第六章 腎上腺素受體阻斷藥

1、徐凌云徐凌云 制藥工程教研室制藥工程教研室doctorxly9898163第六章第六章 腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥1. 掌握腎上腺素受體阻斷藥的分類。掌握腎上腺素受體阻斷藥的分類。2. 掌握酚妥拉明有哪些作用和臨床用途？掌握酚妥拉明有哪些作用和臨床用途？3. 掌握掌握受體阻斷藥受體阻斷藥心得安的藥理作用、應用及注意心得安的藥理作用、應用及注意事項。事項。 腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥（adrenoceptor blocking drugs）與腎上腺素受體結(jié)合后，其本身并不激動）與腎上腺素受體結(jié)合后，其本身并不激動或很少激動腎上腺素受體，卻能阻斷去甲腎上腺或很少激動腎上腺素受體

2、，卻能阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或擬交感藥與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生素能神經(jīng)遞質(zhì)或擬交感藥與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生拮抗作用。拮抗作用。 分分 類類 代表藥代表藥1.受體阻斷藥受體阻斷藥 1、2受體阻斷藥受體阻斷藥 酚妥拉明酚妥拉明 1受體阻斷藥受體阻斷藥 哌唑嗪哌唑嗪 2 受體阻斷藥受體阻斷藥 育亨賓育亨賓（工具藥）（工具藥）2.受體阻斷藥受體阻斷藥 1、2受體阻斷藥受體阻斷藥 普萘洛爾普萘洛爾 1受體阻斷藥受體阻斷藥 阿替洛爾阿替洛爾 2 受體阻斷藥受體阻斷藥 丁氧胺丁氧胺3.、受體阻斷藥受體阻斷藥 拉貝洛爾拉貝洛爾1 受體阻斷藥受體阻斷藥 受體阻斷藥能選擇性與受體阻斷藥能選擇性與 受體結(jié)合，阻斷遞質(zhì)

3、受體結(jié)合，阻斷遞質(zhì)或受體激動藥與受體的結(jié)合，拮抗它們對或受體激動藥與受體的結(jié)合，拮抗它們對 受體的興奮受體的興奮作用，而產(chǎn)生抗腎上腺素的作用，表現(xiàn)為動靜脈血管作用，而產(chǎn)生抗腎上腺素的作用，表現(xiàn)為動靜脈血管擴張，外周阻力降低，血壓下降。擴張，外周阻力降低，血壓下降。腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn) (adrenaline reversal)： 受體被阻斷受體被阻斷后，后，AD升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用。升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用。 酚妥拉明酚妥拉明 (phentolamine，立其丁，立其丁 regitine)非共價鍵結(jié)合，結(jié)合力弱，易于解離，作用時間短。非共價鍵結(jié)合，結(jié)合力弱，易于解離，作用時間短

4、?！舅幚碜饔谩俊舅幚碜饔谩?1. 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 血管血管 擴張擴張 血壓血壓 下降下降 外周阻力降低外周阻力降低 HR 加快。與阻斷突觸前膜加快。與阻斷突觸前膜2受受體和反射性興奮交感神經(jīng)有關(guān)，體和反射性興奮交感神經(jīng)有關(guān)，取消負反饋，取消負反饋，NA釋放增加釋放增加2. 其它其它 擬膽堿和組胺樣作用擬膽堿和組胺樣作用 胃腸道張力增加，胃酸分泌增加，皮膚潮紅等。胃腸道張力增加，胃酸分泌增加，皮膚潮紅等。1.1 1、 2受體阻斷藥受體阻斷藥1.1.1 短效短效受體阻斷藥受體阻斷藥1. 外周血管痙攣性疾病外周血管痙攣性疾病 肢端動脈痙攣（雷諾?。⑹肿阒藙用}痙攣（雷諾?。⑹肿惆l(fā)紺、血栓閉

