《中國間變性淋巴瘤激酶陽性、ROS1陽性非小細胞肺癌診療指南》（2018）要點匯總

1、本word文檔 可編輯 可修改119.中國間變性淋巴瘤激酶陽性、ROS1陽性非小細胞肺癌診療指南（2018）要點原發(fā)性肺癌（簡稱肺癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)國家癌癥中心公布的2020年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年，我國新發(fā)肺癌患者例數(shù)達73.3萬，死亡例數(shù)60.0萬，居所有惡性腫瘤之首，其中80以上的患者為非小細胞肺癌。近十多年來，隨著分子醫(yī)學(xué)的進展和靶向藥物的不斷涌現(xiàn)，非小細胞肺癌的治療已由化療為主進入到個體化分子靶向精準治療的時代。目前美國食品藥品管理局（FDA）批準的臨床應(yīng)用的個體化分子靶向治療主要針對表皮生長因子受體（EGFR）突變型、間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因型、R

2、OS1融合基因型及BRAF基因突變型肺癌，這4種基因變異型肺癌均具有明確的分子靶點、靶點檢測技術(shù)及上市的靶向藥物，臨床療效得到明顯提高。免疫檢查點藥物在美國及部分歐洲國家已經(jīng)批準上市，在我國正進行注冊試驗。肺癌中ALK變異主要為ALK基因與其他基因發(fā)生斷裂重排。目前，在中國獲批的針對ALK靶點的小分子抑制劑為克唑替尼，針對ALK靶點的其他小分子抑制劑如Ceritinib和Alectinib已被FDA批準用于ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者的治療。在我國相關(guān)適應(yīng)證目前還處在臨床試驗階段?？诉蛱婺崾且环NATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑，可特異度靶向抑制ALK，c-MET和ROS1等信號通路。ALK、RO

3、S1陽性非小細胞肺癌作為非小細胞肺癌兩個獨特的分子亞型，目前均有多種診斷方法可以用于它們的診斷，但每一種診斷方法均有各自的優(yōu)缺點，因此，如何準確和規(guī)范的診斷和治療它們便成了臨床上的當(dāng)務(wù)之急。一、ALK陽性非小細胞肺癌和ROS1陽性非小細胞肺癌的定義將ALK基因重排熒光原位雜交（FISH）檢測、ALK融合序列變異即時熒光定量PCR（RT-PCR）檢測或ALK融合蛋白免疫組織化學(xué)檢測陽性的肺癌統(tǒng)稱為“ALK陽性非小細胞肺癌”，是非小細胞肺癌的一個重要分子亞型，常見于腺癌，該類患者通常可從ALK抑制劑（ALK-TKI）治療中獲益。根據(jù)已有的研究結(jié)果，CSCO腫瘤標志物專家委員會討論認為，ROS1陽性

4、非小細胞肺癌是指含有ROS1基因重排或融合蛋白異常表達的肺癌，它的臨床與ALK陽性非小細胞肺癌有高度的相似性，且用克唑替尼治療均有良好的效果。二、ALK和ROS1檢測適宜人群1.晚期非小細胞肺癌患者治療前推薦常規(guī)檢測ALK融合變異和ROS1融合變異狀態(tài)。推薦所有含腺癌成分的非小細胞肺癌患者，應(yīng)在診斷時常規(guī)進行ALK、ROS1融合基因或融合蛋白檢測（類推薦；證據(jù)級別定義請見文章末注解）。2.對于小活檢標本或者不吸煙的鱗狀細胞癌患者也建議進行ALK、ROS1檢測（類推薦）。3.檢測前應(yīng)有送檢樣本的質(zhì)控，包括亞型確認和樣本量確認。送檢樣本類型包括手術(shù)樣本、活檢組織樣本、胸水等細胞學(xué)樣本。對于部分活檢

5、組織標本因臨床取材樣本小的局限性，有時無法保證肺腺癌的準確診斷，應(yīng)考慮對不能判斷組織學(xué)類型的肺癌也進行ALK、ROS1檢測（類推薦）。4.目前非小細胞肺癌中需要檢測靶點越來越多，為了提高檢測的有效性，同時兼顧技術(shù)的可行性，專家組推薦，關(guān)于ROS1的檢測，推薦ROS1和ALK，EGFR同時檢測（A類推薦）。5.為了避免樣本浪費和節(jié)約檢測時間，對于晚期非小細胞肺癌活檢樣本，建議一次性切出需要診斷組織類型和進行ALK、EGFR及ROS1檢測的樣本量，避免重復(fù)切片浪費樣本（A類推薦）。6.對于年齡相對比較年輕的患者，建議考慮優(yōu)先檢測ALK融合狀態(tài)（B類推薦）。三、ALK陽性非小細胞肺癌的檢測1.對于A

6、LK陽性非小細胞肺癌的診斷，腫瘤原發(fā)或轉(zhuǎn)移部位的組織或細胞學(xué)標本均可進行ALK融合基因檢測，推薦使用CFDA批準的診斷試劑和方法進行診斷（類推薦）。2.專家組推薦VentanaIHC可以作為ALK陽性非小細胞肺癌的臨床首選的常規(guī)診斷方法。診斷報告中應(yīng)該注明VentanaIHC方法，以區(qū)別于初篩的常規(guī)免疫組織化學(xué)方法。ASCEND-4研究和ALEX研究均證實了使用VentanaIHC可以有效的篩選出ALK陽性非小細胞肺癌，因此專家組將證據(jù)級別由A類改成1類。3.對于不能開展ALKVentanaIHC檢測的實驗室，鼓勵患者尤其是小活檢樣本患者，送樣到周邊能開展VentanaIHC檢測的實驗室進行A

