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文檔簡介
1、1 2 驚人的畸形兒驚人的畸形兒 3 4 風(fēng)疹風(fēng)疹 一、病毒感染一、病毒感染 流感流感 水痘水痘 麻疹麻疹 天花天花 小兒麻痹小兒麻痹 腮腺炎腮腺炎 肝炎肝炎 單純皰疹單純皰疹 胎兒畸形胎兒畸形 5 病毒可通過病毒可通過3種方式使胎兒受到損害種方式使胎兒受到損害 可引起早期流產(chǎn)可引起早期流產(chǎn) 侵入胎兒體內(nèi)侵入胎兒體內(nèi) 感染胎兒感染胎兒 病毒病毒 直接感染精子或卵子直接感染精子或卵子 通過胎盤或臍帶血通過胎盤或臍帶血 分娩時(shí)通過產(chǎn)道分娩時(shí)通過產(chǎn)道 6 7 p外源化學(xué)物的致畸作用外源化學(xué)物的致畸作用 p常見的致畸作用實(shí)驗(yàn)方法常見的致畸作用實(shí)驗(yàn)方法 8 9 10 11 胚胎發(fā)育的過程是怎樣的?胚胎發(fā)
2、育的過程是怎樣的? 受精卵受精卵 卵裂期卵裂期 桑椹胚桑椹胚 囊囊 胚胚 原腸胚原腸胚 組織、器官的分化,幼體的形成組織、器官的分化,幼體的形成 12 胚胎發(fā)育的過程是怎樣的?胚胎發(fā)育的過程是怎樣的? 受精卵受精卵 卵裂期卵裂期 桑椹胚桑椹胚 囊囊 胚胚 原腸胚原腸胚 組織、器官的分化,幼體的形成組織、器官的分化,幼體的形成 有絲分裂有絲分裂 數(shù)量不斷增加數(shù)量不斷增加 體積略有縮小體積略有縮小 13 胚胎發(fā)育的過程是怎樣的?胚胎發(fā)育的過程是怎樣的? 受精卵受精卵 卵裂期卵裂期 桑椹胚桑椹胚 囊囊 胚胚 原腸胚原腸胚 組織、器官的分化,幼體的形成組織、器官的分化,幼體的形成 細(xì)胞具有全能性細(xì)胞具
3、有全能性 14 胚胎發(fā)育的過程是怎樣的?胚胎發(fā)育的過程是怎樣的? 受精卵受精卵 卵裂期卵裂期 桑椹胚桑椹胚 囊囊 胚胚 原腸胚原腸胚 組織、器官的分化,幼體的形成組織、器官的分化,幼體的形成 內(nèi)細(xì)胞團(tuán)內(nèi)細(xì)胞團(tuán)胎兒的各種組織胎兒的各種組織 滋養(yǎng)層細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞胎膜和胎盤胎膜和胎盤 15 孵化:囊胚進(jìn)孵化:囊胚進(jìn) 一步擴(kuò)大,會(huì)一步擴(kuò)大,會(huì) 導(dǎo)致透明帶破導(dǎo)致透明帶破 裂,胚胎從中裂,胚胎從中 伸展出來的過伸展出來的過 程。程。 16 17 致畸作用致畸作用: : 環(huán)境因素干擾胚胎或胎兒生長環(huán)境因素干擾胚胎或胎兒生長 發(fā)育過程,影響其正常發(fā)育,以致胎兒在發(fā)育過程,影響其正常發(fā)育,以致胎兒在 出生時(shí),具
4、有形態(tài)結(jié)構(gòu)異常出生時(shí),具有形態(tài)結(jié)構(gòu)異常( (即先天畸形即先天畸形) ) 的作用。由化學(xué)物引起的先天畸形稱為化的作用。由化學(xué)物引起的先天畸形稱為化 學(xué)致畸作用。學(xué)致畸作用。 化學(xué)致畸物化學(xué)致畸物: : 凡能通過母體干擾胚胎或胎凡能通過母體干擾胚胎或胎 兒正常發(fā)育,使其出生時(shí)具有畸形的化學(xué)兒正常發(fā)育,使其出生時(shí)具有畸形的化學(xué) 物。物。 18 ( (developmental toxicology) ) 研究外源研究外源 性化學(xué)物對(duì)發(fā)育生物體從受精卵直到出生后性功性化學(xué)物對(duì)發(fā)育生物體從受精卵直到出生后性功 能成熟整個(gè)發(fā)育過程的毒作用及其機(jī)理和危險(xiǎn)度能成熟整個(gè)發(fā)育過程的毒作用及其機(jī)理和危險(xiǎn)度 評(píng)價(jià)的一
5、門分支學(xué)科。評(píng)價(jià)的一門分支學(xué)科。 ( (developmental toxicity) ) 外源性化學(xué)物外源性化學(xué)物 對(duì)發(fā)育生物體從受精卵直到出生后性功能成熟整對(duì)發(fā)育生物體從受精卵直到出生后性功能成熟整 個(gè)發(fā)育過程產(chǎn)生的毒作用個(gè)發(fā)育過程產(chǎn)生的毒作用, ,包括胚胎毒性包括胚胎毒性( (embryonic toxicity) )、胎兒毒性胎兒毒性( (fetal toxicity) )和行為致畸作和行為致畸作 用用( (behavioral teratogenesis) )。具體表現(xiàn)為發(fā)育生具體表現(xiàn)為發(fā)育生 物死亡、生長發(fā)育改變、行為功能缺陷或異常、物死亡、生長發(fā)育改變、行為功能缺陷或異常、 形態(tài)