5、塞性脈管炎發(fā)紺、血栓閉塞性脈管炎2. 拮抗靜滴拮抗靜滴NA藥液外漏所致的組織壞死藥液外漏所致的組織壞死3. 治療休克治療休克 補充血容量，與補充血容量，與NA聯(lián)合應用。聯(lián)合應用?！九R床應用】【臨床應用】4.緩解嗜鉻細胞瘤高血壓癥狀緩解嗜鉻細胞瘤高血壓癥狀5. CHF【不良反應】【不良反應】 胃腸道癥狀、胃酸過多、誘發(fā)潰瘍。胃腸道癥狀、胃酸過多、誘發(fā)潰瘍。 心動過速和體位性低血壓。心動過速和體位性低血壓。酚芐明酚芐明 (phenoxybenzamine)n口服吸收差，常采用緩慢靜脈注射給藥?？诜詹?，常采用緩慢靜脈注射給藥。n脂溶性高，主要分布于脂肪組織中，緩慢釋放。用藥脂溶性高，主要分布于脂

6、肪組織中，緩慢釋放。用藥一次，可以維持一次，可以維持3-4天。天。n擴張血管，外周阻力擴張血管，外周阻力，血壓，血壓。n其作用強度與血管受去甲腎上腺素能神經(jīng)控制的程度其作用強度與血管受去甲腎上腺素能神經(jīng)控制的程度有關(guān)。有關(guān)。n心率加快：心率加快：血管擴張反射；阻突觸前血管擴張反射；阻突觸前 2受體。受體。與與 受體以共價鍵結(jié)合，結(jié)合牢固，不易解離，作用時間長。受體以共價鍵結(jié)合，結(jié)合牢固，不易解離，作用時間長。1.1.2 長效長效受體阻斷藥受體阻斷藥臨床應用臨床應用 血管痙攣性疾病，血管痙攣性疾病，優(yōu)于酚妥拉明優(yōu)于酚妥拉明 感染性休克感染性休克，效果不如酚妥拉明，效果不如酚妥拉明 嗜鉻細胞瘤嗜鉻

7、細胞瘤引起的高血壓。引起的高血壓。不良反應不良反應【藥理作用】【藥理作用】 阻斷小動脈、小靜脈阻斷小動脈、小靜脈1受體，使血管擴張，外周阻力下受體，使血管擴張，外周阻力下降，回心量減少。降，回心量減少。 增加心率效應較弱，因阻斷增加心率效應較弱，因阻斷2受體作用很弱，沒有取消受體作用很弱，沒有取消負反饋機制。負反饋機制?！九R床應用臨床應用】 高血壓高血壓 良性前列腺肥大良性前列腺肥大哌唑嗪哌唑嗪 (prazosin)1.2 1受體阻斷藥受體阻斷藥 -R阻斷藥是一類能競爭性的阻斷阻斷藥是一類能競爭性的阻斷-R，從而，從而對抗擬腎上腺素藥的對抗擬腎上腺素藥的-型作用的藥物。型作用的藥物。2 受體阻

8、斷藥受體阻斷藥 -R阻斷藥已有阻斷藥已有30余種，它們的作用存在若余種，它們的作用存在若干差別。干差別。 2）對細胞膜是否有膜穩(wěn)定作用；對細胞膜是否有膜穩(wěn)定作用；1）對心臟對心臟1-R是否有選擇性阻斷作用；是否有選擇性阻斷作用； 3) 是否有內(nèi)在擬交感活性是否有內(nèi)在擬交感活性 (intrinsic sympathomimetic activity, ISA)。(1) 1、2受體阻斷藥受體阻斷藥 p 無內(nèi)在活性無內(nèi)在活性 普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾p 有內(nèi)在活性有內(nèi)在活性 吲哚洛爾吲哚洛爾(2) 1受體阻斷藥受體阻斷藥 p 無內(nèi)在活性無內(nèi)在活性 阿替洛爾、美托洛爾阿

9、替洛爾、美托洛爾p 有內(nèi)在活性有內(nèi)在活性 醋丁洛爾醋丁洛爾(3) 和和受體阻斷藥受體阻斷藥 拉貝洛爾（降壓藥物拉貝洛爾（降壓藥物）受體阻斷藥的分類受體阻斷藥的分類【藥理作用】【藥理作用】 1.受體阻斷作用受體阻斷作用 (1) 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 心臟抑制心臟抑制 心率減慢（心率減慢（負性頻率負性頻率），收縮力減弱（），收縮力減弱（負性負性肌力肌力），心輸出量減少，心肌耗氧量下降，傳導減慢。），心輸出量減少，心肌耗氧量下降，傳導減慢。 血管血管 收縮（反射性興奮交感神經(jīng)）收縮（反射性興奮交感神經(jīng)） 肝、腎、骨骼肌和冠狀血管血流量降低等。肝、腎、骨骼肌和冠狀血管血流量降低等。 血壓血壓 阻斷血管

