重型病毒性肝炎的診斷與治療

1、 重型病毒性肝炎的重型病毒性肝炎的 診斷及治療診斷及治療 北京大學(xué)一院北京大學(xué)一院 王勤環(huán)王勤環(huán) 重型病毒性肝炎（以下簡(jiǎn)稱重型病毒性肝炎（以下簡(jiǎn)稱 重型肝炎）是病毒性肝炎中重型肝炎）是病毒性肝炎中 發(fā)病率低病死率極高的一發(fā)病率低病死率極高的一 型，型， 其發(fā)病率小于其發(fā)病率小于0.2%0.2%，其主要，其主要 病理特點(diǎn)是急劇發(fā)生的大面病理特點(diǎn)是急劇發(fā)生的大面 積的肝壞死。積的肝壞死。 臨床主要表現(xiàn)是急劇發(fā)展的重癥臨床主要表現(xiàn)是急劇發(fā)展的重癥 黃疸，除肝炎癥狀極重外，還伴黃疸，除肝炎癥狀極重外，還伴 有出血、水腫及肝性腦病等肝功有出血、水腫及肝性腦病等肝功 能衰竭表現(xiàn)。本病進(jìn)展急劇、病能衰竭表現(xiàn)

2、。本病進(jìn)展急劇、病 情兇險(xiǎn)復(fù)雜，缺乏非常有效治療情兇險(xiǎn)復(fù)雜，缺乏非常有效治療 措施，治療十分困難，病死率高措施，治療十分困難，病死率高 達(dá)達(dá)70%90%70%90%。故其治療仍為臨床。故其治療仍為臨床 上急待解決的問(wèn)題。上急待解決的問(wèn)題。 重肝的治療問(wèn)題得到了國(guó)家重肝的治療問(wèn)題得到了國(guó)家 的重視，而曾被列為國(guó)家攻的重視，而曾被列為國(guó)家攻 關(guān)課題，經(jīng)過(guò)多年的努力，關(guān)課題，經(jīng)過(guò)多年的努力， 已摸索出一個(gè)綜合治療方法，已摸索出一個(gè)綜合治療方法， 使病死率有所下降，但療效使病死率有所下降，但療效 未突破尚須繼續(xù)努力，進(jìn)一未突破尚須繼續(xù)努力，進(jìn)一 步提高存活率。步提高存活率。 一一. .分型：重型肝炎又

3、稱暴分型：重型肝炎又稱暴 發(fā)型肝炎及肝衰竭。發(fā)型肝炎及肝衰竭。 1943 1943 年發(fā)生流行，病死率為年發(fā)生流行，病死率為73%73% （94/17894/178），死于），死于1010日內(nèi)。日內(nèi)。 19441944年年LuckeLucke首次提出致死首次提出致死 性流行性肝炎，性流行性肝炎，2 2年后進(jìn)一年后進(jìn)一 步分為急性暴發(fā)性（指大塊步分為急性暴發(fā)性（指大塊 肝壞死）和亞急性（亞大塊肝壞死）和亞急性（亞大塊 壞死），。壞死），。 歐美國(guó)家仍沿用歐美國(guó)家仍沿用19711971年年 國(guó)際肝炎國(guó)際肝炎 會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)，日會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)，日 本本19811981年第年第1212次犬山會(huì)議亦制訂

4、次犬山會(huì)議亦制訂 類似標(biāo)準(zhǔn)。類似標(biāo)準(zhǔn)。 1993 1993年年GradyGrady提出，提出， 黃疸在出現(xiàn)肝性腦病黃疸在出現(xiàn)肝性腦病0 07 7日為超日為超 急性，急性，8 82828日為急性，日為急性，2929日日 1212周為亞急性。并有的提出周為亞急性。并有的提出8 8 2424周內(nèi)出現(xiàn)腦病者為后起病的肝周內(nèi)出現(xiàn)腦病者為后起病的肝 衰竭衰竭( (Last of hepatic Last of hepatic FailureFailure， LOHF) LOHF)。 我國(guó)我國(guó) 1978 1978年杭州全國(guó)病毒性肝年杭州全國(guó)病毒性肝 炎會(huì)議上制定標(biāo)準(zhǔn)將重型肝炎分炎會(huì)議上制定標(biāo)準(zhǔn)將重型肝炎分

5、為急性、亞急性及慢性，此后對(duì)為急性、亞急性及慢性，此后對(duì) 此標(biāo)準(zhǔn)不斷修改完善，此標(biāo)準(zhǔn)不斷修改完善，19841984南寧南寧 會(huì)議、會(huì)議、19901990年上海、年上海、19951995年北京年北京 會(huì)議，目前則按會(huì)議，目前則按20002000年西安第十年西安第十 次全國(guó)肝炎肝病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的次全國(guó)肝炎肝病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的 標(biāo)準(zhǔn)，仍分為急性，亞急性及慢標(biāo)準(zhǔn)，仍分為急性，亞急性及慢 性重型肝炎，具體內(nèi)容后述。性重型肝炎，具體內(nèi)容后述。 二、病原二、病原 發(fā)病機(jī)理及發(fā)病機(jī)理及 病理變化病理變化 （一）（一） 病原：病原： 1. 1.目前已確定的病毒性肝炎的病原有目前已確定的病毒性肝炎的病原有 A A、

6、B B、C C、 D D、E 5 E 5 型，型，5 5型均可引起型均可引起 重型肝炎，其中重型肝炎，其中A A、C C 型引起重型肝炎較少，型引起重型肝炎較少，B B型較多，據(jù)國(guó)內(nèi)重型肝型較多，據(jù)國(guó)內(nèi)重型肝 炎協(xié)作組曾二次報(bào)告，第一次報(bào)告炎協(xié)作組曾二次報(bào)告，第一次報(bào)告121121例重型肝例重型肝 炎中，炎中， B B型占型占81.52%81.52%。另報(bào)告。另報(bào)告207207例重型肝炎中例重型肝炎中 B B型型69.56%69.56%。上海瑞金醫(yī)院報(bào)告。上海瑞金醫(yī)院報(bào)告166166例重肝，乙型例重肝，乙型 占占63.25%63.25%，A A型或型或B BC C型占型占4.82%,4.82%

7、,B BE E型占型占3.01%,3.01%, 未分型者占未分型者占12.6%12.6%。二型或二型以上混合感染引。二型或二型以上混合感染引 起重型肝炎較多，尤其是起重型肝炎較多，尤其是B B型和型和D D型，型，B B和和E E型混合型混合 感染，甚至三型（感染，甚至三型（B B、D D、E E或或A A、B B、C C）或四型混或四型混 合感染。合感染。 2.2.不同型病毒引起者不同型病毒引起者 可有不同特點(diǎn)可有不同特點(diǎn) (1) (1) HAVHAV引起的隨著年齡的增加而升高，引起的隨著年齡的增加而升高，4040 歲的歲的A A型肝炎易發(fā)生重肝。型肝炎易發(fā)生重肝。 (2) (2) 自從獻(xiàn)血

8、員篩查后，乙肝及其引起重肝的自從獻(xiàn)血員篩查后，乙肝及其引起重肝的 發(fā)病率，均有所減少，但在許多國(guó)家和地區(qū)，發(fā)病率，均有所減少，但在許多國(guó)家和地區(qū)， HBVHBV感染仍是重肝發(fā)生的重要病因，多由感染仍是重肝發(fā)生的重要病因，多由HBV HBV 變變 異株引起，如前異株引起，如前C C區(qū)區(qū)G1896AG1896A變異或引起變異或引起HbsAgHbsAg陰性陰性 的的S S區(qū)變異，在有的國(guó)家地區(qū)是發(fā)生重肝的重要區(qū)變異，在有的國(guó)家地區(qū)是發(fā)生重肝的重要 原因。慢乙肝重疊感染其他因子如原因。慢乙肝重疊感染其他因子如HDVHDV或或HEVHEV等，等， 亦易發(fā)生重肝。亦易發(fā)生重肝。 (3) (3) HCVHC

