《中國非小細(xì)胞肺癌RET基因融合臨床檢測專家共識》（2021）要點(diǎn)匯總

1、本word文檔 可編輯 可修改199.中國非小細(xì)胞肺癌RET基因融合臨床檢測專家共識（2021）要點(diǎn)肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國的肺癌發(fā)病率和病死率均居所有惡性腫瘤之首。近十余年來，靶向藥物治療極大地延長了晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的生存期，提高了患者生存質(zhì)量。除常見基因變異（如EGFR、ALK等），越來越多的罕見基因變異（如ROS1、RET、MET、NTRKs、FGFRs、NRGs等）被發(fā)現(xiàn)。針對這些罕見基因變異的靶向藥物也逐漸上市應(yīng)用于臨床，并表現(xiàn)出顯著的療效。近期，RET抑制劑普拉替尼（pralsetinib）首先被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA

2、）批準(zhǔn)用于既往接受過鉑類化療的有RET基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。其他RET抑制劑還包括塞爾帕替尼（selpercatinib）等。目前我國已制定了針對NSCLC中EGFR、ALK、ROS1基因變異檢測的專家共識及指南。相對于EGFR、ALK常見基因變異的檢測，我國RET檢測起步較晚，隨著檢測技術(shù)的不斷涌現(xiàn)及RET抑制劑靶向藥物的獲批，規(guī)范地檢測出攜帶有RET基因融合的NSCLC患者便成了分子病理檢測的當(dāng)務(wù)之急。一、RET基因變異形式及致病機(jī)制RET基因點(diǎn)突變常發(fā)生于甲狀腺髓樣癌（MTC），最常見的突變位點(diǎn)是M918T。RET基因融合變異常見于甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、NS

3、CLC，亦可見于結(jié)直腸癌、唾液腺癌、卵巢癌等其他多種癌種中。RET基因融合具有驅(qū)動腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用?；蛉诤习l(fā)生時(shí)5′端殘基反轉(zhuǎn)并移位，在胞質(zhì)內(nèi)形成融合基因序列。由于伴侶基因失去泛素化降解，使RET基因酪氨酸活化結(jié)構(gòu)域變構(gòu)，暴露磷酸化位點(diǎn)引起RET活化，從而增強(qiáng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此之外，RET激酶持續(xù)活化能使腫瘤細(xì)胞分泌趨化因子、細(xì)胞因子，對腫瘤轉(zhuǎn)移、炎性微環(huán)境及內(nèi)分泌抵抗具有一定作用。RET融合基因及其產(chǎn)生的融合蛋白為體外檢測提供了靶標(biāo)，同時(shí)為靶向藥物的研發(fā)提供了靶點(diǎn)。二、RET基因融合檢測意義在晚期肺癌患者中檢測RET基因融合狀態(tài)可以指導(dǎo)靶向用藥。RET基因檢測可

4、以指導(dǎo)手術(shù)患者預(yù)后。目前，RET基因融合檢測標(biāo)準(zhǔn)和推薦方法還無定論，NCCN指南推薦NSCLC患者進(jìn)行包括RET融合基因在內(nèi)的更廣泛的基因變異譜檢測，以鑒別有可及藥物的罕見驅(qū)動基因變異，或就臨床試驗(yàn)的可能性向患者提供適當(dāng)?shù)慕ㄗh。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）NSCLC診療指南（2020）推薦通過二代測序確定包括RET基因融合在內(nèi)的具有臨床意義的目標(biāo)靶點(diǎn)（2B類證據(jù)）。由于RET基因融合也是EGFR激酶抑制劑及ALK激酶抑制劑（TKI）獲得性耐藥機(jī)制之一，RET基因融合的檢測對于EGFR-TKI及ALK-TKI耐藥患者的預(yù)后及耐藥后治療也有指導(dǎo)意義。三、RET基因融合檢測適用人群1.強(qiáng)烈推薦所有經(jīng)

5、病理診斷為肺腺癌（包括含腺癌成分的NSCLC）的晚期患者進(jìn)行RET基因檢測。對于晚期NSCLC患者，RET基因融合檢測能夠有效篩選RET抑制劑獲益人群。2.推薦經(jīng)活檢組織病理學(xué)證實(shí)為非腺癌的晚期NSCLC患者進(jìn)行RET基因檢測。本共識推薦經(jīng)活檢組織病理學(xué)證實(shí)為非腺癌的晚期NSCLC患者進(jìn)行RET基因檢測，以期使這部分患者獲得更多治療方案的選擇。3.推薦EGFRTKI及ALK-TKI耐藥患者進(jìn)行RET基因融合檢測。本共識推薦對于曾接受過EGFR-TKI及ALK-TKI治療的患者，耐藥后無論之前是否進(jìn)行過RET基因融合檢測，除進(jìn)行常見耐藥機(jī)制（如T790M等）檢測外，應(yīng)考慮通過二代測序技術(shù)檢測包括