10、的阻斷血管的2受體受體。血壓血壓基本不變，長期應用降基本不變，長期應用降壓。壓。(2) 支氣管平滑肌支氣管平滑肌 收縮，增加呼吸道阻力。收縮，增加呼吸道阻力。 對正常人影響較少，但支氣管哮喘者，可誘發(fā)或加對正常人影響較少，但支氣管哮喘者，可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。重哮喘的急性發(fā)作。(3) 代謝代謝 抑制脂肪分解，運動后的抑制脂肪分解，運動后的FFA升高被抑制。升高被抑制。 拮抗腎上腺素的升高血糖的作用。拮抗腎上腺素的升高血糖的作用。 延緩用胰島素后血糖水平的恢復。延緩用胰島素后血糖水平的恢復。 注意，注意，掩蓋低血糖癥狀如心悸等，延誤低血糖的及時察掩蓋低血糖癥狀如心悸等，延誤低血糖的及時察覺

11、。覺。(4) 腎素腎素 阻斷鄰腎小球細胞的阻斷鄰腎小球細胞的1受體而抑制腎素的釋放。受體而抑制腎素的釋放。在阻斷在阻斷-R的同時，兼具有微弱的的同時，兼具有微弱的-R激動作用激動作用（部分激動藥部分激動藥）。）。吲哚洛爾、阿普洛爾吲哚洛爾、阿普洛爾 具有此作用。一般此激動作用較弱，具有此作用。一般此激動作用較弱，被被-R阻斷作用所掩蓋。但當通過藥物如利血平耗竭遞質(zhì)阻斷作用所掩蓋。但當通過藥物如利血平耗竭遞質(zhì)（此時無激動劑存在，也就無拮抗作用顯現(xiàn)）時，此微弱（此時無激動劑存在，也就無拮抗作用顯現(xiàn)）時，此微弱的的-R激動作用表現(xiàn)出來。激動作用表現(xiàn)出來。隱含隱含-R激動作用，減少心臟抑制，但也有誘發(fā)

12、心絞痛的激動作用，減少心臟抑制，但也有誘發(fā)心絞痛的危險。選藥時，對心絞痛患者此類藥物應危險。選藥時，對心絞痛患者此類藥物應 禁用禁用。2. 內(nèi)在擬交感活性作用內(nèi)在擬交感活性作用一般認為具有內(nèi)在擬交感活性的一般認為具有內(nèi)在擬交感活性的受體阻斷藥可減少由于受體阻斷藥可減少由于受體阻斷而導致的支氣管收縮、心衰和房室傳導阻滯等受體阻斷而導致的支氣管收縮、心衰和房室傳導阻滯等不良反應。不良反應。 藥物抑制細胞膜對藥物抑制細胞膜對Na+的通透性，對心肌細胞膜的穩(wěn)的通透性，對心肌細胞膜的穩(wěn)定作用較明顯（定作用較明顯（奎尼丁樣作用奎尼丁樣作用）。）。 動作電位上升速度和幅度降低，傳導減慢，延緩自律性動作電位上

13、升速度和幅度降低，傳導減慢，延緩自律性組織組織4相除極化，使興奮性降低，延長相除極化，使興奮性降低，延長ERP。* 對患有心律失常及高血壓患者有利（藥物須用到對患有心律失常及高血壓患者有利（藥物須用到較大劑量時才有）。較大劑量時才有）。3. 膜穩(wěn)定作用膜穩(wěn)定作用 (membrane stabilizing activity)在常規(guī)劑量下并不顯著，只有在過量時才比較明顯。在常規(guī)劑量下并不顯著，只有在過量時才比較明顯。 抗心絞痛抗心絞痛 普萘洛爾（心得安）、噻嗎洛爾、美托洛爾普萘洛爾（心得安）、噻嗎洛爾、美托洛爾 抑制心肌做功抑制心肌做功降低耗氧、延長舒張期降低耗氧、延長舒張期增加供增加供氧氧 ，

