降脂藥的分類及其臨床應(yīng)用

1、降脂藥的分類及其臨床應(yīng)用 269 降脂藥的分類及其臨床應(yīng)用山東省青島市嶗山區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（266101）山東省青島市第八人民醫(yī)院高脂血癥是指攜帶膽固醇或甘油三酯的血脂蛋白濃度超過隨機(jī)健康人群的水平，伴有 脂代謝紊亂，與心腦血管疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系，是動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬 化型心臟?。ü谛牟。┘捌渌哪X血管疾病的重要危險因素，通常分為高膽固醇血癥、高 甘油三酯血癥和混合型高脂血癥。近年來國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界對降血脂健康教育不斷加強(qiáng)的影響 下，全面推動了調(diào)血脂藥的快速發(fā)展。 1 常用降血脂藥 1.1他汀類：三羥基三甲基戊二酰一輔酶A （ HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類）藥物有洛伐他汀

2、、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀。他汀類是目前調(diào)血脂類藥物中發(fā)展最快同 時也是臨床使用最多的藥物。這是一個在膽固醇體內(nèi)合成過程早期的限速步驟，造成細(xì)胞 內(nèi)游離膽固醇減少，導(dǎo)致該酶活性增從而膽固醇體內(nèi)合成加速。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇量增多時， 該加，酶活性下降，膽固醇體內(nèi)合成減慢。有研究證實(shí)，除純合子家族性高膽固醇血癥外的任何類型高膽固醇血癥，都是HMG-CoA 還原酶抑制劑的主要適應(yīng)證；以血清總膽固醇水平升高為主的混合型高脂血癥患者服 用HMG-CoA還原酶抑制，也能收到良好的效果。辛伐他汀、普伐他汀與洛伐他汀的藥代動 力學(xué)基本相似，稍有不同的是，辛伐他汀與洛伐他汀為脂溶性，以無活性的內(nèi)酯形式服用，

3、吸收后在肝臟轉(zhuǎn)變成有活性的開放酸形式，肝臟內(nèi)含量明顯高于其他組織；普伐他汀為水 溶性，以開放酸形式服用，吸收后在肝臟及小腸內(nèi)的含量較多于其他組織。氟伐他汀與其 他的HMG-CoA還原酶抑制劑不同，不是由真菌代謝產(chǎn)物衍生而而是完全由人工化學(xué)合成。 它像普伐他汀一樣，以開放酸來，的形式服用。在體外，對 HMG-CoA還原酶的抑制作用，氟伐他汀比美伐他汀大146倍,比洛伐他汀大 52倍。據(jù)國外報2道1，與其他HMG-CoA還原酶抑制劑不同，氟伐他汀能明顯詹凌青王琳酸（nicotiuric acid ）、N-甲基煙酰胺及2-吡啶酮衍生物。2/3以不變形式從尿排 出。其機(jī)制是：增加脂肪細(xì)胞內(nèi)磷酸酶的活性

4、；減少肝臟中極低密度脂蛋白（VDLD）3的合成與分泌，加速脂蛋白中甘油三酯的水解，因而其降甘油三酯的作用明顯；增加膽 汁中膽固醇的排泄。常用藥有：煙酸及阿西莫司。改善血脂的幅度與服藥前血脂水平及高 脂血癥的類型有關(guān)。阿西莫司比煙酸又具有如下優(yōu)點(diǎn)：無初效反應(yīng)，半衰期較長；抗脂肪分解作用的 持續(xù)時間較長，效能較強(qiáng)，無非酯化脂肪酸的反跳現(xiàn)象；能明顯改善葡萄糖耐受性，能 降低空腹血糖15%左右，不與口服降糖藥發(fā)生交互作用，故能用于糖尿病患者；不引起 尿酸代謝變化，可用于高尿酸血癥患者；出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶高者極少；服藥后有面部潮 紅及皮膚瘙癢癥狀者僅 6左右，明顯少于服煙酸治療者。據(jù)國外資料， 1 000多