9、V感染發(fā)生暴肝者少，感染發(fā)生暴肝者少， 一般一般0.5%-1.5%0.5%-1.5%，其發(fā)生較晚，其發(fā)生較晚， 多呈亞臨床經(jīng)過(guò)，年齡輕，多呈亞臨床經(jīng)過(guò)，年齡輕， 發(fā)生腦水腫者多見(jiàn)。發(fā)生腦水腫者多見(jiàn)。 （4 4）HDVHDV感染：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均證明感染：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均證明HDVHDV感感 染是發(fā)生重型肝炎的重要因素，染是發(fā)生重型肝炎的重要因素，HDVHDV有高度致細(xì)胞有高度致細(xì)胞 病變作用，病變作用，HBVHBV與與HDVHDV混合感染二者損害肝細(xì)胞的混合感染二者損害肝細(xì)胞的 累積后果極易導(dǎo)致重型肝炎。累積后果極易導(dǎo)致重型肝炎。HDVHDV感染是乙型肝炎感染是乙型肝炎 發(fā)生重型肝炎的

10、重要原因。但不同國(guó)家地區(qū)發(fā)生發(fā)生重型肝炎的重要原因。但不同國(guó)家地區(qū)發(fā)生 情況有所不同，多與情況有所不同，多與HBVHBV感染高低一致，如美國(guó)、感染高低一致，如美國(guó)、 意大利、埃及及愛(ài)爾蘭等國(guó)的急乙肝病人，意大利、埃及及愛(ài)爾蘭等國(guó)的急乙肝病人，HDVHDV混混 合感染率高（合感染率高（22%22%28%28%），暴肝發(fā)生率西班牙），暴肝發(fā)生率西班牙70%70%， 英國(guó)英國(guó)16%16%。有的地區(qū)混合感染引起暴肝的病死率低。有的地區(qū)混合感染引起暴肝的病死率低 于單純乙肝的暴肝，分別為于單純乙肝的暴肝，分別為52.6%52.6%和和73.3%73.3%。但在。但在 東非、南非等地區(qū)，東非、南非等地區(qū)，

11、HBVHBV感染率高，但感染率高，但HDVHDV感染率感染率 并不高。并不高。 我國(guó)我國(guó)HDVHDV感染率各地不一，呈地感染率各地不一，呈地 方性發(fā)病傾向，少數(shù)民族地區(qū)和方性發(fā)病傾向，少數(shù)民族地區(qū)和 四川發(fā)病率高，但在華北、華東、四川發(fā)病率高，但在華北、華東、 東北、西北、西南及中南東北、西北、西南及中南6 6大區(qū)檢大區(qū)檢 測(cè)，無(wú)明顯差異，在測(cè)，無(wú)明顯差異，在HbsAgHbsAg陽(yáng)性者陽(yáng)性者 中，平均中，平均HDAgHDAg的陽(yáng)性率為的陽(yáng)性率為 162/1764162/1764（9.13%9.13%）。）。 (5) (5) HEVHEV感染兒童為亞臨床型，感染兒童為亞臨床型， 發(fā)病以中老年高，

12、孕婦病死率發(fā)病以中老年高，孕婦病死率 可高可高10%-20% 10%-20% 。 3.3.引起重肝的病原除上述肝炎引起重肝的病原除上述肝炎 病毒外，還有許多其他病原，病毒外，還有許多其他病原， 如皰疹病毒、如皰疹病毒、CMVCMV、EBVEBV、漢坦?jié)h坦 病毒及登革熱病毒等，鉤端螺病毒及登革熱病毒等，鉤端螺 旋體及多種藥物如撲熱息痛、旋體及多種藥物如撲熱息痛、 抗結(jié)核藥及鎮(zhèn)靜藥等。抗結(jié)核藥及鎮(zhèn)靜藥等。 （二）發(fā)病機(jī)理（二）發(fā)病機(jī)理 1 1、肝炎病毒及其引起機(jī)體的免、肝炎病毒及其引起機(jī)體的免 疫功能紊亂；疫功能紊亂； （1 1）在）在HAVHAV引起的急性重型肝炎引起的急性重型肝炎 的的 肝組織

13、中有大量的肝組織中有大量的HAVHAV，含有含有 HAVHAV的肝細(xì)胞可做為免疫反應(yīng)的靶的肝細(xì)胞可做為免疫反應(yīng)的靶 細(xì)胞而造成肝細(xì)胞損害，故認(rèn)為細(xì)胞而造成肝細(xì)胞損害，故認(rèn)為 HAVHAV本身及其引起的機(jī)體免疫反應(yīng)本身及其引起的機(jī)體免疫反應(yīng) 均參與發(fā)??；均參與發(fā)?。?（2 2）HDVHDV則被認(rèn)為其本身就有則被認(rèn)為其本身就有 嚴(yán)重的致細(xì)胞病變作用；嚴(yán)重的致細(xì)胞病變作用； （3 3）HBVHBV感染：感染：HBVHBV本身無(wú)細(xì)胞致病性，本身無(wú)細(xì)胞致病性，HBV HBV 在在 肝細(xì)胞內(nèi)生存及復(fù)制過(guò)程中不伴有肝細(xì)胞的病理肝細(xì)胞內(nèi)生存及復(fù)制過(guò)程中不伴有肝細(xì)胞的病理 改變，其組織損傷是由于宿主對(duì)改變，其組

14、織損傷是由于宿主對(duì)HBVHBV異常劇烈的異常劇烈的 免疫答應(yīng)反應(yīng)引起。認(rèn)為體液免疫反應(yīng)是誘發(fā)免疫答應(yīng)反應(yīng)引起。認(rèn)為體液免疫反應(yīng)是誘發(fā) 重型肝炎的重要因素，重型肝炎的重要因素， 體液免疫過(guò)強(qiáng)造成的免體液免疫過(guò)強(qiáng)造成的免 疫損傷是其發(fā)生的病理基礎(chǔ)，此反應(yīng)可使疫損傷是其發(fā)生的病理基礎(chǔ)，此反應(yīng)可使HBsAgHBsAg 迅速清除，重型肝炎發(fā)病后，迅速清除，重型肝炎發(fā)病后，HBsAgHBsAg效價(jià)可明顯效價(jià)可明顯 降低到原水平的降低到原水平的1/21/2以下，且其抗原血癥持續(xù)時(shí)以下，且其抗原血癥持續(xù)時(shí) 間明顯縮短，一般肝炎為間明顯縮短，一般肝炎為6767天，而重型肝炎僅天，而重型肝炎僅5252 天，這是因

15、為抗天，這是因?yàn)榭笻BsHBs早期出現(xiàn)高效價(jià)，報(bào)告認(rèn)為早期出現(xiàn)高效價(jià)，報(bào)告認(rèn)為 暴肝時(shí)，淋巴細(xì)胞合成抗暴肝時(shí)，淋巴細(xì)胞合成抗HBsHBs能力最強(qiáng)，類似疫能力最強(qiáng)，類似疫 苗接種后的高應(yīng)答反應(yīng)。故認(rèn)為重肝發(fā)生與機(jī)體苗接種后的高應(yīng)答反應(yīng)。故認(rèn)為重肝發(fā)生與機(jī)體 高免疫應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)。高免疫應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)。 DudleyDudley亦提出亦提出 HBV HBV 在肝細(xì)胞內(nèi)增殖時(shí)并不引在肝細(xì)胞內(nèi)增殖時(shí)并不引 起肝細(xì)胞損傷，當(dāng)釋入血流后則致敏淋巴細(xì)胞與起肝細(xì)胞損傷，當(dāng)釋入血流后則致敏淋巴細(xì)胞與 靶細(xì)胞的抗原產(chǎn)生反應(yīng)，并釋放可溶因子如傳遞靶細(xì)胞的抗原產(chǎn)生反應(yīng)，并釋放可溶因子如傳遞 因子、細(xì)胞趨化因子、淋巴因子如

