《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》要點匯編

1、本word文檔 可編輯 可修改82.中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）要點中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者是一組特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎癥的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發(fā)熱可能是感染的唯一征象，如沒有給予及時恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委?，感染相關(guān)死亡率高。因此，充分認(rèn)識中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的相關(guān)風(fēng)險、診斷方法以及如何合理使用抗菌藥物，對于降低中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的發(fā)生和死亡風(fēng)險至關(guān)重要。我國2012年中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南發(fā)布至今3年余，對臨床診療發(fā)揮了很好的指導(dǎo)作用。期間國際上關(guān)于中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的理念發(fā)生了一些重要的

2、改變，我國在中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的細(xì)菌流行病學(xué)調(diào)查及耐藥菌監(jiān)測方面也積累了大量臨床研究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)。一、定義1.中性粒細(xì)胞缺乏：患者外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）0.5109/L或預(yù)計48h后ANC0.5109/L；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏：ANC0.1109/L。2.發(fā)熱：口腔溫度單次測定38.3（腋溫38.0）或38.0（腋溫37.7）持續(xù)超過1h。需要指出的是，由于患者的臨床表現(xiàn)差異較大，臨床醫(yī)生的判斷在決定是否需要給患者使用抗菌藥物治療時起著關(guān)鍵性作用。二、流行病學(xué)80%以上的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者和10%50%的實體腫瘤患者在1個療程化療后會發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱。造血系統(tǒng)惡性

3、腫瘤患者發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏伴感染時常伴有較高的死亡率。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的臨床表現(xiàn)不典型，感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，病原菌培養(yǎng)陽性率低。非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中占較大比例。盡管有相當(dāng)一部分的中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者最終無法明確致病原，但考慮到這類患者的病情嚴(yán)重及死亡率較高，同時研究證實，盡早開始抗菌藥物治療可顯著改善粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的預(yù)后，所以強烈推薦這些患者盡早經(jīng)驗性應(yīng)用抗菌藥物治療。三、診斷1.進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問和體格檢查，以發(fā)現(xiàn)感染的高危部位和隱匿部位。但有相當(dāng)一部分患者無法明確感染部位。2.實驗室檢查：至少每3d復(fù)查一次全血細(xì)胞計數(shù)、肝腎功能和電解質(zhì)。建議進(jìn)行降鈣素原、C反應(yīng)蛋

4、白等感染相關(guān)指標(biāo)的檢查。3.微生物學(xué)檢查：至少同時行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在CVC，一套血標(biāo)本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集。無CVC者，應(yīng)采集不同部位靜脈的兩套血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，采血量為每瓶10ml。如果經(jīng)驗性抗菌藥物治療后患者仍持續(xù)發(fā)熱，可以每隔23d進(jìn)行1次重復(fù)培養(yǎng)。同時根據(jù)臨床表現(xiàn)，對可能出現(xiàn)感染部位進(jìn)行相應(yīng)的微生物學(xué)檢查。四、患者風(fēng)險評估和耐藥評估患者危險度分層是中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者治療開始前必要的工作，對于后續(xù)經(jīng)驗性選擇抗菌藥物至關(guān)重要。高危和低危的定義參照IDSA指南標(biāo)準(zhǔn)（表1）。表1中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的危險度分層危險度定義高危符合以下任何一項者嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺

5、乏（0.1109/L）或預(yù)計中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)7d有以下任何一種臨床合并癥（包括但不限于）：血流動力學(xué)不穩(wěn)定；口腔或胃腸道黏膜炎（吞咽困難）；胃腸道癥狀（腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉）；新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)病變或精神癥狀；血管內(nèi)導(dǎo)管感染（尤其是導(dǎo)管腔道感染）；新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥或有潛在的慢性肺部疾病低危預(yù)計中性粒細(xì)胞缺乏在7d內(nèi)消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正?；驌p害較輕且穩(wěn)定隨著抗生素耐藥問題的日趨嚴(yán)重，中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者在經(jīng)驗性治療前還應(yīng)參ECIL-4經(jīng)驗治療指南進(jìn)行耐藥評估（表2）。表2中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者耐藥細(xì)菌感染的危險因素1.患者先前有耐藥病原體定植或感染，尤其是：產(chǎn)超廣譜

6、內(nèi)酰胺酶（ESBL）或產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌；耐藥非發(fā)酵菌：銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），尤其是萬古霉素最低抑菌濃度（MIC）2mg/L；耐萬古霉素腸球菌2.先前接觸過廣譜抗菌藥物（尤其是第三代頭孢菌素類、喹諾酮類）3.重癥疾?。ㄍ砥谀[瘤、膿毒血癥、肺炎）4.院內(nèi)感染5.長期和（或）反復(fù)住院6.使用導(dǎo)尿管7.老年患者8.留置重癥監(jiān)護(hù)病房五、初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療在感染危險度和耐藥評估后應(yīng)當(dāng)立即經(jīng)驗性使用抗菌藥物。初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療旨在降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率，其原則是覆蓋可引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強的病原菌，直