5、例高脂血 癥患者，經(jīng)服阿西莫司 2 年的結(jié)果顯示，總膽固醇降 25%，甘油三酯降 50%，高密度脂 蛋白膽固醇（ HDL-C ）升 20%。1.3苯氧芳酸類：此類藥物能增強(qiáng)脂蛋白酶的活性，抑制肝中 LDL 的合成和分泌，加速 LDL 的分解、代解，并能促進(jìn)膽固醇的排泄，降甘油三酯的作用比降膽固醇的作用強(qiáng)，對 原發(fā)性非諾貝特，高膽固醇血癥及高甘油三酯癥有效。常用藥有：類固醇激素受體一類的核受體如過氧化物酶體激活型增殖體受體（PPAR），可降低血中顆粒小而致密的、富含甘油三酯的 LDL 水平。法國利博福尼制藥公司改進(jìn)了劑型，使 之更易吸收并更好地維持血中藥物水平，有明顯降低血清總膽固醇、甘油三酯和

6、升高HDL-C 水平的作用。非諾貝特除能調(diào)節(jié)血脂外，還可使血尿酸含量減少，使纖維蛋白原含量降 低，增加抗凝劑效力。吉非貝齊，有資料提示，它通過激活脂蛋白脂酶的活性，加速 VLDL 和 TG 的降解，另外，它能抑制脂肪組織釋放非酯化脂肪酸，從而減少 VLDL 及甘油 三酯的合成。最終使血清總膽固醇與甘油三酯水平下降。試驗(yàn)證實(shí)，吉非貝齊能明顯地降 總膽固醇、甘油三酯及升 HDL-C ，并能明顯地降低冠心（阿貝他或必降脂）可使血病的發(fā) 病率及病死率。苯扎貝特小板聚集功能受抑制，抗凝血藥的作用增強(qiáng)，纖維蛋白原含量及血漿黏度降低，纖溶 活性增強(qiáng)。另外，伴有糖尿病的患者服藥后可見空腹血糖濃度降低。這些，均

7、有利于防止 動脈粥樣硬化病變的發(fā)生與發(fā)展。 1.4膽酸結(jié)合樹脂：此類藥物也稱膽酸阻隔劑，主要為堿性陽離子交換樹脂，其作用機(jī)制 是：在腸道內(nèi)與膽酸呈不可逆結(jié)合，因而阻礙膽酸的腸、肝循環(huán)，促進(jìn)膽酸隨大便排出。使肝內(nèi)7a-羥化酶活性增加，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，阻斷膽酸中膽固重吸收，時伴游 離固含。使降低血清脂蛋白（a ）： Lp （a ）。一種新合成的 HMG-CoA還原酶抑制劑 -阿伐他汀（ atorvastatin ，商品名 Lipitor ）已經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有明顯的調(diào)脂療效， 且毒性很低。 Egros 等1996 年報道了一組 305 例原發(fā)性高膽固醇血癥患者用阿伐他汀及普伐他汀進(jìn)行的為期

8、1 年的雙盲平行試驗(yàn)，其結(jié)果提示在降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C ）、載脂蛋白（ApoB ）及甘油三酯水平方面的療效，服阿伐他汀10mg/d 明顯優(yōu)于服普伐他汀 20mg/d。但是必須指出，阿伐他汀臨床應(yīng)用的時間、服藥的病例數(shù)及臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，都遠(yuǎn)比其他已 知的幾種HMG-CoA還原酶抑制劑為少，阿伐他汀調(diào)脂療效及安全性，尚待日后大規(guī)模長期 臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證 4-8 。1.2 煙酸類：煙酸是 B 族維生素，是一種脂質(zhì)生成的阻滯劑， 維素時有作代煙尿 270 LDL 受體增加，血中LDL進(jìn)入細(xì)胞并加速分解。常用藥有：考來烯胺（消膽胺）， 此類藥物主要缺點(diǎn)是有異味，常引起消化道癥狀，大劑量

