中醫(yī)臨床科研設計的幾個問題（下）

1、中醫(yī)臨床科研設計的幾個問題（下） 關鍵詞 科研設計 健康網(wǎng)訊: 四川省中醫(yī)藥研究院 張 毅 研究員（610041）（六）盲法 盲法系指按研究方案的規(guī)定，盡量不讓參與臨床研究中的受試者、研究者、參與療效和安全性評價的醫(yī)務人員、監(jiān)視員、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析人員知道病人所接受的是何種藥物，即研究新藥或對照藥物，從而避免他們對研究結果的人為干擾。在具體實施過程中常常分為雙盲和單盲兩種臨床研究。在具備條件的情況下，應當采用雙盲研究，尤其是在研究的主要指標是易受主觀因素干擾的指標時更應采用雙盲研究。若條件不完全具備時，也可采用單盲設計。確實難以實施者，也可不采用盲法。采用單盲或非盲法研究應在研究方案中申

2、述理由。盲法研究時須注意以下幾個問題：1安慰劑與陽性對照藥 在雙盲臨床研究中，不論是安慰劑對照，還是陽性藥物對照，需要具備藥品檢驗部門的檢定，同時要求研究簡要劑型、外形等一致。若難以實現(xiàn)，可采用膠囊技術或雙模擬技術，即為研究藥與對照各準備一種安慰劑，以達到研究組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。 2. 應急信件與緊急揭盲 從醫(yī)學倫理學方面考慮，雙盲研究應為每一個編盲號設置一個應急信件，信件內容為該編號的受試者所分如的組別。應急信件是密封的，隨相應編號的研究藥物發(fā)往各臨床研究中心，有該中心負責人保存，非必要時切勿拆閱。在發(fā)生緊急情況（如嚴重不良事件），或病人需要搶救）必須知道該別人教授的是

3、何種處理時，由該中心負責人拆閱。一旦被拆閱，該編號病例就作為脫落處理，不計入療效分析，但有不良反應時仍需計入安全性分析，應急信件的拆閱率超過20%時，意味著雙盲研究的失敗。所有應急信件在研究技術后隨病例報告表一起收回.3. 單盲和非盲研究 單盲研究和非盲研究，盡可能按照雙盲要求進行，即隨機產(chǎn)生處理編碼，每個編碼封存于一個信封之中，并由各臨床研究中心保存。只有當病例符合納入標準并確定入組時，方可打開對應的編碼信封，按編碼入組。在單盲研究和非盲中，最好另請一位不知道處理編碼的研究者協(xié)助觀察，盡可能地避免主觀偏性。4多中心臨床研究 多中心研究是指由一個或幾個主要研究者總負責多個研究單位合作,按同一臨

4、床研究方案同時進行的臨床研究. 主要研究者所在的單位在我國俗稱為組長單位或牽頭單位. 多中心研究可以在較短的時間內搜集研究所需的病例數(shù)，且搜集的病例范圍廣，用藥的臨床條件廣泛，研究的結果對將來的應用更具代表性。 多中心研究必須在統(tǒng)一組織領導下，按一個共同制定的研究設計方案，并依此指導整個研究。多中心研究要求各中心研究人員明確研究目的，采用相同的研究方法，研究前人員統(tǒng)一培訓，研究過程要有監(jiān)控措施。當主要指標易受主觀影響時，需進行一致性檢驗。當各中心實驗室化驗結果有較大差異或參考值范圍不同時，需采用措施取得一致的數(shù)值，如統(tǒng)一由中心實驗室檢驗、進行檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓和一致性測定，直至使用虛擬中

5、心實驗室的方法。這對于實驗室指標作為主要指標時尤為重要。各研究中心的研究組病例一般不少于20例，每組病例數(shù)的比例與總樣本的比例大致相同，以保證各中心均衡可比，這可以采用按中心分層的隨機化組方法實施。5. 雙盲臨床研究的操作步驟 雙盲臨床研究的原則應自始至終地貫徹于整個研究之中。從方案制定、產(chǎn)生隨機數(shù)編制盲底(blind codes)、根據(jù)盲底分配藥物、病人入組用藥、研究者記錄研究結果作出評價。監(jiān)查員的檢查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計分析，都必須保持盲態(tài)。監(jiān)查員必須自始至終地處于盲態(tài)。任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breaking of blindness)。 雙盲研究需要申辦者、研究者、生物統(tǒng)

