血壓晨峰-治療策略

1、 血壓晨峰血壓晨峰-治療策略治療策略“雙峰一谷雙峰一谷”晝夜節(jié)律變化晝夜節(jié)律變化正常人血壓呈白晝升高、夜間降低的趨勢正常人血壓呈白晝升高、夜間降低的趨勢（夜間血壓比白天高峰時期低（夜間血壓比白天高峰時期低10%-20%10%-20%） 杓型曲線杓型曲線 即即: :人體由睡眠狀態(tài)人體由睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)為清醒并開始活動轉(zhuǎn)為清醒并開始活動血壓從相對較低水平血壓從相對較低水平迅速上升至較高水平迅速上升至較高水平甚至達到一天內(nèi)最高甚至達到一天內(nèi)最高的水平的水平24h24h內(nèi)，血壓變異程度最大的時間段是在清晨內(nèi)，血壓變異程度最大的時間段是在清晨Circulation.2003,107:1401-1406無統(tǒng)一的

2、定義和計算方法無統(tǒng)一的定義和計算方法文獻中使用的幾種血壓晨峰的定義：文獻中使用的幾種血壓晨峰的定義：Kario K, Pickering TG, Umeda Y, et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation, 2003, 107(10): 1401-1406. Kuwajima I, Mitani K, Miyao M,

3、et al. Cardiac implications of the morning surge in blood pressure in elderly hypertensive patients: relation to arising time. Am J Hypertens, 1995, 8(1): 29-33. Gosse P , Lasserre R, Minifie C, et al. Blood pressure surge on rising. J Hypertens, 2004, 22(6): 1113-1118. Staessen JA, Thijs L, Fagard

4、R, et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. JAMA, 1999, 282(6): 539-546. 起床后起床后2h2h平均血壓與包括夜間最低血壓在內(nèi)的平均血壓與包括夜間最低血壓在內(nèi)的1h1h平均血壓平均血壓 （即最低血壓及其前后兩個血壓測得值的平均值）之間的差值；（即最低血壓及其前后兩個血壓測得值的平均值）之間的差值； 起床后起床后2h2h平均血壓與起床前平均血壓與起

5、床前2h2h內(nèi)平均血壓之間的差值；內(nèi)平均血壓之間的差值； 起床后起床后3h3h內(nèi)收縮壓的最高值與起床前收縮壓之間的差值；內(nèi)收縮壓的最高值與起床前收縮壓之間的差值； 起床時血壓與起床前起床時血壓與起床前3030分鐘內(nèi)最后一次臥位血壓之間的差值；分鐘內(nèi)最后一次臥位血壓之間的差值； 4AM 4AM至至10AM10AM間血壓的上升速率間血壓的上升速率“睡眠睡眠- -谷谷”晨峰晨峰“睡眠睡眠- -醒醒”晨峰晨峰血壓晨峰現(xiàn)象血壓晨峰現(xiàn)象與與心腦血管事件的心腦血管事件的“清晨危險清晨危險”“不謀而合不謀而合”血壓晨峰：與卒中、心梗事件顯著相關(guān)血壓晨峰：與卒中、心梗事件顯著相關(guān)血壓晨峰血壓晨峰6:000:00

6、12:0018:00時間時間020406080100120140160180腦血管事件腦血管事件/2小時小時05101520253035404550心梗發(fā)生例心梗發(fā)生例/小時小時卒中事件卒中事件 (n=1,167)心梗事件心梗事件 (n=2,999)Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322.Marler et al. Stroke 1989;20:473476.血壓晨峰與腦血管疾病血壓晨峰與腦血管疾病 Kario等在519例日本老年高血壓患者中進行動態(tài)血壓監(jiān)測，將患者分為晨峰組（血壓晨峰55 mmHg）和非晨峰組(血壓晨峰55mmHg)。結(jié)果證明

7、，血壓晨峰是腦卒中的獨立危險血壓晨峰是腦卒中的獨立危險因素因素，其與腦卒中的關(guān)系獨立于24h平均血壓和夜間血壓下降幅度Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovasculardisease in elderly hypertensives:a prospective studyJ.Circulation,2003,107:1401-1406Association Between Morning Pressor Surge and Stroke RiskHypertension. 2

