg 1 劑量給藥前后各時刻的M AP 值, 每個劑量組用 8 只動物。然后以每組動物給藥后 2 min 內(共 6 個測定點)的 MAP 平均上升百分率為縱坐標 , 對數(shù)劑量 X = log D 為橫坐標繪制劑量 效應曲線, 并按直線回歸法進行線性回歸。.3 藥動學結果計算:依據效應 時程和劑量效應曲線方程, 推斷出對數(shù)劑量 時程方程, 按藥理效應法 3 求算消除速率常數(shù) K 和效量半衰期t 1 2

12、 。實驗結果3 .1大鼠升血壓試驗及時 效曲線繪制結果(見表 1 , 2)。升壓效應在0 .5 5min內呈線性相關, 經1戊大鼠空腹 14 h 后, 稱重, 用 30 gL妥鈉腹腔麻醉, 固定于恒溫 32 的小動物手術臺上用空調器控溫(251), 相對濕度60 %左右 , 頸部去毛 、后, 切開并分離氣管和右側頸總動脈。氣管插管連動物人工呼吸機, 維持正常通氣。頸總動脈插管與 RM 6000型八道生理 儀上的壓力換能器相連, 導管內充滿 30 uml 1 的肝素生理鹽水, 測動脈收縮壓(SA P)及舒(DA P),同步描記 導聯(lián)心電圖 ,心率(H R),按通常公式計算平均動脈壓(MA P)。

13、再靜脈充滿肝素生理鹽水的頭皮針 , 以備給藥?？p合手術創(chuàng)口, 敷表 1 陳皮對大鼠 SAP 和 DAP 的作用. x s , 劑量:1 000 mgkg -1 , n =8SAPDAP時間(s凈增百分率 %凈增百分率 %測量值 kPa凈增值 kPa測量值 kPa凈增值 kPa20.629.731.531.631.629.527.926.525.022.220.62 .94 .26 .86 .34 .14 .74 .84 .43 .72 .51 .714 .820 .320 .620 .520 .819 .718 .818 .117 .115 .714 .52.73.33.32.22.22.83

14、.53.63.53.12.4藥前102030609012015018024030043.952.153.053.042.735.128.521.27.90.612.120.419.77 .913.417.917.213.17 .19 .638 .540 .940 .442 .534 .027 .923 .015 .96 .30 .822 .118 .217 .013 .311 .816 .615 .716 .312 .513 .59 .110 .911 .011 .08 .97 .35 .94 .41 .62.715.314.912.213.013.713.622.821.535.55.85.

15、66.04.94.03.32.30.90.32 .922 .311 .811 .311 .512 .222 .222 .331 .72 .00 .01 2 .0注:與藥前值比較, 1 P 0 .00 ;2 P 0 .0線性回歸, 得線性方程 :E =53 .92=0 .9944 。3 .2劑量 效應試驗結果(見表 3)。經直線回歸 , 線性方程為 :E =;3 P 0 .0511 .42 t , r47 .01X ;相關系數(shù) :r =0 .998 5 。3 .3 藥動學參數(shù)計算結果 :將 3 .1 和 3 .2 的兩方程式聯(lián)立, 得 :X =3 .2780 .243 t 。按100 .17 +

16、藥動學計算方法,清除速率常數(shù) :K =b 98 Chinarm J , 1997 February , Vol .32 No .2中國藥學雜志 997 年 2 月第32 卷第 2 期表 2 陳皮對大鼠 MA P 和 HR 的作用 . x s , 劑量:1 000 mgkg -1 , n =8MAR時間 s凈增百分率 %凈增百分率 %測量值 kPa凈增值 kPa測量值bpm凈增值 bpm16.723.324.424.524.423.021.820.919.717.916.62 .53 .54 .23 .22 .73 .43 .93 .73 .52 .82 .0363 .3335 .9338 .9

17、352 .3372 .1381 .5384 .8386 .9389 .5393 .5394 .929 .830 .533 .427 .128 .527 .826 .223 .922 .521 .721 .1藥前10203060901201501802403006 .67 .77 .87 .66 .25 .14 .23 .01 .20 .22.512.411.411.111.712.712.622.421.62.039.745.846.645.837.230.625.017.76.91.215.912.79 .78 .810.716.315.614.59 .911.527 .424 .411 .

18、08 .818 .221 .523 .626 .230 .331 .625 .8327 .2322 .020 .624 .613 .6323 .2322 .4319 .3317 .437.46.62.82.65.36.26.87.58.69.07 .07 .36 .15 .97 .16 .86 .76 .55 .65 .1注:與藥前值比較, 1 P 0 .00 ;2 P 0 .0 ;3 P 0 .05表 3 陳皮升血壓作用的量效關系. n =8一級消除 。在 10 20 s 內, 因為升壓作用未達到峰值, 而且在不斷上升, 表明 iv 后藥物在動物體 在快速分布, 還沒有進入消除期。藥動學參數(shù)