6、計學家、藥品監(jiān)督管理的行政人員制定嚴格的操作規(guī)范，因此為保障雙盲臨床研究的順利實施，建議按照以下步驟操作. （1） 處理編碼的產(chǎn)生見隨機化節(jié)。 （2） 藥品準備 首先，由藥品檢驗所的工作人員在申辦者所準備的藥物中（研究組與安慰劑）進行隨機抽樣，這次藥檢對研究藥和安慰劑作出藥檢報告。內容有外觀、形狀、大小和顏色等是否一樣；鑒別兩者的真?zhèn)危粰z查崩解度、重量等兩者有無差異；測定是否含有有效成份等。然后，申辦者需按研究方案(protocol)準備每個受試者所使用的藥物，一般根據(jù)流程表中患者就診間隔時間準備藥品，并多加23天的附加量，以備病人不慎將藥片遺落毀損時之需，或者不能趕上下一次隨訪，據(jù)此可估計病

7、人的依從性(compliancy)；多余藥品需在下一次隨訪時收回，點數(shù)，并在臨床試驗病歷記錄表上作出記錄。 （3） 標簽與藥盒準備 標簽上面印制的內容主要有藥物的臨床研究用藥；內含多少片，用法，批號，生產(chǎn)廠家，還需有編號一欄供編制處理編盲時填寫。由于每個病人服藥四瓶，所以每四瓶應有一個大包裝（藥盒），該藥盒需有標簽，內容同上。當有些臨床研究中每次訪視發(fā)藥量有所變化時還需在藥瓶標簽上列上第幾次訪視時發(fā)放的字樣。申辦者需準備足夠的標簽及藥盒。 (4) 應急信件的準備 由于這是一個雙盲臨床研究，從倫理學考慮為保證受試者的安全。申辦者需為每個受試者準備一個應急信件。 信封: 信封用厚的牛皮紙制成，不透

8、光，信封上印有藥物的臨床研究的應急信件，編號，編號填寫時，必須由一個人完成，非必要時切勿拆閱，研究結束時隨記錄表一起收回，信封上還印有遇有下列情況由研究者決定是否拆閱嚴重不良事件；病人需緊急搶救。如果拆閱，需注明拆閱者，拆閱日期，原因等。 信紙：應急信封內密封有該受試者的所屬組別（研究組與對照組），所以還需準備信紙，信紙上印有藥物臨床研究，編號供編盲者填寫，已被分入某某組，由編盲者填寫，并將信紙裝入相應的信封后，密封隨藥物發(fā)往各個中心。以上應急信封，信紙的數(shù)量和受試者人數(shù)相同。 按處理編盲對藥物進行包裝：生物統(tǒng)計學家根據(jù)已形成的處理編碼將藥物分裝入每個受試者所使用的藥盒中，并寫上相應的編號，藥

9、盒內的小瓶上也需寫上該編號，當各次訪視所發(fā)放藥物不相同時，還需填上第幾次訪視時發(fā)放。 處理編碼和藥品分裝的報告文件：全部藥品編碼過程應由專人書寫成文件形式，作為該臨床研究的文件之一，保存起來。該文件也可書寫成編盲和研究藥品分裝的備忘錄。其內容應包括有申辦者藥品的準備，藥品的包裝，用法，儲存要求，藥品發(fā)放辦法，隨機處理編碼的產(chǎn)生，按每個受試者包裝的藥盒，應急信件，藥品檢驗所對研究藥與安慰劑的檢驗報告，盲底的保存，揭盲的規(guī)定和各個中心藥盒分配的編號等。 包裝好的 藥盒的分發(fā)：分裝好的藥盒按隨機確定的各中心使用編號，并與相應的應急信件一起運往各個中心，進行多中心臨床研究。 盲底的保存：全部處理編碼所