8、006 47(2):149-54 血壓晨峰與心血管疾病血壓晨峰與心血管疾病 Gosse等根據(jù)起床時收縮壓的等根據(jù)起床時收縮壓的變化，把變化，把507例未經(jīng)治療的高血例未經(jīng)治療的高血壓患者分為四個等級。平均隨訪壓患者分為四個等級。平均隨訪7年后發(fā)現(xiàn)，年后發(fā)現(xiàn)，左室肥厚的發(fā)生率左室肥厚的發(fā)生率以及心血管病發(fā)病率和死亡率的以及心血管病發(fā)病率和死亡率的增加與血壓晨峰的程度平行增加與血壓晨峰的程度平行。即。即血壓晨峰位于最高等級的患者，血壓晨峰位于最高等級的患者，心血管病發(fā)生率、死亡率顯著高心血管病發(fā)生率、死亡率顯著高于等級相對較低的其他患者于等級相對較低的其他患者Blood pressure surg

9、e on J. Am J Hypertens, 2004,22:1113-1118.血壓晨峰與心血管疾病血壓晨峰與心血管疾病 Kaneda等也在120例日本社區(qū)居民中進行了超聲心動圖檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、體重揍數(shù)、性別以及24小時收縮壓，并校正生理行為影響后，血壓晨峰仍獨立于24 h動態(tài)血壓水平，與左室肥厚密切相關(guān)Morning blood pressure hyper-reactivity is an independent predictor for hypertensive cardiac hypertrophy in a community-dwelling population

10、. J Am J Hypertens,2005,18(12):1528-1533.2010 Apr;55(4):1040-8 8 8個國家個國家/5645/5645例受試者例受試者/血壓晨峰的預后價值血壓晨峰的預后價值前瞻性評估前瞻性評估平均隨訪平均隨訪11.411.4年，調(diào)整血壓日夜比值等因素年，調(diào)整血壓日夜比值等因素 血壓晨峰過高血壓晨峰過高（9090百分位數(shù)，百分位數(shù)，3737 mmHgmmHg）組和人群平均風險相比，發(fā)）組和人群平均風險相比，發(fā)生全因死亡、致死和非致死性生全因死亡、致死和非致死性心血管心血管/ /心臟心臟/ /冠脈冠脈/ /腦血管事件危腦血管事件危險比分別為險比分別為1

11、.301.30（P=0.01P=0.01）1.521.52（P=0.004P=0.004）1.451.45 （P=0.03P=0.03）0.950.95（P=0.74P=0.74）2010 Apr;55(4):1040-8 研究表明研究表明 處于最高十分位的血壓晨處于最高十分位的血壓晨峰可獨立預測心血管轉(zhuǎn)歸峰可獨立預測心血管轉(zhuǎn)歸 并且有助于對存在血壓晨并且有助于對存在血壓晨峰的高血壓患者通過動態(tài)血壓峰的高血壓患者通過動態(tài)血壓監(jiān)測進行危險分層監(jiān)測進行危險分層血壓晨峰與心血管轉(zhuǎn)歸和危險分層血壓晨峰與心血管轉(zhuǎn)歸和危險分層血壓晨峰與心血管轉(zhuǎn)歸血壓晨峰與心血管轉(zhuǎn)歸為了明確血壓晨峰與患者全因死亡率的關(guān)系，

12、研究者對為了明確血壓晨峰與患者全因死亡率的關(guān)系，研究者對2627個個已行已行24小時動態(tài)血壓的患者進行隨訪，結(jié)果顯示：小時動態(tài)血壓的患者進行隨訪，結(jié)果顯示：血壓晨峰與全因死亡率的增加相關(guān)血壓晨峰與全因死亡率的增加相關(guān)The morning blood pressure surge and all-cause mortality in patients referred for ambulatory blood pressure monitoringJ. Am J Hypertens, 2011, 24(7):796-801血壓晨峰與血壓晨峰與“清晨危險清晨危險”腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)的激