6、結(jié)構(gòu)異常形態(tài)結(jié)構(gòu)異常( (畸形畸形) )。 19 19051905 19211921 19281928 19351935 19371937 19421942 19441944 19401940 19521952 19521952 19591959 19611961 X射線照射哺乳動(dòng)物射線照射哺乳動(dòng)物 脂肪缺乏飲食脂肪缺乏飲食 人孕期接受人孕期接受X線照射線照射 VitA缺乏飲食缺乏飲食 孕期給予某些激素孕期給予某些激素 孕婦感染風(fēng)疹病毒孕婦感染風(fēng)疹病毒 孕婦營養(yǎng)缺乏孕婦營養(yǎng)缺乏 廣島、長崎原子彈輻射廣島、長崎原子彈輻射 溴化鈉溴化鈉 孕婦服用氨基喋呤孕婦服用氨基喋呤 孕婦食用甲基汞污染魚孕婦食
7、用甲基汞污染魚 孕婦服用反應(yīng)停孕婦服用反應(yīng)停 出生動(dòng)物發(fā)育異常出生動(dòng)物發(fā)育異常 出生動(dòng)物發(fā)育異常出生動(dòng)物發(fā)育異常 小頭圍和智力遲鈍小頭圍和智力遲鈍 出生豬眼缺陷和其它畸形出生豬眼缺陷和其它畸形 嚙齒動(dòng)物性分化異常嚙齒動(dòng)物性分化異常 先天性白內(nèi)障先天性白內(nèi)障, ,耳聾耳聾, , 心臟病心臟病 多種發(fā)育異常多種發(fā)育異常 唐氏綜合征唐氏綜合征( (小頭伴智力不全小頭伴智力不全) ) 出生后行為功能異常出生后行為功能異常( (大鼠大鼠) ) 胎兒嚴(yán)重畸形流產(chǎn)胎兒嚴(yán)重畸形流產(chǎn) 先天性水俁病先天性水俁病( (小頭小頭, ,神經(jīng)缺神經(jīng)缺 陷陷) ) 導(dǎo)致導(dǎo)致“災(zāi)難災(zāi)難”性事件性事件 20 21 先天愚型先天
8、愚型海豹肢畸形海豹肢畸形 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 大鼠懷孕天數(shù)大鼠懷孕天數(shù) 畸形率畸形率() 眼眼 腦腦 腭腭 泌尿生殖泌尿生殖 心和心和 軸骨軸骨 主動(dòng)脈弓主動(dòng)脈弓 33 34 1類類 是指有充足證據(jù)確定人接觸某種化合物質(zhì)與是指有充足證據(jù)確定人接觸某種化合物質(zhì)與 子代的非遺傳性出生缺陷有因果聯(lián)系,即以確定子代的非遺傳性出生缺陷有因果聯(lián)系,即以確定 在妊娠期間孕婦接觸某種化學(xué)物與特有結(jié)構(gòu)畸形在妊娠期間孕婦接觸某種化學(xué)物與特有結(jié)構(gòu)畸形 發(fā)生率增高有明確肯定的關(guān)系。所需證據(jù)由正規(guī)發(fā)生率增高有明確肯定的關(guān)系。所需證據(jù)由正規(guī) 和有效的流行病學(xué)研究提供和有效的流
9、行病學(xué)研究提供 l類:已知對(duì)人類致畸的化學(xué)物質(zhì)。類:已知對(duì)人類致畸的化學(xué)物質(zhì)。 2類:應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為對(duì)人確致畸作用的化學(xué)物。類:應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為對(duì)人確致畸作用的化學(xué)物。 3類:依據(jù)現(xiàn)有資料不能分類的化學(xué)物質(zhì)。類:依據(jù)現(xiàn)有資料不能分類的化學(xué)物質(zhì)。 35 2類類 是指有足夠證據(jù)可有力的推測(cè)人接觸這類化是指有足夠證據(jù)可有力的推測(cè)人接觸這類化 合物質(zhì)可引起子代非遺傳性的出生缺陷,證據(jù)一合物質(zhì)可引起子代非遺傳性的出生缺陷,證據(jù)一 般包括合理的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及其它有關(guān)的資料。合理般包括合理的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及其它有關(guān)的資料。合理 的動(dòng)物的動(dòng)物( (哺乳類哺乳類) )實(shí)驗(yàn)至少符合下列標(biāo)準(zhǔn):實(shí)驗(yàn)至少符合下列標(biāo)準(zhǔn): (1)采用與人相應(yīng)
10、的接觸途徑)采用與人相應(yīng)的接觸途徑 (2)只在妊娠和或器官發(fā)生時(shí)期接觸化學(xué)物)只在妊娠和或器官發(fā)生時(shí)期接觸化學(xué)物 (3)在未發(fā)生明顯的母體毒性情況下引起結(jié)構(gòu))在未發(fā)生明顯的母體毒性情況下引起結(jié)構(gòu) 畸形畸形 (4)與對(duì)照組相比畸形發(fā)生率的增高有統(tǒng)計(jì)學(xué))與對(duì)照組相比畸形發(fā)生率的增高有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義,而畸形本身有生物學(xué)意義。意義,而畸形本身有生物學(xué)意義。 36 (5)使用的動(dòng)物種屬應(yīng)有良好的歷史背景數(shù)據(jù),而)使用的動(dòng)物種屬應(yīng)有良好的歷史背景數(shù)據(jù),而 且數(shù)據(jù)是得自同一實(shí)驗(yàn)室的同窩品系,通常選用的且數(shù)據(jù)是得自同一實(shí)驗(yàn)室的同窩品系,通常選用的 是大鼠和家兔。是大鼠和家兔。 (6)每組的動(dòng)物數(shù)足夠)每組的動(dòng)物