7、LK融合基因檢測（A類推薦）。4.在條件缺乏的地區(qū)建議采用常規(guī)免疫組織化學(xué)法進行ALK陽性非小細胞肺癌患者的初篩，篩查ALK陽性或疑似陽性的患者必須接受FISH、VentanaIHC或者RT-PCR技術(shù)中任意一種技術(shù)確診（A類推薦）。5.對于ALK常規(guī)免疫組織化學(xué)，建議采用國內(nèi)病理專家達成共識的規(guī)范化操作和判讀標準進行操作。6.RT-PCR能夠靈敏地檢測出已知類型的融合基因，開展基于PCR技術(shù)檢測ALK融合變異的實驗室環(huán)境要求應(yīng)該能夠保證檢測質(zhì)量，建議PCR實驗室需要符合我國衛(wèi)生計生委臨床檢測中心的臨檢PCR室資格認證條件。7.當(dāng)組織樣本不可評估時，鼓勵各中心可以根據(jù)實際情況，進行相關(guān)研究的探

8、索，專家組暫不推薦使用血液（血漿）標本作為補充進行ALK融合檢測。四、ROS1陽性非小細胞肺癌的檢測專家組推薦：1.使用經(jīng)過CFDA批準的試劑盒進行ROS1融合基因的檢測（類推薦）。此外，臨床研究使用的經(jīng)過驗證的技術(shù)如FISH也可以作為補充診斷ROS1融合基因（A類推薦）。2.對于晚期非小細胞肺癌小活檢樣本，推薦ROS1和ALK、EGFR同時檢測（A類推薦），推薦使用經(jīng)過認證的多靶點檢測技術(shù)，同時檢測ALK、EGFR和ROS1。3.對于不能同時檢測的患者，可以先使用ROS1的免疫組織化學(xué)檢測，ROS1檢測結(jié)果陽性的患者，進一步進行FISH或RT-PCR確診。對于ROS1免疫組織化學(xué)，研究證實D

9、4D6抗體具有較高的靈敏度，但檢測結(jié)果仍具有較高的假陽性。因此，對于免疫組織化學(xué)檢測ROS1陽性的標本必須采用FISH或RT-PCR方法進行確診。五、ALK和ROS1陽性非小細胞肺癌診斷流程六、ALK陽性晚期非小細胞肺癌的治療專家組推薦：1.對于初診為ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者，應(yīng)一線使用克唑替尼治療（類推薦）。2.確診ALK前由于各種原因接受了化療的患者，在確診ALK陽性后可中斷化療或在化療完成后接受克唑替尼治療（A類推薦）。克唑替尼治療最常見的不良反應(yīng)（25）為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高及疲乏。但通常這些反應(yīng)的級別較低，主要為或級。在臨床應(yīng)用過程中，要注意患者肝

10、功能及全血細胞計數(shù)的監(jiān)測。治療過程中要注意監(jiān)測患者肺部的癥狀和影像學(xué)征象，一旦疑似藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病發(fā)生，應(yīng)立即停藥；確診間質(zhì)性肺病，永久停藥?？诉蛱婺嵬扑]起始治療劑量為250mg每日2次，口服。在治療的過程中，如果患者出現(xiàn)3/4級不良事件，需一次或多次減少劑量。第一次減少劑量：200mg每日2次，口服；第二次減少劑量：250mg每日次，口服；如果每日一次口服250mg仍不能耐受，則永久停服?？诉蛱婺嶂委煶霈F(xiàn)疾病進展，NCCN指南推薦根據(jù)患者癥狀、轉(zhuǎn)移部位、單發(fā)/多發(fā)病灶等3大因素決定克唑替尼耐藥后的治療。專家組推薦：1.ALK陽性患者接受克唑替尼治療后出現(xiàn)耐藥進展，考慮到二代藥物在我國尚未上

11、市，鼓勵患者參加臨床試驗，以期獲得新藥進行治療。對有條件獲得二代ALK-TKI的患者，條件允許，建議二次活檢后全面分析耐藥點突變狀態(tài)，選用敏感的二代ALK-TKI進行治療。2.經(jīng)ALK-TKI治療后的患者出現(xiàn)局部進展或緩慢進展后，繼續(xù)克唑替尼治療或局部治療（A類推薦）。若患者出現(xiàn)多部位的全面進展，且臨床癥狀出現(xiàn)惡化后，含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療貝伐珠單抗（非鱗狀細胞癌；A類推薦），再次出現(xiàn)進展后，可根據(jù)患者功能評分，酌情選用之前未選用的化療藥物進行治療（A類推薦）。七、ROS1陽性晚期非小細胞肺癌的治療專家組推薦：1.對于初診為ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者，應(yīng)一線使用克唑替尼治療（類推薦）。2.確診ROS1前由于各種原因接受了化療的患者，在確診ROS1陽性后可中斷化療或在化療完成后接受克唑替尼治療（A類推薦）。3.對于ROS1陽性患者，克唑替尼治療出現(xiàn)疾病進展的后續(xù)治療，目前缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可以根據(jù)具體治療情況，采取后續(xù)化療方案進行治療。八、小結(jié)基于EGFR基因突變、ALK基因融合變異、ROS1基因融合變異、BRAF基因突變等分子標志物的肺癌分子靶向個體化治療模式已