13、活血管緊張素系統(tǒng)的激活交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活血管張力增加血管張力增加冠狀動脈痙攣冠狀動脈痙攣凝血傾向凝血傾向晨峰晨峰血壓血壓 清晨時段心腦血管事件增加清晨時段心腦血管事件增加 （心肌梗死，腦卒中等）（心肌梗死，腦卒中等）Risk of Waking-Up:Impact of the Morning Surge in Blood PressureJ.Hypertension,2010,55:835-837. 約約60%60%診室血壓得到控制診室血壓得到控制晨峰血壓未得到控制晨峰血壓未得到控制Ishikawa J, Kario K, Determinants of exaggerat

14、ed difference in morning and evening blood pressure measured by self-measured blood pressure monitoring in medicated hypertensive patients: Jichi Morning Hypertension Research (J-MORE) Study. Am J Hypertens. 2005 Jul;18(7):958-65.Uncontrolled early morning blood pressure in medicated patients: the A

15、CAMPA study. Analysis of the Control of Blood Pressure using Abulatory Blood Pressure Monitoring Blood Press Monit. 2002 Apr;7(2):111-6 J-MORE J-MORE和和ACAMPA studyACAMPA study證明證明通過血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)診室血壓控通過血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)診室血壓控制良好制良好140/90140/90 mmmm HgHg的患者的患者中，中，61%61%存在清晨高血壓存在清晨高血壓135/85135/85 mmmm HgHg晨峰血壓和血壓變異性晨峰血壓和

16、血壓變異性一個一個新治療靶點新治療靶點非特異性治療非特異性治療特異性治療特異性治療非特異性治療非特異性治療 降壓藥的藥效越長，控制血壓晨峰的效果越好降壓藥的藥效越長，控制血壓晨峰的效果越好 這些藥物通常于每天早晨服用一次，降壓作用這些藥物通常于每天早晨服用一次，降壓作用 可持續(xù)可持續(xù)2424小時，有效控制清晨血壓及血壓晨峰小時，有效控制清晨血壓及血壓晨峰 使用長效降壓藥物或利尿劑等使用長效降壓藥物或利尿劑等特異性治療特異性治療降壓藥物作用于清晨，減弱清晨神經(jīng)體液因素的降壓藥物作用于清晨，減弱清晨神經(jīng)體液因素的升壓作用，如特殊劑型藥物、交感神經(jīng)抑制劑或升壓作用，如特殊劑型藥物、交感神經(jīng)抑制劑或腎

17、素腎素- -血管緊張素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)抑制劑醛固酮系統(tǒng)抑制劑 采用按時間給藥治療法采用按時間給藥治療法 控制血壓晨峰治療措施控制血壓晨峰治療措施（1 1）給藥時間改為臨睡前）給藥時間改為臨睡前 缺點是臨睡前給藥可能會削弱缺點是臨睡前給藥可能會削弱24h24h控制血壓的能力，控制血壓的能力， 而且有些藥物不適合臨睡前給藥，例如而且有些藥物不適合臨睡前給藥，例如-阻滯劑。阻滯劑。（2 2）使用）使用COERCOER藥物定時釋放制劑，臨睡前服用后藥物藥物定時釋放制劑，臨睡前服用后藥物 在清晨定時釋放在清晨定時釋放（3 3）使用作用較強而且持續(xù)時間較長又平穩(wěn)的降壓藥物）使用作用較強而且持續(xù)時

18、間較長又平穩(wěn)的降壓藥物 每天清晨給藥一次，即能控制每天清晨給藥一次，即能控制24h24h血壓平均水平，血壓平均水平， 也能有效阻遏服藥后也能有效阻遏服藥后18-24h18-24h（最后（最后6h6h）血壓上升的）血壓上升的 幅度，這是目前最佳的治療途徑幅度，這是目前最佳的治療途徑RamonRamon等研究發(fā)現(xiàn)替米沙坦等研究發(fā)現(xiàn)替米沙坦早早/ /睡前服用，睡前服用，24h24h降壓效果相似降壓效果相似睡前服藥睡前服藥: :可顯著降低夜間血壓可顯著降低夜間血壓 降低非杓型高血壓的發(fā)生率降低非杓型高血壓的發(fā)生率因此因此, ,睡前服用既可保持睡前服用既可保持24h24h降壓降壓作用，又助于恢復血壓杓型