11、數(shù)足夠 (7)劑量或處理應(yīng)能說明這種非罕見的缺陷的發(fā)生。)劑量或處理應(yīng)能說明這種非罕見的缺陷的發(fā)生。 (8)對(duì)胎仔畸形的評(píng)定和數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)應(yīng)采用認(rèn)可的)對(duì)胎仔畸形的評(píng)定和數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)應(yīng)采用認(rèn)可的 實(shí)驗(yàn)室和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。實(shí)驗(yàn)室和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?!捌渌嘘P(guān)資料其它有關(guān)資料”是指發(fā)育是指發(fā)育 毒理學(xué)研究、構(gòu)效關(guān)系、行為致畸及體內(nèi)外篩檢試毒理學(xué)研究、構(gòu)效關(guān)系、行為致畸及體內(nèi)外篩檢試 驗(yàn)等方面的資料。驗(yàn)等方面的資料。 3類類 是指不符合上述是指不符合上述1 1、2 2兩類的化學(xué)物質(zhì)兩類的化學(xué)物質(zhì) 37 38 39 40 41 新藥安全評(píng)價(jià)新藥安全評(píng)價(jià)-生殖發(fā)育毒性生殖發(fā)育毒性 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)生育力和
12、早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)- I段段 胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn)胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn)- II段段 圍產(chǎn)期毒性圍產(chǎn)期毒性- III段段 42 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn) 試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)?zāi)康?對(duì)雄性和雌性大鼠生育力的影響對(duì)雄性和雌性大鼠生育力的影響 對(duì)雄性和雌性大鼠交配行為的影響對(duì)雄性和雌性大鼠交配行為的影響 對(duì)胚胎著床的影響對(duì)胚胎著床的影響 對(duì)早期胚胎發(fā)育的影響對(duì)早期胚胎發(fā)育的影響 43 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn) 試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物 大鼠,雄性大鼠,雄性 8周齡,周齡,20只只/組組 雌性雌性10周齡,周齡, 20只只/組組 44 生
13、育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn) 交配方法:交配方法: 雄性和雌性動(dòng)物雄性和雌性動(dòng)物1:1合籠交配,次合籠交配,次 日晨通過陰道涂片或檢查陰栓確定是否交日晨通過陰道涂片或檢查陰栓確定是否交 配,交配當(dāng)天確定為懷孕第配,交配當(dāng)天確定為懷孕第0天。天。 45 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn) 給藥期限給藥期限 雄性:交配前給藥雄性:交配前給藥4周,交配期持續(xù)給藥周,交配期持續(xù)給藥2周周 雌性:交配前給藥雌性:交配前給藥2周,交配期持續(xù)給藥周,交配期持續(xù)給藥2周,周, 交交 配成功動(dòng)物持續(xù)給藥至懷孕第配成功動(dòng)物持續(xù)給藥至懷孕第7天天 每天給藥一次,給藥途
14、徑同臨床擬用給藥途徑每天給藥一次,給藥途徑同臨床擬用給藥途徑 46 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn) 劑量設(shè)置:劑量設(shè)置: 三個(gè)給藥組,一個(gè)對(duì)照組三個(gè)給藥組,一個(gè)對(duì)照組 高劑量組:預(yù)期產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng),高劑量組:預(yù)期產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng), 但動(dòng)物死亡但動(dòng)物死亡10% 中劑量組:介于高劑量和低劑量組之間中劑量組:介于高劑量和低劑量組之間 低劑量組:無不良影響的劑量水平低劑量組:無不良影響的劑量水平 47 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn) 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo) 毒性臨床征狀和死亡毒性臨床征狀和死亡 體重變化體重變化 攝食量攝食量 雌性動(dòng)物觀察動(dòng)情周期雌性