16、因子、細(xì)胞趨化因子、淋巴因子如IL-1IL-1、TNF-TNF- 及巨細(xì)胞移動(dòng)抑制因子等而導(dǎo)致靶細(xì)胞的壞死，及巨細(xì)胞移動(dòng)抑制因子等而導(dǎo)致靶細(xì)胞的壞死， 提示細(xì)胞免疫亦參與此作用。除肝細(xì)胞壞死外，提示細(xì)胞免疫亦參與此作用。除肝細(xì)胞壞死外， 亦可發(fā)生肝細(xì)胞凋亡亦可發(fā)生肝細(xì)胞凋亡( (apoptosis)apoptosis)，凋亡是細(xì)胞凋亡是細(xì)胞 程序化死亡，一方面（生理）維持正常肝細(xì)胞體程序化死亡，一方面（生理）維持正常肝細(xì)胞體 積，另一方面（病理）亦可引起肝細(xì)胞大量死亡積，另一方面（病理）亦可引起肝細(xì)胞大量死亡 發(fā)生暴肝。發(fā)生暴肝。 HBVHBV誘導(dǎo)誘導(dǎo)TcTc表達(dá)表達(dá)Fas-LigandFas

17、-Ligand， HBV-AgHBV-Ag在肝細(xì)胞面大量表達(dá)，在肝細(xì)胞面大量表達(dá)， 同時(shí)亦引起同時(shí)亦引起FasFas及及FasFas-L-L大量表大量表 達(dá)，二者結(jié)合引起肝細(xì)胞凋亡。達(dá)，二者結(jié)合引起肝細(xì)胞凋亡。 亦發(fā)現(xiàn)重型肝炎的病人干亦發(fā)現(xiàn)重型肝炎的病人干 擾素產(chǎn)生低下，其原因擾素產(chǎn)生低下，其原因A.A.淋巴淋巴 細(xì)胞發(fā)生不可逆的損害致干擾細(xì)胞發(fā)生不可逆的損害致干擾 素產(chǎn)生減少，素產(chǎn)生減少，B.B.病人血清存在病人血清存在 抑制因子。抑制因子。 亦發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（亦發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNFTNF）在肝壞在肝壞 死的發(fā)生中亦起重要作用，發(fā)現(xiàn)重型死的發(fā)生中亦起重要作用，發(fā)現(xiàn)重型 肝炎患者血清及末

18、梢血單個(gè)核細(xì)胞上肝炎患者血清及末梢血單個(gè)核細(xì)胞上 清液中清液中TNFTNF活性明顯高于一般急性肝炎活性明顯高于一般急性肝炎 及正常對(duì)照組，重型肝炎病人中死亡及正常對(duì)照組，重型肝炎病人中死亡 病例之病例之TNFTNF活性亦明顯高于存活病例；活性亦明顯高于存活病例； 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)TNFTNF可引起及加重實(shí)驗(yàn)可引起及加重實(shí)驗(yàn) 性肝壞死。性肝壞死。 此外非特異性免疫如吞噬系統(tǒng)此外非特異性免疫如吞噬系統(tǒng) 補(bǔ)體系統(tǒng)等亦發(fā)生相應(yīng)變化，補(bǔ)體系統(tǒng)等亦發(fā)生相應(yīng)變化， 因而認(rèn)為肝炎病毒侵入是發(fā)病因而認(rèn)為肝炎病毒侵入是發(fā)病 的一個(gè)重要因素，但是否發(fā)病的一個(gè)重要因素，但是否發(fā)病 及感染后病理?yè)p害的程度則

19、主及感染后病理?yè)p害的程度則主 要取決于機(jī)體的免疫反應(yīng)，是要取決于機(jī)體的免疫反應(yīng)，是 誘發(fā)重型肝炎的重要因素。誘發(fā)重型肝炎的重要因素。 2 2、肝細(xì)胞發(fā)生大片壞死時(shí)，亦可引起物質(zhì)代謝、肝細(xì)胞發(fā)生大片壞死時(shí)，亦可引起物質(zhì)代謝 紊亂及生理調(diào)節(jié)機(jī)制功能下降。紊亂及生理調(diào)節(jié)機(jī)制功能下降。 （1 1）氨基酸比例失調(diào)，血漿氨基酸譜發(fā)生變化。）氨基酸比例失調(diào)，血漿氨基酸譜發(fā)生變化。 肝臟是許多氨基酸代謝的重要場(chǎng)所，肝壞死時(shí)一肝臟是許多氨基酸代謝的重要場(chǎng)所，肝壞死時(shí)一 些必須在肝內(nèi)代謝的氨基酸如芳香族氨基酸些必須在肝內(nèi)代謝的氨基酸如芳香族氨基酸 （AAAAAA）肝內(nèi)不能降解，故血中肝內(nèi)不能降解，故血中AAAAA

20、A急劇升高，支急劇升高，支 鏈氨基酸鏈氨基酸( (BCAA)BCAA)可正?；蚩烧；?BCAABCAA下降，故血下降，故血 BCAA/AAABCAA/AAA之比值下降，正常是之比值下降，正常是3 33.5,3.5,下降時(shí)可下降時(shí)可 低至低至0.60.61.21.2。二者競(jìng)爭(zhēng)性透過(guò)血腦屏障而使。二者競(jìng)爭(zhēng)性透過(guò)血腦屏障而使 AAAAAA更多進(jìn)入腦內(nèi)，更多進(jìn)入腦內(nèi)，AAAAAA為神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)胺的前身，為神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)胺的前身， 可導(dǎo)致可導(dǎo)致 - - 羥苯乙醇胺、苯乙醇胺、鱆章胺等羥苯乙醇胺、苯乙醇胺、鱆章胺等 抑制性假神經(jīng)介質(zhì)形成從而干擾腦功能而誘發(fā)肝抑制性假神經(jīng)介質(zhì)形成從而干擾腦功能而誘發(fā)肝 性腦

21、病。認(rèn)為此療法僅對(duì)肝硬化的肝性腦病有效。性腦病。認(rèn)為此療法僅對(duì)肝硬化的肝性腦病有效。 (2)(2)有人認(rèn)為重型肝炎時(shí)多為非氨性腦有人認(rèn)為重型肝炎時(shí)多為非氨性腦 病，是數(shù)種因子協(xié)同作用的結(jié)果。病，是數(shù)種因子協(xié)同作用的結(jié)果。 BertheletBerthelet等實(shí)驗(yàn)證明，硫醇、氨鹽及等實(shí)驗(yàn)證明，硫醇、氨鹽及 脂肪酸均有促進(jìn)肝昏迷的作用，硫醇脂肪酸均有促進(jìn)肝昏迷的作用，硫醇 系腸內(nèi)細(xì)菌作用于甲硫氨酸而生成，系腸內(nèi)細(xì)菌作用于甲硫氨酸而生成， 正常情況下門靜脈內(nèi)硫醇可在肝內(nèi)清正常情況下門靜脈內(nèi)硫醇可在肝內(nèi)清 除，而重型肝炎患者血液中此三成份除，而重型肝炎患者血液中此三成份 均高于正常，僅只一種不足以促

22、成昏均高于正常，僅只一種不足以促成昏 迷，三者協(xié)同作用可導(dǎo)致昏迷。迷，三者協(xié)同作用可導(dǎo)致昏迷。 (3)-氨基丁酸（GABA）學(xué)說(shuō)：抑制性氨 基酸神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)增強(qiáng)，抑 制性的減弱。 （4）內(nèi)源性苯二氮卓類物質(zhì)增加，其受 體是GABA超分子受體復(fù)合物的一部分。 （5）其他：肝硬化患者腦蒼白球有錳沉 積、腦內(nèi)-內(nèi)腓肽或血漿阿片類物質(zhì)水 平升高等。 3 3、內(nèi)毒素血癥：、內(nèi)毒素血癥： 內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞 壁上的類脂多糖成份，位于細(xì)胞壁壁上的類脂多糖成份，位于細(xì)胞壁 外表，菌體外表，菌體 裂解或自溶時(shí)可釋出而形成內(nèi)毒素血癥，正常情裂解或自溶時(shí)可釋出而形成內(nèi)毒素血癥