10、形成的盲底連同采用的隨機數(shù)的初值，區(qū)組的長度，制作成一式兩份，分別密封后交由藥品監(jiān)督管理部門的工作人員帶回分兩處保存。 揭盲的規(guī)定：雙盲臨床研究常采用二次揭盲的方法，當病例報告表雙份全部輸入計算機，并經(jīng)盲態(tài)審核(blinding review)后，數(shù)據(jù)將被鎖定(locked)，這時保存全部盲底的試驗監(jiān)督管理部門行政人員將進行第一次揭盲，即將各病例號所對應的分成二組（如a組與b組）的盲底告知生物統(tǒng)計學家，以便對全部數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。當分析結束，總結報告完成時，再在臨床研究總結會上作第二次揭盲，由藥品監(jiān)督管理部門的行政人員宣布a、b兩組中那一個為研究組。當雙盲研究設計不是1:1時，例如研究組與對照

11、組呈3:1的設計，這時只有一次揭盲。 緊急情況個別病例的揭盲規(guī)定：在臨床研究方案中需明文規(guī)定在什么情況下，由什么人可以拆開應急信件，獲知該用藥編號接受的是何種處理。一般地說受試者出現(xiàn)嚴重不良事件，或死亡，或需緊急搶救時，可由該中心的負責研究者報告監(jiān)查員及主要研究者，決定是否需拆開應急信件。應急信件一旦打開，該用藥編號的受試者將被視作為脫落病例(withdrawal或者drop out)，不計入療效，但如有不良反應應計入。必須指出一個應急信件的打開僅僅涉及到一個病例的揭盲。 雙盲研究終止和失效的規(guī)定：在臨床研究中還需規(guī)定什么情況下可以終止或宣布雙盲研究失效。一般地說如果在臨床研究進行過程中。全部

12、盲底一旦泄密，或者應急信件拆閱率超過20時，意味著雙盲研究失效，需要重新按排另一個新的臨床研究。（七）臨床研究設計的基本類型 在臨床研究設計方案中, 統(tǒng)計設計類型的選擇是至關重要的, 因為它決定了研究樣本含量的估計、研究過程及其質量控制。 因此, 研究者應根據(jù)研究目的和研究條件的不同, 選擇不同統(tǒng)計設計方案。 統(tǒng)計設計方案有多種, 但新藥臨床研究設計中常用以下四種。1隨機平行組對照設計 指將受試者隨機地分配到研究的各組, 各組同時進行、平行推進。 可為研究藥設置一個或多個對照組，研究藥也可按若干劑量組。對照組的選擇應符合設計方案的要求。另外, 本設計的優(yōu)點是由于貫徹隨機化的原則, 有效地避免了

13、非處理因素的影響, 增強了研究組和對照組的均衡可比性、控制了研究誤差和偏性, 更重要的是滿足了統(tǒng)計學假設檢驗的要求。2.交叉設計 是一種特殊的自身對照設計, 將每個受試者隨機地在兩個或多個不同研究階段分別接受指定的處理(研究藥或對照藥)。這種設計可以控制個體間的差異，減少受試者人數(shù)。最簡單的交叉設計是2(2形式，對每個受試者安排二個研究階段，分別接受兩種藥物處理，而第一階段接受何種處理是隨機確定的, 第二階段必須接受與第二階段不同的另一種處理。每個受試者需經(jīng)歷如下幾個研究過程，即準備階段，第一研究階段，洗脫期，第二研究階段。在兩個研究階段分別觀察二種藥物的療效和安全性。交叉設計資料分析時需檢測

14、延滯效應，即每個研究階段的處理對后一階段的延滯作用。每個研究階段后需安排足夠長的洗脫期，以消除該階段對后一研究階段處理的延滯效應。3.析因設計 析因設計是一種多因素的交叉分組研究，通過不同的組合，對兩個或多個處理同時進行評價。它不僅可檢驗每個因素各水平間的差異，而且可以檢驗各因素的交互作用。當交互作用存在時，表示各因素不是相互獨立的，而是一個因素的水平有改變時，另一個或幾個因素的效應也相應有所改變；反之，如不存在交互作用，表示各因素具有獨立性。在臨床研究中，評價聯(lián)合用藥效應時，可考慮用析因設計。 4.成組序貫設計 相對于固定樣本的研究而言，成組序貫設計是每一批受試對象研究后，及時對主要指標(包