9、可導(dǎo)致脂肪瀉，長期服用可引起 維生素A、D、E、K缺乏及肝損害。考來替泊（降膽寧）。1.5氯貝丁脂類：能抑制脂蛋白合成及促進(jìn)膽固醇排泄的藥物，其機(jī)制為：抑制組織細(xì)胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，減少脂肪細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷的含量，而相應(yīng)地增加酯蛋白脂酶 的活性，使血中VLDL及甘油三酯分解加速，故血中甘油三酯下抑制B-甲基B-羥戊二酰酶 A 還原酶，使乙酸不能轉(zhuǎn)化降。為甲基二羥戊酸，故減少膽固醇的生成。促進(jìn)膽固醇在膽汁及腸道的排泄，適用于 W型高脂血癥，對黏液性水腫、腎病，糖尿病性高脂血癥有效。常用藥有：安妥明、安妥 明鋁（降脂丙二醇、降脂新）等。1.6亞油酸：是一種不飽和脂肪酸，可降低膽固醇，亞油酸在維生素

10、 B 6 的作用下， 生成花生四烯酸，膽固醇與花生四稀酸結(jié)合所形成的脂較容易運(yùn)轉(zhuǎn)、代謝及排泄，此藥每 日常用量在 10g 以上才能使血脂下降，小劑量效果不明顯，大劑量可引起惡心、嘔吐、腹 瀉等。常用藥物有：亞油酸、亞油甲苯胺?；A(chǔ)及臨床研究資料所見甚少，結(jié)果也不一致， 且難以重復(fù)。其安全性及實(shí)際療效尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。1.7激素類降脂藥：右旋甲狀腺素鈉能促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，由膽道排泄，可使 膽固醇下降20%對甘油三酯也有明顯作用，適用于nw型高脂血癥，但因增加心肌耗 氧量及促進(jìn)糖代謝，故冠心病及糖尿病忌用。脫羥雌酮：一種雌激素，有顯著降低膽固 醇的作用，其機(jī)制是抑制膽固醇的合成及促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化為

11、膽酸，可用于停經(jīng)后婦女替代 治療很有效，長期使用可使乳房脹大、女性化及浮腫，并有發(fā)生宮頸癌的危險。羥次甲 氫龍（康復(fù)龍）：一種蛋白質(zhì)同化激素，能明顯降低膽固醇及甘油三酯濃度，作用機(jī)制是 抑制乙酸轉(zhuǎn)化為甲基羥戊酸，從而減少膽固醇的合成，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，長期應(yīng)用 可引起月經(jīng)失調(diào)及肝損害、男性化等。 1.8其他降脂藥：泛硫乙胺：調(diào)節(jié)血脂的能力是中等度的，2.1單純性膽固醇增高：是血漿膽固醇水平高于正常，而甘油三酯則正常，這種情況可選用膽酸結(jié)合樹脂、普羅布考、彈性酶煙酸，其中他汀類 為最佳選擇。2.2單純性高甘油三酯血癥：輕微至中度可通過飲食治療，不必進(jìn)行藥物治療，而對 中度使血漿甘油三酯水平降

12、至正常，以上的，可選用煙酸類、貝特類和魚油制劑。2.3混合型：既有膽固醇升高，同時又有甘油三酯升高，若是膽固醇升高則選用他汀 類，如是甘油三酯升高為主，則可選用貝特類、煙酸類，腎功能不全時輔以小劑量，避免 大劑量。 2.4 聯(lián)合用藥：對于嚴(yán)重的高脂血癥，考慮聯(lián)合用藥，只要不是同類藥，均可考 慮聯(lián)合給藥，常用藥有：對嚴(yán)重膽固醇升高者，可用他汀類，加膽酸結(jié)合樹脂或煙酸加 貝特類藥物；對于重度甘油三酯升高者，可采用亞油酸加貝特類。3注意事項(xiàng)對于具體的患者，應(yīng)根據(jù)其血脂異常的類型及其冠心病危險性的高低而選擇合適的降 脂藥物，目前尚沒有確定適合降血脂藥物的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，從防止心血管疾病的角度來說，一 般認(rèn)為