15、動(dòng)物觀察動(dòng)情周期 48 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn) 處死解剖時(shí)間處死解剖時(shí)間 雄性動(dòng)物在交配期結(jié)束后即可以處死解剖,雄性動(dòng)物在交配期結(jié)束后即可以處死解剖, 也可以在整個(gè)試驗(yàn)結(jié)束后處死,但必須給也可以在整個(gè)試驗(yàn)結(jié)束后處死,但必須給 藥至處死前一天。藥至處死前一天。 雌性動(dòng)物在懷孕第雌性動(dòng)物在懷孕第1315天處死解剖天處死解剖 49 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn) 雄性動(dòng)物解剖雄性動(dòng)物解剖 體重體重 睪丸和附睪重量睪丸和附睪重量 精子檢查(精子活動(dòng)度、精子計(jì)數(shù)和精子畸精子檢查(精子活動(dòng)度、精子計(jì)數(shù)和精子畸 形形 率)率) 睪丸附睪病理學(xué)檢查睪
16、丸附睪病理學(xué)檢查 50 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn) 雌性動(dòng)物解剖雌性動(dòng)物解剖 體重體重 黃體數(shù)和著床數(shù)黃體數(shù)和著床數(shù) 活胎、死胎和吸收胎數(shù)活胎、死胎和吸收胎數(shù) 51 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn) 指標(biāo)指標(biāo) 交配率交配成功動(dòng)物數(shù)交配率交配成功動(dòng)物數(shù)/合籠動(dòng)物數(shù)合籠動(dòng)物數(shù) 懷孕率懷孕動(dòng)物數(shù)懷孕率懷孕動(dòng)物數(shù)/交配成功動(dòng)物數(shù)交配成功動(dòng)物數(shù) 授孕率使雌性動(dòng)物懷孕的雄性動(dòng)物數(shù)授孕率使雌性動(dòng)物懷孕的雄性動(dòng)物數(shù)/交配成功動(dòng)物數(shù)交配成功動(dòng)物數(shù) 52 胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn)胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn) 試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)?zāi)康?對(duì)胚胎胎仔的發(fā)育的影響對(duì)胚胎胎
17、仔的發(fā)育的影響 是否具有致畸性是否具有致畸性 53 胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn)胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn) 試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物 孕鼠,至少孕鼠,至少20只只/組組 孕兔孕兔, 至少至少12只只/組組 交配方法:雄性和雌性動(dòng)物交配方法:雄性和雌性動(dòng)物1:1或或1:2交配交配 54 胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn)胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn) 給藥期限給藥期限 懷孕第懷孕第615天(大鼠)或懷孕第天(大鼠)或懷孕第618天天 (兔),主要器官發(fā)生期內(nèi),(兔),主要器官發(fā)生期內(nèi), 每天給藥一次或根據(jù)臨床擬用給藥方案每天給藥一次或根據(jù)臨床擬用給藥方案 給藥途徑同臨床擬用給藥途徑(避免腹腔注射)給藥途徑同臨