14、降低心梗發(fā)生和發(fā)生后猝死率。，降低心梗發(fā)生和發(fā)生后猝死率。 2. 抗心律失?？剐穆墒С?（快速性心律失常）（快速性心律失常） 常用普萘洛爾，降低自律性、心率、傳導，延長不應期。常用普萘洛爾，降低自律性、心率、傳導，延長不應期。對交感神經(jīng)過度興奮性和強心甙中毒所致心律失常效佳。對交感神經(jīng)過度興奮性和強心甙中毒所致心律失常效佳?！九R床應用】【臨床應用】3. 抗高血壓抗高血壓 選擇性、非選擇性均有效。選擇性、非選擇性均有效。 Propranolol 、metoprolol , atenolol 常用常用降壓因素多方面：降壓因素多方面：心臟抑制心臟抑制 1；減少血漿腎素水平；減少血漿腎素水平 1 ；阻

15、斷；阻斷交感神經(jīng)末梢交感神經(jīng)末梢 2正反饋正反饋 ；中樞阻斷；中樞阻斷 受體。受體。4. 甲狀腺機能亢進的輔助治療甲狀腺機能亢進的輔助治療 Propranolol目的：目的：減輕癥狀（病人減輕癥狀（病人 受體對內(nèi)源性兒茶酚胺反應性增高受體對內(nèi)源性兒茶酚胺反應性增高), 使心率使心率 、震顫、震顫 、焦慮、焦慮 、代謝、代謝 ；抑制；抑制T4 轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)門3（游離（游離比例大，作用強比例大，作用強)。短期內(nèi)用于甲狀腺危象、甲狀腺術(shù)前治。短期內(nèi)用于甲狀腺危象、甲狀腺術(shù)前治療。療。1. 心臟外的心臟外的-R阻斷所引起的不良反應阻斷所引起的不良反應：*支氣管支氣管-R阻斷阻斷哮喘；哮喘；*消化道消化

16、道-R阻斷阻斷消化不良、惡心、腹瀉消化不良、惡心、腹瀉；*血管上血管上-R阻斷阻斷-R占優(yōu)勢，占優(yōu)勢，出現(xiàn)雷諾氏現(xiàn)象，四肢出現(xiàn)雷諾氏現(xiàn)象，四肢發(fā)冷，腳趾皮膚潰瘍壞死；發(fā)冷，腳趾皮膚潰瘍壞死；*影響糖代謝的影響糖代謝的-R阻斷阻斷加強胰島素降血糖作用，并掩加強胰島素降血糖作用，并掩蓋低血糖時蓋低血糖時HR升高作用，后果嚴重。升高作用，后果嚴重?！静涣挤磻俊静涣挤磻?. 心臟副作用及禁忌癥：心臟副作用及禁忌癥：心衰、竇性心動過緩，房室心衰、竇性心動過緩，房室傳導阻滯。傳導阻滯。3. 反跳現(xiàn)象：反跳現(xiàn)象：治療時如突然停藥，原有病情惡化。原因治療時如突然停藥，原有病情惡化。原因為長期應用某種為長期

17、應用某種-R阻斷藥后，阻斷藥后，-R構(gòu)型發(fā)生改變構(gòu)型發(fā)生改變，對兒，對兒茶 酚 胺 的 敏 感 性 增 加 ，茶 酚 胺 的 敏 感 性 增 加 ， - R 數(shù) 目 增 加數(shù) 目 增 加 ， （， （ u p -regulation）。因此，在病情控制后，必須逐漸減量停）。因此，在病情控制后，必須逐漸減量停藥。藥?！倔w內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】 吸收吸收 口服吸收率大于口服吸收率大于90% 分布分布 血漿蛋白結(jié)合率大于血漿蛋白結(jié)合率大于90%。易于通過血腦屏易于通過血腦屏 障和胎盤，障和胎盤，也可分泌于乳汁中。也可分泌于乳汁中。 代謝代謝 肝臟，有肝臟，有首關(guān)效應首關(guān)效應，生物利用度為，生物利用度為