13、合適的降脂藥應(yīng)具備以下特點(diǎn)：降脂效果，尤其是降膽固醇的效果確切；應(yīng)用常 規(guī)劑量在46周內(nèi)能使甘油三酯降低 20%并具有升高高密度脂蛋白的作用?；颊卟涣?反應(yīng)少見，不產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。已被證實(shí)能明顯降低心血脂異常血管病病死率和致 殘率。具有良好的成本效益，的治療一般需要較長期的堅(jiān)持，方獲得明顯的臨體益處， 在開始服用治療以后46周內(nèi)應(yīng)復(fù)查血脂，效果不理想時應(yīng)增加藥物劑量或改用其他降 脂藥等，也可考慮聯(lián)合給藥，降至正常值時，則應(yīng)繼續(xù)按同劑量用藥，同時復(fù)查肝腎功能 和測肌酸肌酶。目前還沒有特別有效的藥物，為了減輕推遲血管的老化，應(yīng)及時預(yù)防：合理飲食調(diào)整工作、生活節(jié)奏，勞逸結(jié)合、平時加強(qiáng)鍛煉；重視危

14、險因素的控制，如吸煙、飲酒等。參考文獻(xiàn)1Corsini A ， Arnaboldi L ， Raiteri M. Effect of the new HMG-CoA reductase inhibitor cerivastatin on the migration， proliferation and cholesterolsynthesis in arterial myocytes. Pharmacol Res， 1996， 33（1）： 55-61. 23Grandy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hy perchole

15、sterolemia. N Engl J Med ， 1988， 319： 24-33.8double Dart A， Jerums G ， Nicholson G ， et al. A multicenterEgros F ，Langan J ， Bertolini G，et al. A one year comparing atorvastatin and pravastatin in patients with hypercholesterolero -lemia. Copenhagen:DanishNational Press ，1996： 13-15. 4Davidson M ， M

16、cKenny J ， Stein E ， et al. Comparison of one year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol ，1997，79（11）：1475. 5Bakker-Arkema R ， Fayyad R ， Davidson M ， et al. One year study comparing the safety and efficacy of atorvastatin to that of lova

17、s tatin.Copenhagen:DanishNational Press ，1996： 32-35. 6Bertolini S， Bittolo BG ，Cambell LM ，et al. Efficacy and safety ofatorvastatin compared to pravastatin in patients with hyperc holesterolemia.Atherosclerosis ，1997， 130（ 2）： 191.與阿西莫司（樂脂平）及益多酯（特調(diào)脂）調(diào)節(jié)血脂的幅度相近似。泛硫乙胺突出優(yōu) 點(diǎn)是不良反應(yīng)少而輕，對肝腎功能未見有害作用，且停藥后 1

18、個月，仍能保持明顯的調(diào)節(jié) 血脂的效結(jié)構(gòu)與膽固醇相似，需大劑量服用，較少使用。果。谷固醇：新霉素：可改變腸道菌簇，使膽酸不能轉(zhuǎn)化為容易吸收的膽氧膽酸而排泄。彈性 酶：是由胰腺提取或由微生物發(fā)酵的一種易溶解的彈性蛋白。它能阻止膽固醇的合成及促 進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化成膽酸、從而使血清總膽固醇水平下降。另外，它還有抗動脈粥樣硬化及抗 脂肪肝的作用。該藥主要用于除純合子家族性高膽固醇血癥以外的高膽固醇血癥。彈性酶 調(diào)節(jié)血脂的能力較弱，但它幾乎無不良反應(yīng)，一些血清總膽固醇水平輕度升高者，還是可 先試用彈性酶。普羅布考：有利于抑制動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。它不僅適用于一般 的高膽固醇血癥，而且能降低缺乏 LDL 受

19、體的純合子家族性高膽固醇血癥但不良反應(yīng)明顯。 患者的血清總膽固醇水平， 2 271 7Wagner B， Huwel D ， Rehorst D ， et al. A one year treat-to-tar getstudy of atorvastatin versus pravastatin in risk-stratified hy percholesterolemia patients. Copenhagen：DanishNational Press， 1996： 121.blind ， one year study comparing safety and efficacy of