7、至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。因此，有效的經(jīng)驗性抗菌藥物治療需要綜合評估患者（危險度分層、感染部位、臟器功能、耐藥危險因素）、細(xì)菌（當(dāng)?shù)匾约氨締挝?科室的流行病學(xué)和耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)）以及抗菌藥物本身（廣譜、藥物代謝動力學(xué)/藥物效應(yīng)動力學(xué)、不良反應(yīng)等）等多方面因素，選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性且安全性良好的廣譜抗菌藥物，并需注意與治療原發(fā)病藥物（如造血系統(tǒng)腫瘤的化療藥物、免疫抑制劑等）之間是否存在不良反應(yīng)的疊加。對于低?；颊?，其初始治療可以在門診或住院接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星、阿莫西林-克拉維酸、左氧氟沙星或莫西沙星。高危患者必須立即住院治療。根據(jù)危險度分層、耐藥

8、危險因素、當(dāng)?shù)夭≡湍退幜餍胁W(xué)數(shù)據(jù)及疾病的復(fù)雜性（表3）對患者進(jìn)行個體化評估。對病情較輕的患者采取升階梯策略，通過經(jīng)驗性使用頭孢菌素類等廣譜抗菌藥物來降低因抗菌藥物過度使用造成的細(xì)菌耐藥率增高；對病情較為危重的患者采取降階梯策略，以改善預(yù)后（表4）。高危患者靜脈應(yīng)用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。在以下特定情形，初始經(jīng)驗性用藥應(yīng)選擇聯(lián)合用藥方案,即覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，同時聯(lián)合抗革蘭陽性菌藥物：血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)；X線影像學(xué)確診的肺炎；在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌；臨床疑有導(dǎo)

9、管相關(guān)嚴(yán)重感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時出現(xiàn)寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位蜂窩織炎、導(dǎo)管血培養(yǎng)陽性結(jié)果出現(xiàn)時間早于同時外周血標(biāo)本）；任何部位的皮膚或軟組織感染；耐甲氧西林金色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；預(yù)防性應(yīng)用氟喹諾酮類藥物或經(jīng)驗性應(yīng)用頭孢他啶時出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎。選擇抗菌藥物時還應(yīng)注意不同藥物的抗菌特性，根據(jù)感染部位及抗菌需求恰當(dāng)選擇。六、抗菌藥物的調(diào)整在接受經(jīng)驗性抗菌藥物治療后，應(yīng)根據(jù)危險分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應(yīng)等綜合判斷，決定后續(xù)如何調(diào)整抗菌治療。正在接受經(jīng)驗性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發(fā)熱和臨床癥狀在48h內(nèi)無好轉(zhuǎn)，應(yīng)住院重新評估并開始靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物

10、治療。對于明確病原菌的患者，可根據(jù)藥敏結(jié)果采用窄譜抗生素治療；檢出細(xì)菌如為耐藥菌，可參照表5選擇藥物。對于未能明確病原菌的患者，可參照圖2調(diào)整后續(xù)流程。在抗菌藥物治療無效時，應(yīng)考慮真菌和其他病原菌感染的可能性，參照血液病患者的真菌診治指南盡早開始抗真菌或抗其他病原菌治療。七、抗菌藥物治療的療程適當(dāng)?shù)目咕幬镏委煈?yīng)持續(xù)用于整個中性粒細(xì)胞缺乏期，直至ANC0.5109/L，不同的感染部位療程或停藥標(biāo)準(zhǔn)見表6。適當(dāng)?shù)寞煶桃呀Y(jié)束、感染的所有癥狀和體征消失但仍然存在中性粒細(xì)胞缺乏的患者，可以采用預(yù)防性用藥方案治療直至血細(xì)胞恢復(fù)。八、抗菌藥物預(yù)防用藥的指征對于高危患者，推薦預(yù)防性用藥，可選擇氟喹諾酮類藥物、磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶，不建議預(yù)防性應(yīng)用第三代頭孢菌素。最佳的開始給藥時間和給藥持續(xù)時間尚無定論，推薦從中性粒細(xì)胞缺乏開始應(yīng)用至ANC0.5109/L或出現(xiàn)明顯的血細(xì)胞恢復(fù)證據(jù)。需要注意的是，長期預(yù)防性應(yīng)用喹諾酮類藥