18、25%。 排泄排泄 其代謝產(chǎn)物其代謝產(chǎn)物90%以上從腎排泄。以上從腎排泄。 個體差異個體差異，血漿高峰濃度相差可達，血漿高峰濃度相差可達20倍之多，臨床用藥需倍之多，臨床用藥需從小劑量開始，逐漸增加到適當劑量。從小劑量開始，逐漸增加到適當劑量。 普萘洛爾普萘洛爾 (propranolol, 心得安心得安)2.1 1、 2受體阻斷藥受體阻斷藥 等量的左旋、右旋異構(gòu)體混合的消旋品，僅左旋體有等量的左旋、右旋異構(gòu)體混合的消旋品，僅左旋體有阻斷阻斷 受體的活性。受體的活性。 受體阻斷作用較強，選擇性低，受體阻斷作用較強，選擇性低，無無ISA。 HR ，心收縮力，心收縮力 、心輸出量、心輸出量 ，冠脈流

19、量，冠脈流量 ，心肌，心肌耗氧量耗氧量 。 血壓下降。血壓下降。 支氣管阻力有一定程度增高。支氣管阻力有一定程度增高?！舅幚碜饔谩俊舅幚碜饔谩俊九R床應用】【臨床應用】l 心絞痛心絞痛l 過速型心律失常過速型心律失常l 高血壓高血壓l 甲狀腺機能亢進等甲狀腺機能亢進等消化道癥狀消化道癥狀 惡心、嘔吐、輕度腹瀉等惡心、嘔吐、輕度腹瀉等 乏力、失眠等乏力、失眠等 四肢冰冷、紫紺、脈搏消失四肢冰冷、紫紺、脈搏消失 誘發(fā)或加重支氣管哮喘誘發(fā)或加重支氣管哮喘 急性心力衰竭急性心力衰竭 長期用后突然停藥長期用后突然停藥，可使原來病癥加劇，可使原來病癥加劇 糖尿病、支氣管哮喘、房是傳導阻滯糖尿病、支氣管哮喘、

20、房是傳導阻滯禁用禁用【不良反應】【不良反應】ISA較強，較強，激動血管平滑肌激動血管平滑肌 2受體受體, 舒張血管舒張血管, 用于高血壓治用于高血壓治療。療。有內(nèi)在活性的有內(nèi)在活性的 1、 2受體阻斷藥受體阻斷藥吲哚洛爾吲哚洛爾（pindolol, 心得靜）心得靜）噻嗎洛爾噻嗎洛爾（timolol，噻嗎心安），噻嗎心安）滴眼劑，降低眼內(nèi)壓治療青光眼。滴眼劑，降低眼內(nèi)壓治療青光眼。作用機制作用機制 減少房水生成。本品減少房水生成。本品0.1%0.5%療效與毛果蕓香療效與毛果蕓香堿堿1%4%相近，相近，無縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣作用。無縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣作用。 阿替洛爾和美托洛爾阿替洛爾和美托洛爾: 具有很強的

21、心臟選擇性作用，而膜穩(wěn)定作用較弱，具有很強的心臟選擇性作用，而膜穩(wěn)定作用較弱，屬長效心臟選擇性屬長效心臟選擇性 1受體阻斷劑。受體阻斷劑。 用于高血壓、心絞痛、心律失常、心肌梗死、甲狀用于高血壓、心絞痛、心律失常、心肌梗死、甲狀腺功能亢進和特發(fā)性震顫等。腺功能亢進和特發(fā)性震顫等。2.2 選擇性選擇性 1受體阻斷藥受體阻斷藥醋丁洛爾醋丁洛爾 中長效有心臟選擇性中長效有心臟選擇性 1受體阻滯劑，同時具有膜穩(wěn)受體阻滯劑，同時具有膜穩(wěn)定作用及定作用及內(nèi)在擬交感活性內(nèi)在擬交感活性。 用于高血壓、心絞痛、心律失常和甲狀腺機能亢進用于高血壓、心絞痛、心律失常和甲狀腺機能亢進等。等。3.3 兼有兼有 受體阻斷作用