23、，正常情 況下腸道細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素可經(jīng)腸壁吸收進(jìn)入門況下腸道細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素可經(jīng)腸壁吸收進(jìn)入門 靜脈，肝的吞噬細(xì)胞如枯否細(xì)胞可清除內(nèi)毒素而靜脈，肝的吞噬細(xì)胞如枯否細(xì)胞可清除內(nèi)毒素而 阻止其進(jìn)入體循環(huán)，肝病尤其重型肝炎時(shí)肝降解阻止其進(jìn)入體循環(huán)，肝病尤其重型肝炎時(shí)肝降解 內(nèi)毒素功能明顯降低而形成內(nèi)毒素血癥，據(jù)報(bào)導(dǎo)內(nèi)毒素功能明顯降低而形成內(nèi)毒素血癥，據(jù)報(bào)導(dǎo) 重型肝炎發(fā)生內(nèi)毒素血癥重型肝炎發(fā)生內(nèi)毒素血癥7070100%100%。已證實(shí)內(nèi)毒。已證實(shí)內(nèi)毒 素血癥可加重肝損害甚至導(dǎo)致肝功能衰竭，故內(nèi)素血癥可加重肝損害甚至導(dǎo)致肝功能衰竭，故內(nèi) 毒素血癥亦是重型肝炎發(fā)生的重要原因之一。同毒素血癥亦是重型肝炎發(fā)生

24、的重要原因之一。同 時(shí)其亦與腎功能衰竭、出血、休克及時(shí)其亦與腎功能衰竭、出血、休克及DICDIC的發(fā)生的發(fā)生 有關(guān)。內(nèi)毒素可刺激單核有關(guān)。內(nèi)毒素可刺激單核- -巨噬細(xì)胞系統(tǒng)活躍，巨噬細(xì)胞系統(tǒng)活躍， 分泌分泌IL-1IL-1、IL-6IL-6及及TNFTNF等炎性介質(zhì)，參與各種免等炎性介質(zhì)，參與各種免 疫病理過(guò)程。疫病理過(guò)程。 重肝發(fā)病示意圖見(jiàn)下表：重肝發(fā)病示意圖見(jiàn)下表： 表：表： 重肝發(fā)病示意圖重肝發(fā)病示意圖 肝炎病毒肝炎病毒 病毒變異病毒變異 病毒量與毒力病毒量與毒力 機(jī)體免疫反應(yīng)異常機(jī)體免疫反應(yīng)異常 病毒重疊感染病毒重疊感染 宿主宿主 CICCIC增加增加 IFNIFN降低降低 重型肝炎重

25、型肝炎 水鈉貯留水鈉貯留 電解質(zhì)紊亂電解質(zhì)紊亂 肝衰竭肝衰竭 感染感染 內(nèi)毒素血癥內(nèi)毒素血癥 血氨、假血氨、假N N遞質(zhì)遞質(zhì) 凝血障礙凝血障礙 中分子物質(zhì)中分子物質(zhì) 血小板異常血小板異常 氨基酸紊亂氨基酸紊亂 血管壁損傷血管壁損傷 DIC DIC 纖溶纖溶 腦水腫腦水腫 腦腦 疝疝 肝昏迷肝昏迷 出血出血 肝腎綜合癥肝腎綜合癥 痊愈或死亡痊愈或死亡 4 4、其他：、其他：HBVHBV變異等變異等 （三）病理變化：（三）病理變化： 1 1急性重型肝炎：肝細(xì)胞呈一次性壞死，急性重型肝炎：肝細(xì)胞呈一次性壞死， 壞死面積壞死面積肝實(shí)質(zhì)的肝實(shí)質(zhì)的2/32/3，或亞大塊壞死或，或亞大塊壞死或 橋接壞死，伴

26、存活肝細(xì)胞的重度變性。壞橋接壞死，伴存活肝細(xì)胞的重度變性。壞 死面積死面積2/32/3肝實(shí)質(zhì)者，多不能存活；反之。肝實(shí)質(zhì)者，多不能存活；反之。 肝細(xì)胞保留肝細(xì)胞保留50%50%以上，肝細(xì)胞雖有變性及功以上，肝細(xì)胞雖有變性及功 能障礙，渡過(guò)急性階段，肝細(xì)胞再生迅速，能障礙，渡過(guò)急性階段，肝細(xì)胞再生迅速， 可望恢復(fù)。如發(fā)生彌漫性小泡性脂肪變性，可望恢復(fù)。如發(fā)生彌漫性小泡性脂肪變性， 預(yù)后往往較差。預(yù)后往往較差。 2 2亞急性重型肝炎：可見(jiàn)肝組亞急性重型肝炎：可見(jiàn)肝組 織新舊不一的亞大塊壞死，較織新舊不一的亞大塊壞死，較 陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀支架陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀支架 塌陷，塌陷， 并可有膠原纖維沉積；殘

27、留肝并可有膠原纖維沉積；殘留肝 細(xì)胞增生成團(tuán)；可見(jiàn)大量小膽細(xì)胞增生成團(tuán)；可見(jiàn)大量小膽 管增生及淤膽。管增生及淤膽。 3 3慢性重型肝炎：在慢性肝病慢性重型肝炎：在慢性肝病 （慢性肝炎或肝硬化）的病變背（慢性肝炎或肝硬化）的病變背 景上，出現(xiàn)又有大塊性（全小葉景上，出現(xiàn)又有大塊性（全小葉 性）或亞大塊新鮮的性）或亞大塊新鮮的 肝細(xì)胞壞死。肝細(xì)胞壞死。 三、重型肝炎的診斷：重型肝三、重型肝炎的診斷：重型肝 炎的診斷和其他型病毒性肝炎炎的診斷和其他型病毒性肝炎 一樣，亦應(yīng)包括臨床一樣，亦應(yīng)包括臨床 診斷病原診斷病原 診斷如有條件亦須做病理診斷，診斷如有條件亦須做病理診斷， 目前仍按目前仍按20002

28、000年西安第十次全年西安第十次全 國(guó)病毒性肝炎肝病學(xué)術(shù)會(huì)議上國(guó)病毒性肝炎肝病學(xué)術(shù)會(huì)議上 修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)如下： （一）急性重型肝炎（又稱暴發(fā)型肝（一）急性重型肝炎（又稱暴發(fā)型肝 炎）炎） 1. 1.以急性黃疸型肝炎起病，以急性黃疸型肝炎起病，2.22.2周周 內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，明顯消化道癥狀，內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，明顯消化道癥狀，3.3. 迅速出現(xiàn)迅速出現(xiàn)度以上（按度以上（按度劃分）肝度劃分）肝 性腦病，性腦病，4 4凝血酶元活動(dòng)度低于凝血酶元活動(dòng)度低于40%40%， 并排除其他原因者，肝濁音界進(jìn)行性并排除其他原因者，肝濁音界進(jìn)行性 縮小，黃疸急劇加深?？s小，黃疸急劇加深。5.5.或黃

29、疸很淺，或黃疸很淺， 甚至尚未出現(xiàn)黃疸，但有上述表現(xiàn)者甚至尚未出現(xiàn)黃疸，但有上述表現(xiàn)者 均應(yīng)考慮本病。均應(yīng)考慮本病。 （二）亞急性重型肝炎（亦稱亞急性肝壞（二）亞急性重型肝炎（亦稱亞急性肝壞 死）：死）：1.1.急性黃疸型肝炎起病，急性黃疸型肝炎起病，2.152.15天至天至 2424周出現(xiàn)極度乏力，明顯消化道癥狀，周出現(xiàn)極度乏力，明顯消化道癥狀，3.3. 同時(shí)凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)，凝血酶原活同時(shí)凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)，凝血酶原活 動(dòng)度低于動(dòng)度低于40%40%并排除其他原因者。并排除其他原因者。4.4.出現(xiàn)出現(xiàn)IIII 度以上肝性腦病癥狀；度以上肝性腦病癥狀；5.5.黃疸迅速加深，黃疸迅速加深，

30、 每天血清膽紅素上升大于每天血清膽紅素上升大于17.117.1umolumol/L/L或大或大 于正常值于正常值1010倍。倍。6.6.首先出現(xiàn)首先出現(xiàn)度以上肝性度以上肝性 腦病者，稱腦病型（包括腦水腫，腦疝等；腦病者，稱腦病型（包括腦水腫，腦疝等； 首先出現(xiàn)腹水及其相關(guān)癥候（包括胸水等）首先出現(xiàn)腹水及其相關(guān)癥候（包括胸水等） 者，稱為腹水型。者，稱為腹水型。 （三）慢性重型肝炎：（三）慢性重型肝炎：1.1.其發(fā)病基礎(chǔ)有其發(fā)病基礎(chǔ)有 慢性肝炎或肝硬化病史；慢性乙慢性肝炎或肝硬化病史；慢性乙 型肝炎型肝炎 病毒攜帶史；病毒攜帶史；2.2.無(wú)肝病史及無(wú)肝病史及HbsAgHbsAg攜帶史，攜帶史，