19、計算結果, 清除速率常數(shù) K 為 0 .559 5 min 1 , 效量半衰期為 1 .24 min , 證明陳皮水溶性生物堿的升血壓作用時間短, 消除快。厥脫證(即休克)屬中醫(yī)學危急重癥, 長期以來, 中醫(yī)對此缺少行之有效的治療方法和給劑量mg kg對數(shù)劑量(X og D2m n 內平均升壓百分率 E(x s %13.0002.69941 .31 7 .5925 .80 5 .881 0005002502.39813 .01 5 .15( 2 .303)= 0 .243( 2 .303)0 .559 5min 1 。效量半衰期:t1 2 =0 .693/ K0 .559 5 1 .24 mi

20、n 。4 小結與通過上述研究 , 進一步證明了陳皮水溶性生物堿的升血壓效應 , 其SAP 上升百分率最高達 53 %, DAP 達 42 .5 %, MAP 亦達 46 .6 %, 持續(xù)時間平均為 3 5 min 。心率在給藥后的 20 s內明顯減少(P 0 .05), 其后短暫恢復正常, 但 2 min 后則顯著增加(P 0 .05 0 .001), 實驗中觀察到 9 min 后才恢復正常;并證明其對數(shù)劑量 效應 、效應 時程在一定范圍內呈線性相關。在進行劑量 效應線性回歸時, 因為 500 及250 mgkg 1劑量組的血壓(指 M AP)在 2 min后已恢復或接近正常值, 已無明顯升血

21、壓作用 ,故取 2 min 內 MAP 的平均升壓百分率為效應指標。 在預試驗時, 劑量在 200 1 000mgkg 1 范圍內呈良好線性關系, 小于 150mgkg 1時無明顯升血壓作用, 而大于 1 000 mgkg 1時, 不同劑量對動物的升血壓作用相仿, 故取1 000 , 500 , 250 mgkg 1 3 個劑量作為量效實驗的劑量。在進行升壓效應 時程線性回歸時, 取 0 .5 5 min 共 8 個測定點的升壓百分率進行回歸, r =0 .994 4 , 足見其藥理效應為=0 .693/藥途徑, 西藥也副作用大而在使用上受到限制。我所經過近 20 年的科研攻關 , 研制成功陳

22、皮升血壓靜脈注射劑 , 其快速 、有效的升血壓作用已得到多方面的證實, 并在臨床 100 余例試用中, 療效顯著。經測定陳皮注射劑對小鼠的 LD50 按生藥材量計算為 (66 .211 .3)1gkg, 而臨給人靜脈推注或滴注的劑量僅為 0 .8 1 .6gkg 1(按生藥材量計算), 臨床使用過程中亦未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用, 足見其使用安全。在進行了嚴格、科學的制劑學 、藥效學 、毒理學、臨床醫(yī)學等大量的研究工作后 , 正在申報中藥二類新藥。如開發(fā)成功, 必將為中治療厥脫證增添有力, 亦為祖國醫(yī)學的發(fā)展作出了一份貢獻。本文從量 效、時效 等角度進一步探討了陳皮的升血壓作用和機理, 并計算出主要

23、的藥動學參數(shù) , 將為臨床用藥提供 的依據。致謝導、幫助。參考文獻中大學對實驗進行指中國藥學雜志 997 年2 月第 32 卷第 2 期Chinarm J , 1997 Februa y , Vol .32 No 2 99 1.橘皮和柑皮的藥理研究(9):44 .中雜志, 957 ,3奎,.中藥藥理實驗方法學99 :3 .(收稿:996科學技術,2 朱思明.陳皮對循環(huán)系統(tǒng)的藥理作用.江蘇醫(yī)學院學報,957 , (3):48 .05 24)鹽酸伐昔洛的藥動學與生物利用度1李胡繼承(6 004 華西醫(yī)學藥學院;1抗菌素工業(yè))摘要 目的 :研究鹽酸伐昔洛韋()片在正常內的藥動學與生物利用度。 方法:

24、采用梯度洗脫反相高效液相色譜法測定 10 名健康志愿受試者 po 鹽酸伐昔洛和后血中韋濃度;以 3P 87 藥動學計算程序處理測定結果, 計算藥動學參數(shù)單側 t 檢驗和配對 t 檢驗法對主要藥動學參數(shù)進行統(tǒng)計分析, 評價二者的生物等效性。 結果:二者的藥時曲線可用一室模型擬合, 二者的藥時曲線下面積分別為 20.69 gminml-1l-1時間分別是 2 .10 h 與2 .57 h;峰濃度分別是 2 .886 gml -1與 1 .086 gml-1 。 結論:統(tǒng)與 8.22 gm計分析結果表明二者為生物不等效制劑, 以364 .04%。為參比制劑計算出鹽酸伐昔洛的相對生物利用度為鹽酸伐昔洛

25、韋;藥動學;生物利用度armacokinetics and relative bioavailability of valaciclovir hydrochloride tabletJiang Xuehua(Jiang XH), Li T un(Li T ),Chen Xiaorui(Chen XR), et al (University of Medical Scien, Chengdu 610041)armacy School , West ChinaABSTRACT OBJECTIVE :T o study thearmaco kinetics and relative bioavail

26、ability of valaciclovir hydro chloride tablet . METHODS :T he acy clovir concentration in plasma was assayed by HPLC metho d following a single oral dose of v alaciclovir hydrochlo ride tablet and acyclovir tablet respectively given to 10 v oteers in a o pen r andomized cross over test .RESULTS:After a single oral dose 600 mg of valaciclovir hydrochlor