20、atorvastatinversus simvastatin in patients with hypercholesterolemia. Am J（ 1 ）： 39.Cardiol ， 1997， 80（收稿日期： 2019-10-22 ）抗生素類藥物的不良反應(yīng)山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院（ 044000）藥物不良反應(yīng)是指藥物在正常用法和用量時所產(chǎn)生的與用藥目的無關(guān)和對抗體有害的 反應(yīng)，包括毒性反應(yīng)、后遺反應(yīng)、過敏反應(yīng)、致畸、致癌、致突變作用?？咕幬锇股仡悺⒖拐婢?、抗結(jié)核類及具有抗菌作用的中藥制劑類。其中抗 生素在臨床使用的品種和數(shù)量最多，目前常用有 100 多種?？股赝炀攘藷o數(shù)生命，但

21、其 在臨床應(yīng)用也引發(fā)了一些不良反應(yīng)，臨床危害后果是嚴(yán)重的，在用藥后數(shù)秒鐘至數(shù)小時乃 至停藥后相當(dāng)長的一段時間內(nèi)均可發(fā)固定型藥疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性生。常見的有過敏 性休克、水腫、胃腸道反應(yīng)、再生障礙性貧血等，嚴(yán)重的甚至?xí)鸹颊咚劳?。因此，加?qiáng)臨 床用藥過程中的監(jiān)督和合理使用抗生素對減少臨床不良反應(yīng)的發(fā)生具有特別重要的意義。 1 過敏反應(yīng)抗生素引起的過敏反應(yīng)最為常見 , 主要原因是藥品中可能存在的雜質(zhì)以及氧化、分解、 聚合、降解產(chǎn)物在體內(nèi)的作用，或患者自身的個體差異。發(fā)生過敏反應(yīng)的患者多有變態(tài)反 應(yīng)性疾病，少數(shù)為特異高敏體質(zhì)。此反應(yīng)最嚴(yán)重或最常見，為抗原和抗體相互作用而導(dǎo)致。幾乎所有類型的變態(tài)

22、反應(yīng)在 應(yīng)用抗生素時皆能遇到：過敏性休克（屬1型變態(tài)反應(yīng)），多見于青霉素類及鏈霉素；溶血性貧血（屬2型變態(tài)反應(yīng)），青霉素類及頭抱菌素類均能引起，但少見，往往不合 并其他過敏反應(yīng)；血清病反應(yīng)（屬3型變態(tài)反應(yīng)），多見于青霉素類，其他類抗生素偶可引起血管神經(jīng)性水腫；藥物熱也歸于此類；接觸性皮炎（屬4型變態(tài)反應(yīng)），常見于制藥廠工人。各類皮疹是抗生素應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)，亦屬于過敏反應(yīng)。2 毒性反應(yīng)抗生素藥物的毒性反應(yīng)是藥物對人體各器官或組織的直接損害，造成機(jī)體生理及生化 機(jī)能的病理變化，通常與給藥劑量及持續(xù)時間相關(guān)。 2.1對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、聽力、視力、周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變以及神經(jīng)肌肉 傳導(dǎo)阻滯作用等。氨基糖苷類損害聽力，引起耳毒性，其毒性作用分為2類：前庭功能損害，主要表現(xiàn)為眩暈和平衡失調(diào)，毒性頻度為鏈霉素、慶大霉素、新霉素、妥布霉素、 奈替霉素；耳蝸神經(jīng)損害，造成耳聾，毒性頻度為新霉素、卡那霉素、紫霉素、慶大霉 素、丁胺卡那霉素、鏈霉素、妥布霉素。2.2侯英鴿腎臟毒性：幾乎所有藥物都經(jīng)腸道吸收，吸收后均以原型或代謝物經(jīng)腎臟排泄，故腎臟最易受到藥物損害。腎損害最常見藥物氨基糖苷類抗 生素，與劑量和病程有關(guān)，偶為過敏所致。其毒性嚴(yán)重程度順序?yàn)椋盒旅顾亍⒖敲顾亍?慶大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