31、但有慢性肝病體征（如肝掌、蜘蛛痣等）、但有慢性肝病體征（如肝掌、蜘蛛痣等）、 影像學(xué)改變（如脾臟增厚等）及生化檢測(cè)影像學(xué)改變（如脾臟增厚等）及生化檢測(cè) 改變者（如丙種球蛋白升高、白改變者（如丙種球蛋白升高、白/ /球蛋白比球蛋白比 值下降或倒置）；肝穿刺病理學(xué)檢查支持值下降或倒置）；肝穿刺病理學(xué)檢查支持 慢性肝炎；慢性肝炎；3.3.慢性乙型或丙型肝炎或慢性慢性乙型或丙型肝炎或慢性 HbsAgHbsAg攜帶者，重疊甲型、戊型或其他肝炎攜帶者，重疊甲型、戊型或其他肝炎 病毒感染時(shí)要具體分析，應(yīng)除外由甲型、病毒感染時(shí)要具體分析，應(yīng)除外由甲型、 戊型或其他肝炎病毒引起的急性或亞急性戊型或其他肝炎病毒引

32、起的急性或亞急性 重型肝炎。重型肝炎。4.4.臨床表現(xiàn)同亞急性重肝。臨床表現(xiàn)同亞急性重肝。 慢性重型肝炎起病時(shí)的臨床表慢性重型肝炎起病時(shí)的臨床表 現(xiàn)同亞急性重型肝炎，隨著病現(xiàn)同亞急性重型肝炎，隨著病 情發(fā)展而加重，達(dá)到重型肝炎情發(fā)展而加重，達(dá)到重型肝炎 診斷標(biāo)準(zhǔn)（凝血酶原活動(dòng)度低診斷標(biāo)準(zhǔn)（凝血酶原活動(dòng)度低 于于40%40%，血清總膽紅素大于正常，血清總膽紅素大于正常 1010倍）。倍）。 為便于判定療效及預(yù)后估計(jì)，亞急性為便于判定療效及預(yù)后估計(jì)，亞急性 和慢性重型肝炎可根據(jù)其臨床表現(xiàn)，和慢性重型肝炎可根據(jù)其臨床表現(xiàn)， 分為早分為早 、中、晚三期。、中、晚三期。 1 1、早期、早期 符合重型肝炎

33、的基本條件，符合重型肝炎的基本條件， 如嚴(yán)重乏力及消化道癥狀，黃疸迅速如嚴(yán)重乏力及消化道癥狀，黃疸迅速 加深，血清膽紅素正常加深，血清膽紅素正常1010倍倍, ,凝血酶原凝血酶原 活動(dòng)度活動(dòng)度30% 30% 40% 40% ，或經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，或經(jīng)病理學(xué)證實(shí)， 但未發(fā)生明顯的腦病，亦未出現(xiàn)腹水。但未發(fā)生明顯的腦病，亦未出現(xiàn)腹水。 4 40%0% 2 2、中期、中期 有有IIII度肝性腦病或明顯腹水、度肝性腦病或明顯腹水、 出血傾向出血傾向( (出血點(diǎn)或淤斑出血點(diǎn)或淤斑) )，凝血酶原，凝血酶原 活動(dòng)活動(dòng) 30% 30%20%20%。 3 3、晚期、晚期 有難治性并發(fā)癥如肝腎綜合有難治性并發(fā)癥如肝

34、腎綜合 征、消化道大出血、嚴(yán)重出血傾向征、消化道大出血、嚴(yán)重出血傾向 （如注射部位瘀斑）、嚴(yán)重感染、難（如注射部位瘀斑）、嚴(yán)重感染、難 以糾正的電解質(zhì)紊亂或以糾正的電解質(zhì)紊亂或IIII度以上肝性度以上肝性 腦病、腦水腫。凝血酶原活動(dòng)度腦病、腦水腫。凝血酶原活動(dòng)度 20%20%。 重型肝炎的病原診斷同普通型各型重型肝炎的病原診斷同普通型各型 肝炎。肝炎。 四、并發(fā)癥及預(yù)后四、并發(fā)癥及預(yù)后 （一）（一） 并發(fā)癥并發(fā)癥 重型肝炎重型肝炎 病人可發(fā)生多種嚴(yán)重并發(fā)癥且病人可發(fā)生多種嚴(yán)重并發(fā)癥且 經(jīng)常是其死亡直接原經(jīng)常是其死亡直接原, , GazzardGazzard報(bào)告尸檢報(bào)告尸檢9696例重型肝例重型

35、肝 炎病人，其中炎病人，其中74%74%死亡于并發(fā)癥。死亡于并發(fā)癥。 1 1、出血：是最重要的并發(fā)癥，亦是死、出血：是最重要的并發(fā)癥，亦是死 亡的重要原因，重肝病人出血的發(fā)生率亡的重要原因，重肝病人出血的發(fā)生率 和和 病死率國(guó)外報(bào)告是病死率國(guó)外報(bào)告是414175%75%和和101065%65%， 國(guó)內(nèi)報(bào)告是國(guó)內(nèi)報(bào)告是50%50%和和30%30%。出血可有皮膚粘。出血可有皮膚粘 膜及消化道出血甚至顱內(nèi)出血（膜及消化道出血甚至顱內(nèi)出血（1.72%1.72%）。）。 其中消化道出血常見(jiàn)，據(jù)報(bào)道占其中消化道出血常見(jiàn)，據(jù)報(bào)道占505070%70%， 尸檢發(fā)現(xiàn)尸檢發(fā)現(xiàn)72%72%病人胃腸道有病變，其中胃病

36、人胃腸道有病變，其中胃 粘膜糜爛占粘膜糜爛占60%60%，潰瘍占，潰瘍占40%40%，粘膜下出，粘膜下出 血血17%17%，出血原因是多方面的，包括凝血，出血原因是多方面的，包括凝血 機(jī)制異常，內(nèi)毒素血癥，胃酸過(guò)多等均機(jī)制異常，內(nèi)毒素血癥，胃酸過(guò)多等均 有關(guān)。有關(guān)。 （1 1）凝血機(jī)制異常：包括凝血因子合）凝血機(jī)制異常：包括凝血因子合 成減少，消耗增加、成減少，消耗增加、DICDIC及繼發(fā)性纖溶及繼發(fā)性纖溶 等。等。 1 1）凝血因子合成減少：合成能力大大）凝血因子合成減少：合成能力大大 下降。肝內(nèi)抗凝血酶下降。肝內(nèi)抗凝血酶合成減少，肝合成減少，肝 對(duì)纖維蛋白溶酶原激活劑的清除作用對(duì)纖維蛋白溶

37、酶原激活劑的清除作用 減少，纖維蛋白溶解增加致血纖維蛋減少，纖維蛋白溶解增加致血纖維蛋 白減少。同時(shí)凝血因子消耗亦增加。白減少。同時(shí)凝血因子消耗亦增加。 凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，凝血酶原活動(dòng)度凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，凝血酶原活動(dòng)度 明顯下降。明顯下降。 2 2）重肝時(shí)由于對(duì)骨髓造血系統(tǒng)）重肝時(shí)由于對(duì)骨髓造血系統(tǒng) 的抑制，使巨核細(xì)胞及血小板的抑制，使巨核細(xì)胞及血小板 合成因子亦減少，血小板及纖合成因子亦減少，血小板及纖 維蛋白形成減少。病人血循環(huán)維蛋白形成減少。病人血循環(huán) 中有血小板毒性因子及花生四中有血小板毒性因子及花生四 烯酸下降，致血小板代謝障礙烯酸下降，致血小板代謝障礙 及功能異常。及功能異常。 3

