肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌診療分析（完整版）

1、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌診療分析（全文）摘要肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）是高度惡性的肝臟腫瘤，侵襲性極強(qiáng)，預(yù)后極差。ICC 起源于膽管，位于肝臟，既屬于原發(fā)性肝癌，又可屬于膽管癌，歸類不明 確，病理分型仍存在爭(zhēng)議性。 ICC 高危因素眾多，但誘導(dǎo)發(fā)生機(jī)制尚不明 確。 ICC 早期癥狀常無特異性，也無特異性腫瘤標(biāo)志物，診斷主要依賴于 影像學(xué)檢查，其中增強(qiáng) CT 和 MRI 是最主要的評(píng)估方式。ICC的TNM分期對(duì)指導(dǎo)治療具有重要意義，但 AJCC第8版更新的T分 期在劃分上仍具有爭(zhēng)議性。根治性手術(shù)仍是目前唯一可能治愈ICC的方式，但是關(guān)于 R0 切除定義以及淋巴結(jié)清掃范圍仍存在較大爭(zhēng)議。局部治療的 應(yīng)用，以及

2、免疫靶向治療的迅猛發(fā)展，為局部進(jìn)展期患者轉(zhuǎn)化治療帶來了 新的希望，其療效仍需多中心、大樣本臨床研究驗(yàn)證。及時(shí)把握當(dāng)前 ICC 診療熱點(diǎn)，將是今后 ICC 基礎(chǔ)和臨床研究的重要方向。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（In trahepatic chola ngiocarci no ma,ICC）是一種相對(duì)少見的腫瘤，惡性程度高，侵襲性極強(qiáng)，近年來， ICC 發(fā)病率和病死率在世 界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。隨著對(duì) ICC 基礎(chǔ)和臨床研究的不斷開展，發(fā)現(xiàn) ICC 具有較強(qiáng)的異質(zhì)性，各種亞型在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)特性和預(yù)后方面差異較 大。目前，根治性手術(shù)切除仍是唯一使患者獲得治愈的方式，但僅有少數(shù) 患者可獲得根治性切除機(jī)會(huì)。因此，

3、把握當(dāng)前 ICC 診療熱點(diǎn)，加強(qiáng) ICC 異 質(zhì)性研究， 及早干預(yù) ICC 高危因素， 根據(jù) ICC 不同分型制定個(gè)體化的精準(zhǔn) 治療方案，建立規(guī)范化根治性手術(shù)為主的多學(xué)科協(xié)作治療模式，將是今后 ICC 基礎(chǔ)和臨床研究的重要方向。1 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌概述1.1 腫瘤歸類ICC 是起源于肝內(nèi)膽管及其分支至小葉間細(xì)小膽管樹的任何部位襯覆上皮 的惡性腫瘤，原發(fā)部位起源于膽管，位于肝臟內(nèi)。在手術(shù)切除、局部治療 上與肝細(xì)胞癌有相似之處， 所以 ICC 既可以歸于原發(fā)性肝癌又可以歸于膽 管癌。國(guó)內(nèi)專家共識(shí)和 2020 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)肝膽腫瘤臨床實(shí) 踐指南均將 ICC 歸類于膽管癌，但原發(fā)性肝癌診療規(guī)范

4、 (2019 年版 ) 明確提出，原發(fā)性肝癌包括ICC。鑒于ICC在起源、生物學(xué)特性和惡變機(jī) 制上有其特殊性，與原發(fā)性肝細(xì)胞癌和肝外膽管癌有一定區(qū)別，明確 ICC 歸類對(duì)治療方式選擇及預(yù)后具有重要影響，對(duì)ICC異質(zhì)性研究同樣具有重要意義，故筆者建議應(yīng)將 ICC 單獨(dú)分類。1.2 高危因素ICC 發(fā)病涉及多種因素。高危因素主要包括肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性 膽管炎 (Primary sclerosing cholangitis, PSC) 、膽管囊腫、 病毒性肝炎等， 其誘導(dǎo) ICC 發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。肝內(nèi)膽管結(jié)石與 ICC 關(guān)系非常密切， 是 ICC 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故對(duì)于單葉肝內(nèi)膽管

5、結(jié)石伴肝臟萎縮、膽道 狹窄、癥狀持續(xù) 10 年以上、膽腸吻合術(shù)史較長(zhǎng)者，建議積極手術(shù)治療。 PSC 是一種少見的膽汁淤積性肝病， 其特點(diǎn)是肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性纖維炎性 破壞，與一般人群相比， PSC 發(fā)生膽管癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。膽管囊腫特征為膽管囊性擴(kuò)張，膽管囊腫患者患膽管癌風(fēng)險(xiǎn)較高，成人膽管囊腫患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)為 6%30%。目前已證實(shí)乙型、丙型病毒性肝 炎是原發(fā)性肝細(xì)胞癌的主要發(fā)病因素， 是否可誘發(fā) ICC 一直以來具有爭(zhēng)議 性。近期一項(xiàng)研究表明，乙型、丙型病毒性肝炎可增加ICC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。考慮到 ICC 預(yù)后較差，如何進(jìn)行一級(jí)預(yù)防， 及時(shí)合理地干預(yù) ICC 高危因素， 進(jìn)

