《藥典》原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則

1、附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、 濕度、 光線的影響下隨時間變化的 規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效 期。穩(wěn)定性試驗的基本要求是： （ 1）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。 影響因素試驗用一批原料藥或一批制劑進(jìn)行。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進(jìn)行。 （2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量， 原料合成工藝路線、 方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。 藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品，其 處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，

2、 每批放大試驗的規(guī)模，片劑至少應(yīng) 為 10 000 片，膠囊劑至少應(yīng)為 10 000 粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī) 模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的 10 倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另 定。（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 一致。（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（ 5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準(zhǔn)確、 精密、 靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所 生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進(jìn)行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。 （ 6）

3、由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小， 故申報者 應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后， 從放大試驗轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時， 對最初通過生產(chǎn)驗證的三批規(guī)模生產(chǎn)的 產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。一、原料藥原料藥要進(jìn)行以下試驗。（一）影響因素試驗 此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行。 其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、 了解影響 其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物， 為制劑生產(chǎn)工藝、 包裝、 貯存條件和建立降 解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。 供試品可以用一批原料藥進(jìn)行， 將供試品置適宜的開口容器 中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成W 5mm厚的薄層，疏松原料藥攤

4、成W 10mm厚薄層，進(jìn)行以 下試驗。 當(dāng)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化， 應(yīng)考慮其潛在的危害性， 必要時應(yīng)對降解 產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。（1）高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中， 60C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。若供試品含量低于規(guī)定限度則在40C條件下同法進(jìn)行試驗。若 60 C無明顯變化，不再進(jìn)行 40 C試驗。（2）高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對濕度 90%土 5%條件下放置 10天， 于第 5天和第 10天取樣， 按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測， 同時準(zhǔn)確稱量試 驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若

5、吸濕增重5% 以上，則在相對濕度 75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗； 若吸濕增重 5%以下， 其他考察項目符合要求， 則不再 進(jìn)行此項試驗。 恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇 NaCI飽和溶液（相對濕度 75% 1%, 15.5-60 C）, KNO3飽和溶液（相 對濕度 92.5%, 25C）。（3）強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi),于照度為4500 lx 500 lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項 目進(jìn)行檢測,特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置,建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱

6、” ,也可用光櫥,在箱中安裝日光燈數(shù) 支使達(dá)到規(guī)定照度。 箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié), 箱上方安裝抽風(fēng)機以排除可能產(chǎn)生的熱量, 箱上配有照度計,可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度, 光照箱應(yīng)不受自然光的干擾, 并保持照度恒定,同 時防止塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計試驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。（二）加速試驗此項試驗是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物 的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。 供試品要求三批，按市售包裝， 在溫度40C 2 C、相對濕度75%土

7、 5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度土 2 C、 相對濕度土 5%，并能對真實溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30C 2 C、相對濕度 65% 5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液，30 C,相對濕度64.8% ）進(jìn)行加速試驗，時間仍為6個 月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（2060C）。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其

8、他適宜設(shè)備。對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中（48C）保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25C 2C、相對濕度60% 10%的條件下進(jìn)行，時間為 6個月。（三）長期試驗長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依 據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25C 2 C,相對濕度60% 10%的條件下放置 12個月，或在溫度 30C 2 C、相對濕度65% 5%的條件下放置 12個月，這是從我國南方與 北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗者自已確定。每3個月取樣一次，分別于 0個月、3個月、6個月、9個月、12個月 取樣按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn) 行檢測

9、。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 18個 月、24個月、36個月，取樣進(jìn)行檢 測。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。 如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小，說明藥物是 很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度6C 2C的條件下放置 12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。長期試驗采用的溫度為 25C 2C、相對濕度為 60% 10%，或溫度30C 2C、相對

10、 濕度65% 5%，是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶見下表。表國際氣候帶氣候帶計算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)溫度/cMKT / CRH/%溫度/cRH/%I溫帶20.020.0422145n地中海氣候、亞熱帶21.622.0522560川干熱帶26.427.9353035w濕熱帶26.727.4763070 記錄溫度。 MKT為平均動力學(xué)溫度。溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙一希 臘）;干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律 賓。中國總體來說屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長期試驗采用溫度為25C 2C、相對濕度為60% 10%，或溫