6、RET融合在內(nèi)的耐藥靶點(diǎn)，以期使這部分患者明確耐藥機(jī)制，為后續(xù)治療方案的選擇提供依據(jù)。4.推薦術(shù)后明確為浸潤性腺癌的患者，除檢測常見驅(qū)動基因變異（EGFR、ALK）外，應(yīng)考慮檢測包括RET基因融合在內(nèi)其他罕見基因變異。四、常見送檢標(biāo)本類型1.腫瘤組織樣本。病理醫(yī)師需要對組織病理切片進(jìn)行評估，包括有無出血、壞死和不利于核酸檢測的前處理（例如強(qiáng)酸脫鈣處理），腫瘤細(xì)胞的總量和比例。2.細(xì)胞學(xué)樣本。包括胸腹積液、支氣管刷檢、支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺活檢（EBUSFNA）樣本、痰、肺泡灌洗液等。3.液體活檢。對于不能獲得組織或細(xì)胞學(xué)樣本的晚期肺癌患者，可采用血液、胸腹積液上清、腦脊液上清等進(jìn)行基因檢測，

7、但存在一定的假陰性率。五、常用RET基因融合檢測方法（表1）及判讀目前常見的分子病理檢測方法包括免疫組織化學(xué)（IHC）、熒光原位雜交（FISH）、即時(shí)熒光聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）、二代測序技術(shù)等。以上五種方法基本可分為三類：基于蛋白表達(dá)的檢測，基于組織/細(xì)胞學(xué)樣本核酸（DNA或RNA）的檢測，及基于體液游離腫瘤DNA的檢測。以下詳細(xì)闡述各方法的優(yōu)勢及局限性。1.基于蛋白的RET基因融合檢測：2.基于腫瘤組織或細(xì)胞DNA/RNA的RET基因融合檢測：3.基于液體活檢標(biāo)本ctDNA的RET基因融合檢測：六、RET基因融合檢測流程及注意事項(xiàng)1.RET基因融合臨床檢測流程推薦：2.RET基因融合

8、臨床檢測注意事項(xiàng)：中國非小細(xì)胞肺癌RET基因融合檢測專家共識要點(diǎn)見表2。表2中國非小細(xì)胞肺癌RET基因融合檢測專家共識要點(diǎn)一、RET基因融合檢測的臨床意義1.伴有RET基因融合的晚期NSCLC患者可從RET抑制劑治療中顯著獲益（強(qiáng)烈推薦）2.伴有RET基因融合的NSCLC手術(shù)患者無復(fù)發(fā)生存期較短（推薦）二、RET基因融合檢測的適用人群1.經(jīng)病理診斷為晚期肺腺癌（包括所有含腺癌成分）的患者（強(qiáng)烈推薦）2.經(jīng)活檢組織病理學(xué)證實(shí)為非腺癌的晚期NSCLC患者（推薦）3.EGFR-TKI及ALK-TKI耐藥患者（推薦）4.術(shù)后明確為浸潤性腺癌的患者（推薦）三、RET基因融合檢測方法1.NGS-DNA/RNA（強(qiáng)烈推薦）2.RT-PCR（強(qiáng)烈推薦）3.熒光原位雜交（推薦）4.免疫組織化學(xué)（不推薦）四、RET基因融合的標(biāo)本類型1.組織標(biāo)本（小活檢、手術(shù)等）（強(qiáng)烈推薦）2.細(xì)胞學(xué)標(biāo)本（胸腔積液、細(xì)針穿刺、EBUS-FNA等）（強(qiáng)烈推薦）3.液體活檢標(biāo)本（血液、胸腹積液、腦脊液等，組織學(xué)標(biāo)本不足時(shí)）（推薦）五、RET基因融合檢測策略優(yōu)化1.RET與EGFR、ALK、ROS1、MET等同時(shí)檢測（強(qiáng)烈推薦）2.先檢測EGFR、ALK等，陰性者再檢測RET等（推薦）3.RET單獨(dú)首次檢測（不推薦）六、RET基