38、 3）DICDIC及繼發(fā)性纖溶而消耗大量及繼發(fā)性纖溶而消耗大量 凝血因子。凝血因子。 4 4）消化道黏膜損傷：消化道粘膜）消化道黏膜損傷：消化道粘膜 微循環(huán)亦發(fā)生障礙而造成粘膜病微循環(huán)亦發(fā)生障礙而造成粘膜病 變，尸檢證實(shí)有粘膜糜爛、潰瘍。變，尸檢證實(shí)有粘膜糜爛、潰瘍。 另外由于嚴(yán)重肝損害時(shí)，對(duì)另外由于嚴(yán)重肝損害時(shí)，對(duì)5-5-羥羥 色胺及組織胺等物質(zhì)滅活能力減色胺及組織胺等物質(zhì)滅活能力減 低，致胃酸分泌增加亦是造成粘低，致胃酸分泌增加亦是造成粘 膜病變的重要原因。膜病變的重要原因。 2 2、腦水腫：亦是重要并發(fā)癥，尤其急性、腦水腫：亦是重要并發(fā)癥，尤其急性 重型肝炎時(shí)發(fā)生率可達(dá)重型肝炎時(shí)發(fā)生率可

39、達(dá)80%80%，是造成肝，是造成肝 昏昏 迷的主要原因。由于意識(shí)障礙而易發(fā)生繼迷的主要原因。由于意識(shí)障礙而易發(fā)生繼 發(fā)感染，更重要的是可發(fā)生腦疝而直接致發(fā)感染，更重要的是可發(fā)生腦疝而直接致 死。表現(xiàn)為病人意識(shí)障礙進(jìn)行性加重，可死。表現(xiàn)為病人意識(shí)障礙進(jìn)行性加重，可 有抽搐、高血壓及瞳孔變化。腦有抽搐、高血壓及瞳孔變化。腦CTCT檢查見(jiàn)檢查見(jiàn) 腦實(shí)質(zhì)顯影差，腦室變窄，中腦導(dǎo)水管模腦實(shí)質(zhì)顯影差，腦室變窄，中腦導(dǎo)水管模 糊。腦水腫顱壓升高是致死原因。研究發(fā)糊。腦水腫顱壓升高是致死原因。研究發(fā) 現(xiàn)現(xiàn)、度腦患者，顱內(nèi)壓度腦患者，顱內(nèi)壓 （intracranialintracranialpressure,I

40、CPpressure,ICP）多正常多正常 （2.672.67KpaKpa，度以上腦病患者，度以上腦病患者，ICPICP升升 高，當(dāng)其高，當(dāng)其.0.0KpaKpa時(shí)，則出現(xiàn)臨床癥狀。時(shí)，則出現(xiàn)臨床癥狀。 腦灌注壓（腦灌注壓（cranial perfusion cranial perfusion pressure,CPPpressure,CPP）與病情密切相關(guān)，與病情密切相關(guān)， CPP=CPP=平均動(dòng)脈壓平均動(dòng)脈壓ICPICP。CPPCPP正常正常 值值6.666.66KpaKpa, ,如如CPPCPP下降下降5.35.3KpaKpa, , 則易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，?？蓜t易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，常

41、可 致死亡。脫水治療后使致死亡。脫水治療后使ICPICP恢復(fù)正恢復(fù)正 常，常，CPPCPP上升，可使病情恢復(fù)，并上升，可使病情恢復(fù)，并 可減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生?？蓽p少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。 其發(fā)生機(jī)理尚不十分清楚。其發(fā)生機(jī)理尚不十分清楚。 可能有如下原因：可能有如下原因： （1 1） 腦血流動(dòng)力學(xué)改變：實(shí)驗(yàn)研腦血流動(dòng)力學(xué)改變：實(shí)驗(yàn)研 究發(fā)現(xiàn)早期腦組織缺血，腦血流不究發(fā)現(xiàn)早期腦組織缺血，腦血流不 足，腦內(nèi)靜水壓及滲透壓梯度上升，足，腦內(nèi)靜水壓及滲透壓梯度上升， 水進(jìn)入腦內(nèi)；組織缺血缺氧，無(wú)氧水進(jìn)入腦內(nèi)；組織缺血缺氧，無(wú)氧 代謝致乳酸鹽增加，細(xì)胞膜破壞，其代謝致乳酸鹽增加，細(xì)胞膜破壞，其 上之

42、上之K-Na-ATPK-Na-ATP酶活性下降，水入細(xì)胞酶活性下降，水入細(xì)胞 內(nèi)。甘露醇不僅脫水降顱壓，且可增內(nèi)。甘露醇不僅脫水降顱壓，且可增 加腦血流量；前列腺素可使腦組織氧加腦血流量；前列腺素可使腦組織氧 代謝增加。代謝增加。 （2 2） 血腦屏障破壞：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)電鏡觀察發(fā)血腦屏障破壞：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)電鏡觀察發(fā) 現(xiàn)，重肝時(shí)神經(jīng)原及血管周圍細(xì)胞明顯腫脹；現(xiàn)，重肝時(shí)神經(jīng)原及血管周圍細(xì)胞明顯腫脹； 腦灰質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞是血腦屏障的重要組成部分，腦灰質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞是血腦屏障的重要組成部分， 亦隆起腫脹，表面塌陷，細(xì)胞內(nèi)線粒體腫大，內(nèi)亦隆起腫脹，表面塌陷，細(xì)胞內(nèi)線粒體腫大，內(nèi) 質(zhì)網(wǎng)增寬，其內(nèi)有電子密度高的顆粒

43、。且發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)網(wǎng)增寬，其內(nèi)有電子密度高的顆粒。且發(fā)現(xiàn)膠 質(zhì)細(xì)胞損傷的出現(xiàn)早于腦水腫。乳酸、辛酸或質(zhì)細(xì)胞損傷的出現(xiàn)早于腦水腫。乳酸、辛酸或 氨灌注后，血腦屏障上的孔徑增寬。氨灌注后，血腦屏障上的孔徑增寬。125 125I I標(biāo)記的 標(biāo)記的 牛血清白蛋白轉(zhuǎn)移到腦組織的指數(shù)增加。腦組牛血清白蛋白轉(zhuǎn)移到腦組織的指數(shù)增加。腦組 織中興奮性氨基酸（谷氨酸、門冬氨酸）減少，織中興奮性氨基酸（谷氨酸、門冬氨酸）減少， 腦脊液中膠質(zhì)細(xì)胞釋放的、參與腦通透性調(diào)節(jié)的腦脊液中膠質(zhì)細(xì)胞釋放的、參與腦通透性調(diào)節(jié)的 牛磺酸增加，亦提示膠質(zhì)細(xì)胞損傷。牛磺酸增加，亦提示膠質(zhì)細(xì)胞損傷。 （3)3)K-Na-ATPK-Na-ATP酶

44、活性抑制：重酶活性抑制：重 肝病人血清中存在此酶抑制活肝病人血清中存在此酶抑制活 性物質(zhì)，腦細(xì)胞膜此酶活性降性物質(zhì)，腦細(xì)胞膜此酶活性降 低，低，NaNa離子將水分帶入腦細(xì)胞離子將水分帶入腦細(xì)胞 內(nèi)。內(nèi)。 （4)4)低蛋白血癥。低蛋白血癥。 （5)5)氨基酸代謝異常及毒性物氨基酸代謝異常及毒性物 質(zhì)增加。質(zhì)增加。 （6 6） 血氨及谷氨醯胺升高：血氨增高血氨及谷氨醯胺升高：血氨增高 時(shí)，腦血流量下降，星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，時(shí)，腦血流量下降，星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹， 破壞血腦屏障，均可使顱內(nèi)壓增高。氨與破壞血腦屏障，均可使顱內(nèi)壓增高。氨與 谷氨酸結(jié)合形成谷氨醯胺，在鈉泵作用下，谷氨酸結(jié)合形成谷氨醯胺，在鈉泵