11、度30C 2C、相對濕度 65% 5%,與美、日、歐國際協(xié)調(diào)委員 會（ ICH ）采用條件基本是一致的。 原料藥進(jìn)行加速試驗與長期試驗所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng) 與大桶一致。二、藥物制劑 藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光 線對原料藥穩(wěn)定性的影響， 并在處方篩選與工藝設(shè)計過程中， 根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)， 參考原 料藥的試驗方法， 進(jìn)行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗， 加速試驗與長期試驗。 同時考察包裝條 件，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行以下試驗。（一）影響因素試驗 藥物制劑進(jìn)行此項試驗的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試 品用一批進(jìn)行，將

12、供試品如片劑，膠囊劑，注射劑（注射用無菌粉末如為青霉素瓶裝，不能 打開瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性） ，除去外包裝，置適宜的開口容器中，進(jìn)行高溫試驗，高 濕度試驗與強光照射試驗， 試驗條件， 方法， 取樣時間與原料藥相同， 重點考察項目見附表。（二）加速試驗 此項試驗是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討 藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運輸、貯存提供必要的 資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40C 2 C、相對濕度75% 5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度土 2C、相對濕度土 5%,并能對真實溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。 在試驗期間

13、第 1個月、 2個月、 3個月、 6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢 測。在上述條件下, 如 6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn), 則應(yīng)在中間條件下即 在溫度30C 2 C、相對濕度65% 5%的情況下進(jìn)行加速試驗，時間仍為6個月。溶液劑、混懸劑、 乳劑、 注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度。 試驗所用設(shè)備與原料藥相 同。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（48C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度 25C 2 C、相對濕度60% 10%的條件下進(jìn)行，時間為 6個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及 泡騰顆粒宜

14、直接采用溫度30 C 2C、相對濕度 65% 5%的條件進(jìn)行試驗，其他要求與上述相同。對于包裝在半透性容器中的藥物制劑,例如低密度聚乙烯制備的輸液袋,塑料安瓿, 眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度40 C 2 C、相對濕度20%25% 2%的條件（可用 CH3C00K 1.5H2O飽和溶液）進(jìn)行試驗。（三）長期試驗 長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進(jìn)行,其目的是為制訂藥品的有效期提供依 據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25C 2 C、相對濕度60% 10%的條件下放置 12個月，或在溫度 30C 2 C、相對濕度65% 5%的條件下放置 12個月，這是從我國南方與 北方氣候的差異考慮的,至于上述兩

15、種條件選擇那一種由試驗者自已確定。每3 個月取樣一次,分別于 0 個月、 3 個月、 6 個月、 9 個月、 12 個月取樣,按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn) 行檢測。 12個月以后,仍需繼續(xù)考察,分別于 18 個月、 24個月、 36個月取樣進(jìn)行檢測。 將結(jié)果與 0 月比較以確定藥品的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析, 得出合理的有效期。 如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小, 則取其平均值為有效期限。 若差別較大,則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品,不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6C 2C的條件下放置 12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測, 12個月以后

16、,仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期。對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度 25 C 2C、相對濕度 40土 5%,或30 C 2 C、相對濕度 35% 5%的條件進(jìn)行試驗，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗者 自已確定。此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時配制和使用過程中的穩(wěn)定性。三、穩(wěn)定性重點考察項目原料藥及主要劑型的重點考察項目見附表， 表中未列入的考察項目及劑型， 可根據(jù)劑型及品 種的特點制訂。附表原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目參考表劑型穩(wěn)定性重點考察項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及 根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目口服混懸性狀、含量

17、、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、 再分散性片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度 或釋放度散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均 勻度膠囊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度 或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無 沉淀氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每 瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)， 應(yīng)考察無菌粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、 有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布栓劑性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、 有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性 或溶出度或釋放度乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分 層現(xiàn)象貼劑（透 皮貼劑）性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附 力糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)沖洗劑、 洗劑、灌 腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳 狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應(yīng)考 察無菌凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳 膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象搽劑、涂 劑、涂膜 劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳 狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應(yīng) 考察成膜性眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、 再分散性