19、狀態(tài)作用，又助于恢復血壓杓型狀態(tài)NiegowskaNiegowska等研究發(fā)現(xiàn)等研究發(fā)現(xiàn): :替米沙坦替米沙坦早晨服降低早早晨服降低早6:00-10:006:00-10:00時間段時間段 舒張壓方面優(yōu)于睡前服藥舒張壓方面優(yōu)于睡前服藥其余各時間段降壓效果相當其余各時間段降壓效果相當因此認為因此認為, ,早晨服藥效果更好早晨服藥效果更好能夠抑制血壓晨峰的降壓藥能夠抑制血壓晨峰的降壓藥替米沙坦是目前臨床上半衰期最長的替米沙坦是目前臨床上半衰期最長的RABMallion et al, J Hum Hyperens 1999;13:657-664.*p0.05 與與安慰劑比較安慰劑比較 p0.05 與安

20、慰劑和氯沙坦比較與安慰劑和氯沙坦比較血壓變化值血壓變化值 (mm Hg)24小時平均值小時平均值白天白天夜晚夜晚清晨清晨*0-4-6-8-10-12-16安慰劑安慰劑 (n=53)氯沙坦氯沙坦 50 mg (n=50)替米沙坦替米沙坦80 mg (n=52)替米沙坦替米沙坦2424小時強效降壓小時強效降壓, ,優(yōu)于優(yōu)于氯沙坦氯沙坦用藥用藥6周后，收縮壓變化周后，收縮壓變化 血壓變化值 (mm Hg)*p0.05 與安慰劑和氯沙坦比較與安慰劑和氯沙坦比較Mallion et al, J Hum Hyperens 1999;13:657-664.收縮壓18-24 h舒張壓18-24 h*0-4-8

21、-12-160-4-8-12-16 血壓變化值 (mm Hg)安慰劑安慰劑 (n=53)氯沙坦氯沙坦 50 mg (n=50)替米沙坦替米沙坦80 mg (n=52)替米沙坦替米沙坦 服藥末服藥末6 6小時降壓優(yōu)于小時降壓優(yōu)于氯沙坦氯沙坦降壓幅度降壓幅度（mmHg)0-2-4-6-8-10-12收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓*P=0.01美卡素美卡素 80mg(n=199)80mg(n=199)纈沙坦纈沙坦80mg(n=197)80mg(n=197) Can J Cardiol 2000; Vol 16, No. 9: 1-10*替米沙坦持續(xù)降壓療效優(yōu)于纈沙坦替米沙坦持續(xù)降壓療效優(yōu)于纈沙坦動態(tài)血壓末

22、動態(tài)血壓末6 6小時小時血管緊張素血管緊張素IIII受體阻滯劑（受體阻滯劑（ARBARB） HermidaHermida觀察不同時間服用觀察不同時間服用纈沙坦纈沙坦降壓作用及對血壓晝夜節(jié)律影響降壓作用及對血壓晝夜節(jié)律影響結(jié)果發(fā)現(xiàn)：結(jié)果發(fā)現(xiàn)： 早晨和睡前兩種服藥方案對早晨和睡前兩種服藥方案對24h24h平均血壓的作用相似平均血壓的作用相似 睡前服藥組夜間血壓下降率顯著增高，因此使睡前服藥組夜間血壓下降率顯著增高，因此使73%73%的非杓型血的非杓型血 壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕簤恨D(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕?睡前服藥可以增加血壓達標率，顯著降低尿蛋白水平睡前服藥可以增加血壓達標率，顯著降低尿蛋白水平i-TECHO試驗：