18、床擬用給藥途徑(避免腹腔注射) 55 胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn)胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn) 劑量設(shè)置:劑量設(shè)置: 三個(gè)給藥組,一個(gè)對(duì)照組三個(gè)給藥組,一個(gè)對(duì)照組 高劑量組:預(yù)期產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng),高劑量組:預(yù)期產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng), 但動(dòng)物死亡但動(dòng)物死亡10% 中劑量組:介于高劑量和低劑量組之間中劑量組:介于高劑量和低劑量組之間 低劑量組:無不良影響的劑量水平低劑量組:無不良影響的劑量水平 56 胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn)胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn) 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo) 毒性臨床征狀和死亡毒性臨床征狀和死亡 體重變化體重變化 攝食量攝食量 57 胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn)胚胎胎仔發(fā)育毒性和致
19、畸性試驗(yàn) 終末解剖:終末解剖: 懷孕第懷孕第20天天 指標(biāo):黃體數(shù)和著床數(shù)指標(biāo):黃體數(shù)和著床數(shù) 活胎數(shù)、死胎數(shù)和吸收胎數(shù)活胎數(shù)、死胎數(shù)和吸收胎數(shù) 懷孕子宮重懷孕子宮重 胎盤總重胎盤總重 58 胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn)胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn) 胎仔評(píng)價(jià)胎仔評(píng)價(jià) 胎仔性別胎仔性別 胎仔體重胎仔體重 胎仔外觀檢查(全部)胎仔外觀檢查(全部) 胎仔內(nèi)臟檢查(胎仔內(nèi)臟檢查(1/2) 胎仔骨骼檢查(胎仔骨骼檢查(1/2) 59 胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn)胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn) 畸形:對(duì)生存有影響的畸形:對(duì)生存有影響的 永久性的結(jié)構(gòu)改變永久性的結(jié)構(gòu)改變 在正常胚胎中的發(fā)生率極低在正常胚胎中的
20、發(fā)生率極低 變異:不影響生存變異:不影響生存 永久或非永久性結(jié)構(gòu)改變永久或非永久性結(jié)構(gòu)改變 在正常胚胎中有一定的發(fā)生率在正常胚胎中有一定的發(fā)生率 60 胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn)胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn) 61 胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn)胚胎胎仔發(fā)育毒性和致畸性試驗(yàn) 62 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)?zāi)康?對(duì)晚期胚胎發(fā)育的影響對(duì)晚期胚胎發(fā)育的影響 對(duì)分娩過程的影響對(duì)分娩過程的影響 對(duì)仔鼠存活率的影響對(duì)仔鼠存活率的影響 對(duì)母體哺育過程的影響對(duì)母體哺育過程的影響 對(duì)仔鼠生長發(fā)育的影響對(duì)仔鼠生長發(fā)育的影響 63 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物 孕鼠,孕鼠,20只只
21、/組組 給藥方式:同臨床擬用給藥途徑給藥方式:同臨床擬用給藥途徑 給藥期限:懷孕第給藥期限:懷孕第15天哺乳第天哺乳第21天天 64 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 劑量設(shè)置:劑量設(shè)置: 三個(gè)給藥組,一個(gè)對(duì)照組三個(gè)給藥組,一個(gè)對(duì)照組 高劑量組:預(yù)期產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng),高劑量組:預(yù)期產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng), 但動(dòng)物死亡但動(dòng)物死亡10% 中劑量組:介于高劑量和低劑量組之間中劑量組:介于高劑量和低劑量組之間 低劑量組:無不良影響的劑量水平低劑量組:無不良影響的劑量水平 65 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 懷孕大鼠在懷孕第懷孕大鼠在懷孕第15天哺乳第天哺乳第21 天給藥,自然分娩并哺育后代至斷乳。然天給藥,