6、而有效預(yù)防 ICC 發(fā)生及改善預(yù)后將是今后 ICC 治療中的重要研究方向。 筆者主張應(yīng)高度重視 ICC 的高危因素，從源頭上切斷 ICC 發(fā)生的可能性， 對(duì)常見的肝內(nèi)膽管結(jié)石及典型的先天性膽管囊腫應(yīng)積極手術(shù)治療，對(duì)乙 型、丙型病毒性肝炎患者應(yīng)積極抗病毒治療。1.3 腫瘤分型目前普遍認(rèn)為 ICC 大體分為腫塊型、管周浸潤(rùn)型和管內(nèi)生長(zhǎng)型，以及不同 類型相互疊加的混合型。腫塊型常在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)形成結(jié)節(jié)或腫塊，腫瘤組織 呈實(shí)性， 質(zhì)地韌。 管周浸潤(rùn)型常沿門靜脈系統(tǒng)生長(zhǎng)蔓延， 易引起導(dǎo)管狹窄。 管內(nèi)生長(zhǎng)型表現(xiàn)為擴(kuò)張導(dǎo)管內(nèi)長(zhǎng)出乳頭狀或息肉樣腫瘤，常被認(rèn)為是惡性 進(jìn)展。但是，美國(guó)病理學(xué)會(huì)并不認(rèn)可管內(nèi)生長(zhǎng)型。近年

7、來，又有學(xué)者根據(jù)ICC組織形態(tài)學(xué)特征，將ICC進(jìn)一步分為小導(dǎo)管型和大導(dǎo)管型兩種亞型。二者分別具有不同的組織學(xué)形態(tài)、病理特點(diǎn)、基因 突變位點(diǎn)，這種分型方式為靶向及免疫治療提供了重要的分子生物學(xué)基 礎(chǔ)。因此，明確 ICC 不同分型，積極開展不同分型發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)行為 研究，進(jìn)而明確 ICC 分子分型，將為 ICC 患者提供精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案。2 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌早期診斷ICC 臨床表現(xiàn)常無特異性，也無特異性腫瘤標(biāo)志物。從目前來看， ICC 診 斷主要依賴于影像學(xué)檢查，其中增強(qiáng) CT 和 MRI 是最主要評(píng)估方式，可以 評(píng)估腫瘤大小、血管侵犯、淋巴結(jié)及膽道受累等情況，在可切除性評(píng)估方 面具有較高的

8、準(zhǔn)確性。同時(shí)， ICC 不同亞型在影像學(xué)檢查中可表現(xiàn)不同特 征，了解各亞型影像學(xué)特點(diǎn)對(duì)早期診斷和指導(dǎo)治療具有重要意義。盡管目前 ICC 尚無特異性腫瘤標(biāo)志物，但美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)肝膽腫 瘤臨床實(shí)踐指南自 2018 版將癌胚抗原及 CA19-9 作為基線檢查，國(guó)內(nèi) 專家共識(shí)也將 CA125 列入基線檢查。近幾年研究又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)眾多 ICC 標(biāo) 志物，但是要成為臨床基線檢查尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。隨著分子生物學(xué)進(jìn) 展，液體活檢技術(shù)，包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤 DNA 等在腫瘤領(lǐng)域研 究較多，其在癌癥治療的各個(gè)階段都有著巨大的開發(fā)價(jià)值， 這也為尋找 ICC 早期診斷特異性分子標(biāo)志物提供了新的思路。筆者認(rèn)

9、為，加強(qiáng) ICC 不同分 型影像學(xué)特征研究、 積極尋找 ICC 特異性腫瘤標(biāo)志物， 對(duì)于提高 ICC 早期 診斷率及 R0 切除率，進(jìn)一步改善患者預(yù)后具有重要意義， 這也是今后 ICC 早期診斷研究的重要方向。3 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌 TNM 分期AJCC 第 7 版 TNM 分期首次將 ICC 單獨(dú)設(shè)置章節(jié)并進(jìn)行了針對(duì)性 TNM 分期，第 8 版又進(jìn)一步完善。主要變動(dòng)表現(xiàn)在： (1)T1 期以腫瘤直徑 5 cm 為界，將單發(fā)的無血管侵犯的腫瘤分為T1a和T1b，并將I期分為IA期和IB期；T2分期將T2a期單發(fā)腫瘤侵犯血管和 T2b期多發(fā)腫瘤有(無) 血管侵犯這兩種類型等同起來； (3)T4 分期