23、試驗：硝苯地平控釋片控制清晨血壓療效優(yōu)于氨氯地平硝苯地平控釋片控制清晨血壓療效優(yōu)于氨氯地平硝苯地平控釋片組硝苯地平控釋片組氨氯地平組氨氯地平組*P0.05 Vs. 氨氯地平氨氯地平*血壓（血壓（mmHg）60801001201401601338113180收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓Munekazu Ryuzaki, Hidetomo Nakamoto, Eiichi Nishida, et al. J Hypertens 25:23522358.INSIGHT：硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片拜新同組拜新同組基線基線第第 4年年血壓血壓 (mmHg)基線基線第第 4年年160140130120110

24、10090807060150913172119 (小時小時)5動態(tài)血壓監(jiān)測：動態(tài)血壓監(jiān)測：拜新同治療可在拜新同治療可在24小時內(nèi)使收縮壓小時內(nèi)使收縮壓和舒張壓顯著平穩(wěn)下降，而且不影和舒張壓顯著平穩(wěn)下降，而且不影響心率響心率心率心率 (bpm)91317211958070607565基線基線第第4 4年年(小時小時)Mancia et al 2002平穩(wěn)降壓，療效持續(xù)平穩(wěn)降壓，療效持續(xù)2424小時療效，覆蓋清晨時段小時療效，覆蓋清晨時段長效長效CCBCCB在預防卒中方面優(yōu)于在預防卒中方面優(yōu)于ACEI/ARBACEI/ARB氨氯地平氨氯地平顯著降低晨峰血壓優(yōu)于其他顯著降低晨峰血壓優(yōu)于其他CCB氨氯

25、地平氨氯地平控制晨峰血壓顯著優(yōu)于硝苯地平控釋片控制晨峰血壓顯著優(yōu)于硝苯地平控釋片氨氯地平氨氯地平控制晨峰血壓顯著優(yōu)于非洛地平緩釋片控制晨峰血壓顯著優(yōu)于非洛地平緩釋片氨氯地平氨氯地平降低血壓晨峰顯著優(yōu)于纈沙坦降低血壓晨峰顯著優(yōu)于纈沙坦 藥物定時釋放制劑（COER)或分級釋放制劑（GRD),這種藥物制劑采用吸收后迅速起效的短效藥物，臨睡前服用后藥物在清晨定時釋放，控制即刻血壓。如維拉帕米COER或GRD-地爾硫卓，不僅能有效、安全降壓且COER尚有減慢心率、減少氧耗作用。但這類制劑的品種少，且價格昂貴。Preventing increase in early-morning blood press

26、ure,heart rate，and the rate-pressure product with controlled onset extented release verapamil at bedtime versus enalapril ，losartan，and placebo on arisingJ. Am Heart J,2002,144(4):657-665Bedtime administration of graded-release diltiazem in patients with inadequate BP control:a tolerability and effi

27、cacy studyJ.Am J Cardiovasc Drugs,2006,6(6):393-400.藥物定時釋放試劑或分級釋放試劑藥物定時釋放試劑或分級釋放試劑福辛普利福辛普利：真正一天一次的真正一天一次的ACEIACEI，更好控制清晨血壓，更好控制清晨血壓n=703時間時間心肌梗死心肌梗死/ /小時小時01:00 05:00 09:00 13:00 17:00 21:0050403020 10 0Muller et al. N Engl J Med. 1985;313(21):1315-22. Marler et al. Stroke. 1989;20(4):473-6. n=11670

28、4080120160 00:00 04:00 08:00 12:00 16:00 20:00事件事件次數(shù)次數(shù)時間時間福辛普利福辛普利：真正一天一次的真正一天一次的ACEIACEI，更好控制清晨血壓，更好控制清晨血壓Zannad et al. Am J Hypertention 1996;9:633-643.70%60%50%40%30%20%10%0%谷峰比谷峰比T/P 蒙諾蒙諾 雷米普利雷米普利 西拉普利西拉普利 依那普利依那普利 賴諾普利賴諾普利 貝那普利貝那普利64%51%51%48%40%56%福辛普利福辛普利：真正一天一次的真正一天一次的ACEIACEI，權(quán)威期刊的谷峰比，權(quán)威期刊的