22、自然分娩并哺育后代至斷乳。然 后每個(gè)劑量組每性別隨即選取后每個(gè)劑量組每性別隨即選取20只只F1代動(dòng)代動(dòng) 物飼養(yǎng)至斷乳后物飼養(yǎng)至斷乳后12周,然后交配周,然后交配14天,懷天,懷 孕動(dòng)物在懷孕第孕動(dòng)物在懷孕第1315天處死解剖,記錄天處死解剖,記錄 懷孕和胚胎存活情況懷孕和胚胎存活情況 。 66 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo) 毒性臨床征狀和死亡情況(親代和毒性臨床征狀和死亡情況(親代和F1代)代) 孕鼠體重和孕鼠體重和F1代仔鼠體重代仔鼠體重 攝食量(親代和攝食量(親代和F1代)代) 67 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 觀測(cè)指標(biāo)觀測(cè)指標(biāo) 對(duì)分娩過程的影響:懷孕總天數(shù),分娩歷對(duì)分
23、娩過程的影響:懷孕總天數(shù),分娩歷 時(shí)時(shí)間,難產(chǎn)率時(shí)時(shí)間,難產(chǎn)率 子代存活率:出生后子代存活率:出生后0天、天、4天、天、7天、天、14 天、天、21天的存活率天的存活率 68 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 發(fā)育指標(biāo),哺乳第發(fā)育指標(biāo),哺乳第4天開始觀察:天開始觀察: 耳廓分離耳廓分離 第一次觀察到雙側(cè)耳廓分離的時(shí)間。第一次觀察到雙側(cè)耳廓分離的時(shí)間。 切齒萌出切齒萌出 第一次觀察到兩個(gè)上門牙萌出的時(shí)間。第一次觀察到兩個(gè)上門牙萌出的時(shí)間。 開眼開眼 第一次觀察到雙眼上下眼瞼分離的時(shí)間。第一次觀察到雙眼上下眼瞼分離的時(shí)間。 69 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 功能試驗(yàn)功能試驗(yàn) 哺乳第哺乳第1 1天表面
24、翻正反射天表面翻正反射 1010秒鐘內(nèi)仔鼠從仰位回到正常體位的能力。秒鐘內(nèi)仔鼠從仰位回到正常體位的能力。 2. 2. 哺乳第哺乳第1717天空中翻正反射天空中翻正反射 從離地面從離地面5050厘米高度的地方仰位落下,能以正厘米高度的地方仰位落下,能以正 常體位著地的能力。常體位著地的能力。 3. 3. 哺乳第哺乳第2121天抓握力天抓握力 抓握并懸掛于懸掛式金屬桿的能力。抓握并懸掛于懸掛式金屬桿的能力。 70 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 4. 4. 哺乳第哺乳第2121天瞳孔反射天瞳孔反射 瞳孔遇狹窄光線縮小。瞳孔遇狹窄光線縮小。 5. 5. 哺乳第哺乳第2121天聽覺反射天聽覺反射 對(duì)短促
25、恒定音調(diào)的驚愕反射。對(duì)短促恒定音調(diào)的驚愕反射。 6. 6. 哺乳第哺乳第2121天視覺反射天視覺反射 當(dāng)抓起尾巴向金屬網(wǎng)降落時(shí)前爪向金屬網(wǎng)伸展的當(dāng)抓起尾巴向金屬網(wǎng)降落時(shí)前爪向金屬網(wǎng)伸展的 能力。能力。 71 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 生長發(fā)育指標(biāo)生長發(fā)育指標(biāo) 出生后出生后30304040天內(nèi),每天觀察動(dòng)物陰道張開天內(nèi),每天觀察動(dòng)物陰道張開 (雌性)和睪丸下降(雄性)情況。(雌性)和睪丸下降(雄性)情況。 72 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 學(xué)習(xí)記憶能力學(xué)習(xí)記憶能力 在出生后第在出生后第5 5周和第周和第6 6周,采用水迷宮評(píng)價(jià)周,采用水迷宮評(píng)價(jià) 動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力和行為能力。動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力和行為能力。 光電穿梭回避試驗(yàn)光電穿梭回避試驗(yàn) 73 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 運(yùn)動(dòng)能力運(yùn)動(dòng)能力 采用自動(dòng)光電池活動(dòng)記錄裝置評(píng)價(jià)動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)采用自動(dòng)光電池活動(dòng)記錄裝置評(píng)價(jià)動(dòng)物的運(yùn)動(dòng) 能力。能力。 曠場(chǎng)試驗(yàn):記錄自主活動(dòng)能力。曠場(chǎng)試驗(yàn):記錄自主活動(dòng)能力。 轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)
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