10、，直接將第 7 版管周浸潤(rùn)型改 為侵犯肝臟周圍臟器； 沒有M1期情況下，N1期降入川期，并將川期 分為川A期和川B期。T分期中，對(duì)Tis期(原位癌)進(jìn)行了內(nèi)容補(bǔ)充，并對(duì)血管侵犯、多灶性腫瘤、 周圍結(jié)構(gòu)進(jìn)行了定義。N分期中明確推薦，手術(shù)清掃6枚淋巴結(jié)才可以 進(jìn)行完整的 TNM 分期評(píng)估，并對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)范圍進(jìn)行了定義，超過此范圍應(yīng)視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第8版TNM分期細(xì)化了腫瘤大小對(duì)于預(yù)后指導(dǎo)的重要性，但在T分期的劃分上仍具有很大爭(zhēng)議性， Spolverato 等研究發(fā)現(xiàn)， T3 期患者死亡風(fēng)險(xiǎn) 低于 T1b 期和 T2 期， Kang 等研究發(fā)現(xiàn)， T2 期和 T3 期患者總體生存率 接近。故近期不少學(xué)者

11、分別提出了改良分期系統(tǒng)，均更好地體現(xiàn)出腫瘤的 預(yù)后分層。期待基于高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)依據(jù)新的 TNM 分期能盡快發(fā)布，以 更好地指導(dǎo)臨床治療。4 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的治療4.1 外科治療手術(shù)是唯一可能治愈 ICC 的治療方式。目前手術(shù)治療方面爭(zhēng)議熱點(diǎn)較多， 關(guān)于 R0 切除定義和是否行淋巴結(jié)清掃是其中焦點(diǎn)。 R0 切除是每一位外科 醫(yī)師追求的最理想狀態(tài)，但是其并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其中最具爭(zhēng)議性話題是切 緣距離，特別是腫瘤緊鄰肝內(nèi)重要結(jié)構(gòu)。切緣距離是影響 ICC 預(yù)后的重要 因素之一，但相關(guān)研究得出的理想切緣距離不盡相同。外科治療另一熱點(diǎn) 話題是是否應(yīng)常規(guī)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃及清掃范圍。2020 年美國(guó)國(guó)立綜合癌

12、癥網(wǎng)絡(luò)肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南及國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)均明確提出了區(qū)域淋巴結(jié)清掃的必要性，但對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)范圍仍沒有 統(tǒng)一。近年來研究也表明，常規(guī)淋巴結(jié)清掃對(duì)于腫瘤精準(zhǔn)分期、指導(dǎo)輔助治療、延長(zhǎng)生存時(shí)間等方面具有重要意義。規(guī)范切緣距離和區(qū)域淋巴結(jié)范 圍是目前外科治療亟需解決的問題。筆者推薦對(duì)肝門區(qū)域進(jìn)行常規(guī)淋巴結(jié) 清掃，肝十二指腸韌帶骨骼化，切除肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，至少到第二站。4.2 局部治療ICC 局部治療方式較多，包括肝臟射頻消融 (Radiofrequency ablation,RFA)、肝動(dòng)脈化療栓塞(Tra nscatheter arterial chemoembolizati on,TACE)、載

13、體微球TACE、TACE聯(lián)合藥物洗脫微球、90Y聯(lián)合TACE等。Kim等研究發(fā)現(xiàn)，RFA可控制直徑冬5 cm的原發(fā)性ICC，延長(zhǎng)不能切除的 原發(fā)性ICC患者生存時(shí)間。Kuhlmann 等研究表明，載體微球 TACE可延 長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期及生存時(shí)間，雖與全身化療療效相差不大，但優(yōu)于TACE 治療。從目前研究結(jié)論看，局部治療在不可切除的 ICC 治療中發(fā)揮 了一定作用。筆者團(tuán)隊(duì)也對(duì)局部不可切除或無法耐受手術(shù)的ICC患者進(jìn)行RFA和TACE治療，均獲得了一定療效，少數(shù)患者達(dá)到了降期目的，獲得了 R0 切除機(jī) 會(huì)，但這部分病例數(shù)較少，隨防時(shí)間尚短。另外，各種局部治療方法相互 間療效的比較研究甚少。對(duì)

14、于早期ICC，單純局部治療是否也可以達(dá)到根治標(biāo)準(zhǔn)尚無定論。局部治療在 ICC 治療中的適應(yīng)證以及療效仍需大樣本、 多中心臨床研究佐證。筆者更傾向于局部治療可作為手術(shù)治療后的輔助治 療或無法手術(shù)切除患者的轉(zhuǎn)化治療。4.3 免疫及靶向治療近年來，免疫及靶向治療的興起，為提高ICC療效帶來了新的契機(jī)。目前已開發(fā)出幾種針對(duì) ICC 的分子靶向治療藥物， 包括表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨 酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑、異檸檬酸脫氫酶抑制劑等。針對(duì)免疫檢 查點(diǎn)的分子抗體 PD-1 抑制劑等已上市，并已應(yīng)用于 ICC 的臨床試驗(yàn)中。 靶向抗癌藥侖伐替尼與 PD-1 免疫抗癌藥帕博利珠單抗的 可樂組合 療法 已應(yīng)用于進(jìn)展期肝細(xì)胞癌治療，并取得非常令人滿意的療效。 可樂組合 療法在進(jìn)展期 ICC 中的臨床研究正在進(jìn)行中，部分?jǐn)?shù)據(jù)令人鼓舞，期待多 中心研究的結(jié)果盡快發(fā)表。盡管目前 ICC 免疫及靶向治療仍在探索中，筆 者堅(jiān)信，隨著研究不斷深入，免疫及靶向