45、作用下， 隨鈉離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，造成腦水腫及隨鈉離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，造成腦水腫及 顱壓增高。故認(rèn)為不宜應(yīng)用谷氨酸鈉治療。顱壓增高。故認(rèn)為不宜應(yīng)用谷氨酸鈉治療。 （7 7） 內(nèi)毒素血癥：腸道毒性物質(zhì)吸收等內(nèi)毒素血癥：腸道毒性物質(zhì)吸收等 形成內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素及膽汁酸造成腦形成內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素及膽汁酸造成腦 毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及通透性增加毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及通透性增加 而形成腦水腫。而形成腦水腫。 3 3、繼發(fā)感染：重肝病人機(jī)體免疫功能低下，、繼發(fā)感染：重肝病人機(jī)體免疫功能低下， 包括單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、補(bǔ)體、調(diào)理素等均降包括單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、補(bǔ)體、調(diào)理素等均降 低，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)亦受

46、到嚴(yán)重?fù)p害，不能消滅低，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)亦受到嚴(yán)重?fù)p害，不能消滅 來(lái)自門脈和體循環(huán)中的細(xì)菌，故極易繼發(fā)感染，來(lái)自門脈和體循環(huán)中的細(xì)菌，故極易繼發(fā)感染， 多見(jiàn)的是肺部感染及敗血癥。另報(bào)告多見(jiàn)的是肺部感染及敗血癥。另報(bào)告5050例急重例急重 肝病人中肝病人中4040例（例（80%80%）發(fā)生細(xì)菌學(xué)證實(shí)的感染）發(fā)生細(xì)菌學(xué)證實(shí)的感染5353 次。次。2424例重肝并發(fā)敗血癥，血培養(yǎng)革蘭陰性細(xì)例重肝并發(fā)敗血癥，血培養(yǎng)革蘭陰性細(xì) 菌占菌占53.7%,53.7%,包括大腸桿菌、綠膿桿菌等；革蘭包括大腸桿菌、綠膿桿菌等；革蘭 陽(yáng)性細(xì)菌占陽(yáng)性細(xì)菌占30.8%30.8%，包括表皮葡萄球菌、金黃色，包括表皮葡萄球菌、金

47、黃色 葡萄球菌及肺炎球菌等；真菌占葡萄球菌及肺炎球菌等；真菌占15.4%15.4%。1616例例 （84.2%84.2%）死亡，）死亡，5 5例自動(dòng)出院。由于病人全身例自動(dòng)出院。由于病人全身 情況差，故一旦感染難以控制，并促進(jìn)肝病加情況差，故一旦感染難以控制，并促進(jìn)肝病加 重甚至死亡。重甚至死亡。 4 4、急性腎功能衰竭：重肝時(shí)急性腎功、急性腎功能衰竭：重肝時(shí)急性腎功 能衰竭發(fā)生率能衰竭發(fā)生率41.9579.2%41.9579.2%，一旦發(fā)生，一旦發(fā)生 預(yù)后預(yù)后 極差幾無(wú)存活，表現(xiàn)為進(jìn)行性少極差幾無(wú)存活，表現(xiàn)為進(jìn)行性少 尿至無(wú)尿，伴水電解質(zhì)紊亂而有浮腫、尿至無(wú)尿，伴水電解質(zhì)紊亂而有浮腫、 腹水

48、、氮質(zhì)血癥、代謝性酸中毒及高腹水、氮質(zhì)血癥、代謝性酸中毒及高 血鉀。，血鉀。， （1 1）腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎灌注不良）腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎灌注不良 （2 2）RAASRAAS激活：重肝病人血漿腎素及血管激活：重肝病人血漿腎素及血管 緊張素緊張素IIII活性顯著升高，此可有強(qiáng)的收縮活性顯著升高，此可有強(qiáng)的收縮 腎血管作用，并激活醛固酮系統(tǒng)，加重腎腎血管作用，并激活醛固酮系統(tǒng)，加重腎 血管收縮及水鈉貯留。血管收縮及水鈉貯留。 （3 3） 重肝時(shí)多有內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素重肝時(shí)多有內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素 亦有強(qiáng)的腎血管收縮作用，并可導(dǎo)致腎小亦有強(qiáng)的腎血管收縮作用，并可導(dǎo)致腎小 球腎小管周圍纖素沉著而引起腎

49、損害，甚球腎小管周圍纖素沉著而引起腎損害，甚 至可引起急性腎小管壞死，而發(fā)生腎衰。至可引起急性腎小管壞死，而發(fā)生腎衰。 （4 4） 其他原因如病毒本身對(duì)腎病變，其他原因如病毒本身對(duì)腎病變， 損腎藥物的應(yīng)用及血容量不足、繼發(fā)感染損腎藥物的應(yīng)用及血容量不足、繼發(fā)感染 等均是發(fā)生腎衰的原因。等均是發(fā)生腎衰的原因。 （二）預(yù)后（二）預(yù)后 由于對(duì)重肝病人監(jiān)護(hù)措施加強(qiáng)，早期診斷水平提由于對(duì)重肝病人監(jiān)護(hù)措施加強(qiáng)，早期診斷水平提 高及治療措施的不高及治療措施的不 斷增加，使病死率有所下降，斷增加，使病死率有所下降， 國(guó)外報(bào)告大多在國(guó)外報(bào)告大多在70%80%70%80%，國(guó)內(nèi)重肝的病死率亦，國(guó)內(nèi)重肝的病死率亦

50、在在80%80%以上。八十年代始列入國(guó)家攻關(guān)項(xiàng)目，據(jù)以上。八十年代始列入國(guó)家攻關(guān)項(xiàng)目，據(jù) 重肝協(xié)作組報(bào)告（包括急重肝和亞急重肝），六重肝協(xié)作組報(bào)告（包括急重肝和亞急重肝），六 五攻關(guān)期間（五攻關(guān)期間（1981198519811985年）采用綜合基礎(chǔ)治療，年）采用綜合基礎(chǔ)治療， 病死率下降為病死率下降為42.154.54%42.154.54%。七五攻關(guān)期間。七五攻關(guān)期間 （1986199019861990年）則進(jìn)一步下降至年）則進(jìn)一步下降至30%30%多。多。 死亡原因?yàn)楦喂λソ呒安l(fā)癥，死亡原因?yàn)楦喂λソ呒安l(fā)癥， 據(jù)據(jù)7171例重肝死亡原因分析，出血例重肝死亡原因分析，出血 33.8%,33

51、.8%,感染感染32.4%,32.4%,腦病腦病25.35%,25.35%,肝肝 腎綜合征腎綜合征7.04%,7.04%,高血鉀高血鉀1.4%1.4%。重。重 肝因病情危重，大多認(rèn)為雖然經(jīng)肝因病情危重，大多認(rèn)為雖然經(jīng) 搶救成活，但遠(yuǎn)期預(yù)后差，極易搶救成活，但遠(yuǎn)期預(yù)后差，極易 形成壞死后肝硬變，但據(jù)報(bào)告形成壞死后肝硬變，但據(jù)報(bào)告 22 22 例急重肝成活病人遠(yuǎn)期隨訪，預(yù)例急重肝成活病人遠(yuǎn)期隨訪，預(yù) 后良好，并未發(fā)展成肝硬化。后良好，并未發(fā)展成肝硬化。 影響預(yù)后因素：影響預(yù)后因素： 1 1、性別年齡：認(rèn)為男性病人預(yù)后更差；年、性別年齡：認(rèn)為男性病人預(yù)后更差；年 齡亦有明顯差別，小于齡亦有明顯差別，

52、小于2 2歲及大于歲及大于6060歲者差，歲者差， 則年輕者好，據(jù)則年輕者好，據(jù) BernuanBernuan 報(bào)告報(bào)告115115例重肝例重肝 中中8989例死亡，死亡組年齡例死亡，死亡組年齡45451919歲，歲， 成活成活 組組 30 30 1212歲；歲；SherlockSherlock報(bào)告大于報(bào)告大于3030歲組歲組 病死率病死率91.1%91.1%，小于，小于3030歲組歲組60%60%。 2 2、黃疸及凝血酶原活動(dòng)度（、黃疸及凝血酶原活動(dòng)度（PTA PTA ）：）：黃疸黃疸 程度與肝壞死程度成正比，黃疸越高預(yù)后程度與肝壞死程度成正比，黃疸越高預(yù)后 越差。見(jiàn)下表：越差。見(jiàn)下表： 表