29、谷峰比1751651551451251351151059585-50246810 12 1416 18 2022 2426 28血壓 (mmHg)收縮壓舒張壓安慰劑蒙諾 10 mgFord NE., et al. Clin Cardiol 1993; 16:324-332福辛普利福辛普利：真正一天一次的真正一天一次的ACEIACEI，提供，提供2424小時血壓控制小時血壓控制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） KurodaKuroda等研究發(fā)現(xiàn)：睡前服用等研究發(fā)現(xiàn)：睡前服用群多普利群多普利可安全有效地控可安全有效

30、地控制清晨血壓的迅速升高，而不會造成夜間血壓過度降低制清晨血壓的迅速升高，而不會造成夜間血壓過度降低 kohnokohno等研究發(fā)現(xiàn)，早晨或睡前服用等研究發(fā)現(xiàn)，早晨或睡前服用咪達普利咪達普利其降低夜其降低夜間和白天血壓的效果沒有明顯的差異間和白天血壓的效果沒有明顯的差異 MyburghMyburgh等發(fā)現(xiàn)早上服用等發(fā)現(xiàn)早上服用雷米普利雷米普利能夠有效的降低白天能夠有效的降低白天血壓，傍晚服藥能夠有效地降低夜間血壓血壓，傍晚服藥能夠有效地降低夜間血壓血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） HOPEHOPE試驗亞組分析進一步證明睡前服用試驗亞組分析進一步證明睡前服用雷米普利雷米

31、普利可顯著可顯著降低夜間血壓，從而減少非杓型高血壓的發(fā)生率降低夜間血壓，從而減少非杓型高血壓的發(fā)生率 另有研究發(fā)現(xiàn)，另有研究發(fā)現(xiàn)， 與早晨服藥相比，晚上服用與早晨服藥相比，晚上服用ACEIACEI類藥類藥物能減少藥物引起的咳嗽次數(shù)和強度，從而獲得更好的物能減少藥物引起的咳嗽次數(shù)和強度，從而獲得更好的耐受性耐受性能夠抑制血壓晨峰的降壓藥能夠抑制血壓晨峰的降壓藥 腎上腺素能阻斷劑可有效降低高血壓患者的血壓晨峰。多個研腎上腺素能阻斷劑可有效降低高血壓患者的血壓晨峰。多個研究顯示，睡前聯(lián)合應用長效究顯示，睡前聯(lián)合應用長效1阻斷劑多沙唑嗪控釋片后，能有效阻阻斷劑多沙唑嗪控釋片后，能有效阻止因交感活性增強

32、經(jīng)止因交感活性增強經(jīng)受體介導的外周血管阻力升高，而在清晨達最受體介導的外周血管阻力升高，而在清晨達最大效應，可顯著降低清晨血壓及血壓晨峰。大效應，可顯著降低清晨血壓及血壓晨峰。 在日本進行的在日本進行的JMS-1研究，評估使用研究，評估使用1阻斷劑多沙唑嗪來治療阻斷劑多沙唑嗪來治療晨峰血壓難以控制的高血壓患者，結(jié)果顯示對于晨峰血壓控制不佳晨峰血壓難以控制的高血壓患者，結(jié)果顯示對于晨峰血壓控制不佳的患者，睡前加用多沙唑嗪（根據(jù)自己測量血壓調(diào)節(jié)劑量），可以的患者，睡前加用多沙唑嗪（根據(jù)自己測量血壓調(diào)節(jié)劑量），可以顯著降低晨峰血壓，并可以減少患者的尿蛋白顯著降低晨峰血壓，并可以減少患者的尿蛋白Mor

33、ning blood pressure surege and hypertensive cerebrovascular disease:role of the alpha adrenergic sympathetic nervous system.Am J Hypertens,2004,17:6868-675.An alpha-adrenergic blocker titrated by self-measured blood pressure recordings lowered blood pressure and microalbuminuria in patients with morning hypertension: the Japan Morning Surge-1 Study.J Hypertens,2008,26(6):1257-1265.降壓效果