15、括有效性和安全性)進行分析，一旦可以作出結論(無論是有顯著性還是無顯著性)即停止研究。因此既可避免盲目加大樣本而造成浪費，又不致于因樣本過小而得不到應有的結論。成組序貫設計常用于大型的，觀察期較長的，或事先不能確定樣本含量的臨床研究。成組序貫設計的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。每一批受試對象中研究組與對照組的比例相同，每批例數(shù)不宜太少，以減少多次揭盲帶來的信息損耗。應用成組序貫設計時，研究者可根據(jù)研究要求所確定的型和型誤差大小，主要指標的性質(定量或定性指標)、研究比較的兩種處理是單向或雙向、結束研究所需的最大樣本數(shù)等條件，確定相應的成組序貫研究類型。5合并治療的臨床研究設計問題 臨床合并治療是

16、出于對患者醫(yī)療的需要，原因多樣，如為了協(xié)同增效，為了減少毒副作用，為了治療合并癥、并發(fā)癥等，可根據(jù)患者病情的變化隨時作出決定。而中醫(yī)的臨床研究中，為了評價受試藥物或方法的真實效應則不可以象一般臨床那樣隨時根據(jù)病人個體情況選擇合并治療，合并治療得到的療效是多種干預措施共同作用的結果，必然給受試藥的療效確認增加困難，缺乏必要規(guī)定的合并治療可能成為一種混雜因素使受試藥物的評價失去真實性。盡管如此，完全限制合并治療，對于中藥新藥臨床研究是不現(xiàn)實的，科學處理合并治療是中藥新藥臨床研究設計的重要問題之一。（八）幾個具體問題1.從實際出發(fā)考慮問題 在臨床研究設計中我們希望在治療組只使用受試藥，以便評價受試藥

17、的純凈效果。但在不少情況下，受試藥的作用特點或臨床實際不允許采用這種理想化的設計，為了客觀評價受試藥的真實效應，為了受試者醫(yī)療需要，研究中需要合并用藥。如以下的幾種情況： 單用受試藥物療效有限，為證實如與現(xiàn)有的某些治療藥物或方案合用，可以提高現(xiàn)有治療方法的治療效果；預期受試藥只是在疾病某一環(huán)節(jié)上發(fā)揮藥效，只能在該疾病綜合治療中考察受試藥的這種作用；受試藥只是一種輔助藥；受試藥在應用時需要一些輔助治療等。此外尤其是在療程較長的臨床研究中，受試者可能合并一些與觀察疾病無關的暫時性病癥或不適，需要給予治療。 研究目的、藥物作用特點連帶的倫理問題、受試者暫時性的病情變化均可帶來臨床研究中的合并治療問題

18、，這是不能回避的。通過科學的方法處理好合并治療的臨床設計問題，對于中醫(yī)的臨床研究具有實際意義。2.方案設計需注意的問題 在臨床研究中如采用合并治療，由于存在不止一種干預措施，對于干預措施之一 -受試藥物的確切效應，只有通過具有均衡性的對照研究才能作出判斷。這樣組間合并治療情況的均衡性就成了影響研究成敗的至關重要的條件。在有合并治療的臨床研究設計中必須將控制合并治療的組間均衡作為關鍵問題，這就需要盡量使合并治療水平標準化，其中包括規(guī)定允許合并治療的條件，如是合并使用藥物的話，需明確允許使用的藥物種類，使用的劑量、方法，使用的時間。 上述合并用藥水平常會受到病情等條件的影響，導致預先的合并用藥規(guī)定難以嚴格實施；此外，有時允許合并用藥的種類也并非一種選擇，這些情況容易使組間均衡性出現(xiàn)問題。因此在設計方案時可考慮在病例選擇標準中對受試者的病情作出規(guī)定，并從臨床需要出發(fā)，依據(jù)不同的合并用藥情況，采用分層隨機的方法加以處理。 在兩組都采用標準治療的合并用藥的設計中，在沒有倫理問題的前提下，采用安慰劑作為受試藥的對照藥通常更便于對受試藥物的效應作出判斷。 在合并用藥的某些臨床研究中，某些合并用藥物的耗用量或