53、：血清總膽紅素及表：血清總膽紅素及PTA PTA 與預(yù)后的關(guān)系：與預(yù)后的關(guān)系： 死亡組死亡組 存活組存活組 P P值值 TBiLTBiL 312.4mol/L 312.4mol/L65 258.565 258.598.5 98.5 0.050.05 PTA 17.7% PTA 17.7%5.7 32.45.7 32.46.86.8 凝血酶原活動(dòng)度凝血酶原活動(dòng)度20%20%者病死率為者病死率為93.6%93.6%，30%30% 者為者為7.4%7.4%。 3 3、病原及病型：我國(guó)重肝主要有、病原及病型：我國(guó)重肝主要有HBVHBV 感染引起，病死率亦高，但肝炎病毒感染引起，病死率亦高，但肝炎病毒

54、混合感染（混合感染（HBV HBV 與與HAVHAV、HDVHDV、HEVHEV或或 HCVHCV，可二型、三型甚至四型）者病情可二型、三型甚至四型）者病情 更重、病死率更高，與單純更重、病死率更高，與單純HBVHBV感染比感染比 較，肝炎病毒混合感染者，較，肝炎病毒混合感染者，PTAPTA下降更下降更 明顯，血清總膽紅素升高亦更明顯，明顯，血清總膽紅素升高亦更明顯， 二者引起重肝的病死率分別為二者引起重肝的病死率分別為44.7%44.7%和和 53.2%53.2%。慢性存活率低。慢性存活率低。 4 4、有無(wú)并發(fā)癥：有嚴(yán)重并發(fā)癥者、有無(wú)并發(fā)癥：有嚴(yán)重并發(fā)癥者 預(yù)后差，據(jù)統(tǒng)計(jì)因并發(fā)癥而死亡預(yù)后差

55、，據(jù)統(tǒng)計(jì)因并發(fā)癥而死亡 者占者占84.9%84.9%，此點(diǎn)與性別及年齡無(wú)，此點(diǎn)與性別及年齡無(wú) 關(guān)。尤其肝性腦病越重者預(yù)后越關(guān)。尤其肝性腦病越重者預(yù)后越 差，小于差，小于IIII度者尤其未出現(xiàn)肝性度者尤其未出現(xiàn)肝性 腦病者預(yù)后好，腦病者預(yù)后好，IVIV度以上者更差，度以上者更差， V V度者病死率在度者病死率在90%90%以上。以上。 5 5、AFPAFP：升高者病死率為升高者病死率為40.5%,40.5%, 正常者正常者78.8%78.8%。 6 6、GcGc蛋白：蛋白：GcGc（groupgroup specific specific componentcomponent）蛋白是反映肝細(xì)胞壞

56、死程蛋白是反映肝細(xì)胞壞死程 度和其貯備能力的可靠指標(biāo)，對(duì)判斷度和其貯備能力的可靠指標(biāo)，對(duì)判斷 其預(yù)后及轉(zhuǎn)歸有重要參考價(jià)值。其預(yù)后及轉(zhuǎn)歸有重要參考價(jià)值。GcGc是是 5656KdKd的一種的一種球蛋白，是血清蛋白的球蛋白，是血清蛋白的 主要成分，與人血清白蛋白及主要成分，與人血清白蛋白及AFPAFP同屬同屬 一種多基因家族蛋白，結(jié)構(gòu)與白蛋白一種多基因家族蛋白，結(jié)構(gòu)與白蛋白 近似，在肝內(nèi)合成。近似，在肝內(nèi)合成。 （）是一種多功能蛋白，是（）是一種多功能蛋白，是VitVit D D轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn) （結(jié)合）蛋白載體，調(diào)節(jié)（結(jié)合）蛋白載體，調(diào)節(jié)VitVit D D的代謝，降的代謝，降 低其過(guò)量合成的毒性作用。

57、清除肌動(dòng)蛋低其過(guò)量合成的毒性作用。清除肌動(dòng)蛋 白，降低其在血管的沉積，可能是衡量多白，降低其在血管的沉積，可能是衡量多 器官衰竭的指標(biāo)。肌動(dòng)蛋白是細(xì)胞的一種器官衰竭的指標(biāo)。肌動(dòng)蛋白是細(xì)胞的一種 結(jié)構(gòu)蛋白，正常時(shí)肝細(xì)胞僅含結(jié)構(gòu)蛋白，正常時(shí)肝細(xì)胞僅含 ，肝細(xì)胞壞死時(shí)大量釋出入血，在微循，肝細(xì)胞壞死時(shí)大量釋出入血，在微循 環(huán)中沉積，引起病理甚至多器官功能衰竭。環(huán)中沉積，引起病理甚至多器官功能衰竭。 肌動(dòng)蛋白與肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白肌動(dòng)蛋白與肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白 （golsolim,Ggolsolim,G）解聚形成肌動(dòng)蛋白，解聚形成肌動(dòng)蛋白， 與與GcGc高親合結(jié)合成高親合結(jié)合成GcGc-G-G-肌動(dòng)蛋白復(fù)合物

58、，肌動(dòng)蛋白復(fù)合物， 從微循環(huán)中清除肌動(dòng)蛋白。從微循環(huán)中清除肌動(dòng)蛋白。 （2 2）在某些疾病時(shí)，）在某些疾病時(shí)，GcGc均可降低，尤均可降低，尤 以重型肝炎（急性及亞急性）最顯著，以重型肝炎（急性及亞急性）最顯著， 且與肝壞死程度、且與肝壞死程度、PTAPTA及預(yù)后呈正相關(guān)。及預(yù)后呈正相關(guān)。 PTAPTA一直認(rèn)為是判斷重肝預(yù)后的重要指一直認(rèn)為是判斷重肝預(yù)后的重要指 標(biāo)，其高低取決于肝合成凝血因子的標(biāo)，其高低取決于肝合成凝血因子的 多少，但其半衰期短，波動(dòng)大，易受多少，但其半衰期短，波動(dòng)大，易受 感染、出血、感染、出血、DICDIC及血漿輸注的影響，及血漿輸注的影響， 不能有效的反應(yīng)肝貯備能力。不

59、能有效的反應(yīng)肝貯備能力。 7 7、肝細(xì)胞損害程度，肝組織學(xué)檢查肝、肝細(xì)胞損害程度，肝組織學(xué)檢查肝 細(xì)胞壞死大于細(xì)胞壞死大于40%40%者預(yù)后差。者預(yù)后差。 8 8、BCAA/AAA:BCAA/AAA:外科發(fā)現(xiàn)如其比值，外科發(fā)現(xiàn)如其比值， 能耐受大型肝切除，如為能耐受大型肝切除，如為1.521.52，則僅，則僅 耐受小手術(shù)，如耐受小手術(shù)，如.5.5則禁忌肝切除。則禁忌肝切除。 9 9、診斷治療的早晚及治療措施的合理、診斷治療的早晚及治療措施的合理 亦影響預(yù)后。亦影響預(yù)后。 附：肝性腦病的分級(jí)：附：肝性腦病的分級(jí)： I I：睡眠節(jié)律發(fā)生顛倒，性格變化睡眠節(jié)律發(fā)生顛倒，性格變化 如抑郁或多語(yǔ)。如抑郁

60、或多語(yǔ)。 IIII：定向力計(jì)算力失調(diào)，行為異定向力計(jì)算力失調(diào)，行為異 常，明顯的嗜睡。常，明顯的嗜睡。 IIIIII：定向力喪失，高度嗜睡或煩定向力喪失，高度嗜睡或煩 躁興奮，撲翼樣震顫。躁興奮，撲翼樣震顫。 IVIV：意識(shí)完全喪失，對(duì)痛覺(jué)尚有意識(shí)完全喪失，對(duì)痛覺(jué)尚有 反應(yīng)。反應(yīng)。 V V：深昏迷，生理反射及對(duì)疼痛刺深昏迷，生理反射及對(duì)疼痛刺 激消失。激消失。 五、治療早期及綜合治療，五、治療早期及綜合治療， 抓注各階段的主要矛盾，兼顧抓注各階段的主要矛盾，兼顧 全面。阻斷肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)全面。阻斷肝細(xì)胞壞死，促進(jìn) 肝細(xì)胞再生。糾正肝細(xì)胞壞死肝細(xì)胞再生。糾正肝細(xì)胞壞死 導(dǎo)致的危及生命導(dǎo)致的危及