人睪丸與腦基因表達(dá)譜的相似性cropped

1、生命科學(xué)chinese bulletin of life sciences第 17 卷 第3 期200 5 年6 月vol. 17, no. 3jun., 2005文章編號：1004-0374(2005)03-0218-04人睪丸與腦基因表達(dá)譜的相似性郭金虎, 趙壽元*（復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院遺傳工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 2 0 0 4 3 3 ）摘 要：人類的物種形成與進(jìn)化問題一直是研究的一個(gè)焦點(diǎn)。近年來，對于人和靈長類以及果蠅等其他一些動物多種組織基因表達(dá)譜的研究表明，在人的進(jìn)化過程中腦基因表達(dá)的改變最為顯著，并且腦 中許多基因的表達(dá)呈顯著上調(diào)。信息學(xué)分析顯示，在多種組織當(dāng)中，人的腦與睪丸可能

2、存在最為相似 的基因表達(dá)譜。這些結(jié)果提示睪丸可能與腦類似，也在人的物種形成和進(jìn)化歷程中起著重要作用。本 文對人睪丸和腦基因表達(dá)譜的研究進(jìn)行了回顧，并提出了該研究方向今后的一些研究設(shè)想。 關(guān)鍵詞：腦；睪丸；基因表達(dá)譜；進(jìn)化；現(xiàn)代智人中圖分類號：q7 86 ; q 11 1文獻(xiàn)標(biāo)識碼：asimilarity of gene expression patterns between human testis and brainguo jin-hu, zhao shou-yuan*(state key laboratory of genetic engineering, school of life s

3、ciences, fudan university, shanghai 200433, china)abst ract: issue r egarding t he homo sapi ens speci ati on and evol uti on has been intensi vely and extensi velyf ocused on. i n recent years, i nvest igat i ons on the gene expressi on patt erns of mult i pl e t issues in di verse organism s incl

4、uding human, pr imates and fruit fly has been initiat ed, and the results i ndicated t hat the change of gene expr essi on in human br ain is the most significant during human evolut ion. further analysis reveal ed that t he gene expr ession in hum an brain was induced af ter human speci at ion. i n

5、 addi tion, i n si li co studi es dem onstrated that am ong many ti ssues, human brai n and testis exhi bit a most similar gene expr ession pattern, suggesti ng t estis might contribute t o human speciation and evolution together with brai n. here i revi ewed the previous work on the gene expression

6、 patter ns of human brain and testis, and proposed some potential sugges- tions f or f utur e resear ch.key words: br ain; testis; gene expression pat tern; evolut ion; homo sapiens1引言人的基因組包含約 2 萬 3 萬個(gè)基因12, 人基因 組可能約 90% 的序列都是轉(zhuǎn)錄的3 。所有生物的基 因在發(fā)育過程和其他生命活動中都呈現(xiàn)出時(shí)間和空 間上特定的表達(dá)方式。人與其他靈長類動物基因組的結(jié)構(gòu)及序列組成 非常相似，尤其在

7、人與黑猩猩之間基因組序列的相似性高達(dá) 98. 5%4，而人與黑猩猩基因組編碼的蛋白質(zhì)的氨基酸序列的差異則更小。然而，解剖和行 為學(xué)分析結(jié)果卻顯示人與猩猩之間在許多方面相去迥然 5 。在生殖醫(yī)學(xué)及相關(guān)的分子生物學(xué)研究領(lǐng)域中有 一個(gè)有趣的說法，即認(rèn)為人的腦和睪丸在許多地方 都存在相似之處，尤其是一些被報(bào)道的個(gè)別基因的收稿日期：20 04 -1 1-29基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（n o . 9 0 4 0 8 0 0 0 ）；復(fù)旦大學(xué)研究生院研究生創(chuàng)新基金資助（c q h : 1 3 2 2 0 1 4 ）作者簡介：郭金虎( 1 9 7 4 ) ，男，博士，助理研究員；趙壽元( 1 9 3 1 )

8、 ，男，碩士，教授，博士生導(dǎo)師，表達(dá)在睪丸和腦中具有相似性6。如果人腦和睪丸的基因表達(dá)確實(shí)很相似，就很可能意味著對我們進(jìn)一 步理解人的物種形成有重要作用，同時(shí)對研究人類 睪丸和腦的相互關(guān)聯(lián)有所幫助。近年來的一些研究 為探討人腦與睪丸的基因表達(dá)問題提供了一些線索。2腦與睪丸基因表達(dá)的研究30 年前，人們就曾觀察到人腦與睪丸在不少特 征上都具有相似性，比如腦具有血 - 腦屏障結(jié)構(gòu)， 而睪丸也具有血 - 睪屏障結(jié)構(gòu)711。后來對于一些基 因在人睪丸和腦中的表達(dá)研究顯示這些基因在腦和睪丸中的表達(dá)也具有相似之處1223。例如，graves24 認(rèn)為 sox 家族的基因可能在大腦和睪丸中起著類似 的作用。

9、kitamura 等25 發(fā)現(xiàn)小鼠 arx 基因的突變可 以同時(shí)導(dǎo)致大腦和睪丸的發(fā)育異常。睪丸和大腦在 功能上也存在聯(lián)系611。wilda 等26的研究工作發(fā)現(xiàn) frm1 基因在人腦、睪丸和胎盤中具有相似的表達(dá) 譜，他們還提出假設(shè)，認(rèn)為人的睪丸可能與大腦、 胎盤一起參與了人類演化過程中的物種形成與進(jìn) 化，但是這些研究所考察的僅是個(gè)別基因的表達(dá)情 況，所以難以提供較有力的證據(jù)。enard等27采用基因芯片和蛋白質(zhì)二維電泳的方 法，研究與分析了人腦、肝臟和外周血白細(xì)胞大規(guī) 模的基因表達(dá)譜，結(jié)果顯示白細(xì)胞、肝的基因表達(dá) 在人( 現(xiàn)代智人, h o m o s a p i e n s ) 、黑猩猩(

10、p a n tr oglo dytes )、紅毛猩猩(pong o pygma eus )和獼猴 (macaca mulatta)等物種里分歧都不大，而腦中基因 的表達(dá)在人與其他物種相比則分歧非常顯著。這些 結(jié)果強(qiáng)烈暗示腦是在人類物種形成和進(jìn)化中作用最 重要的器官2728。gu 等29對 enard 等的結(jié)果進(jìn)行了 進(jìn)一步分析，揭示與其他的靈長類動物相比，人腦 的許多基因的表達(dá)增高了。caceres 等3 0的實(shí)驗(yàn)結(jié) 果也與 g u 等的結(jié)果吻合。unigene是一種將ncbi相關(guān)數(shù)據(jù)庫中收錄的大 量表達(dá)序列標(biāo)簽(expressed sequence tags, ests)數(shù)據(jù) 進(jìn)行分類的歸類

11、系統(tǒng)，每一 unigene 至少包含兩個(gè) 相互重疊的 ests31 。在許多情況下，unigene 代表 了基因組中可轉(zhuǎn)錄的特定位點(diǎn)，包括已知的和未知 的，編碼的和非編碼的區(qū)域。因此，unigene 可以 為基因識別提供重要的線索3233。unigene系統(tǒng)還可 用作在線工具來分析基因的表達(dá)譜3 435 。guo 等3 6 采用數(shù)字差異顯示的方法對隨機(jī)獲取的 7 6 0 個(gè)似。近來我們通過對人及小鼠 30 000 多個(gè)轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)的表達(dá)譜進(jìn)行分析，結(jié)果也支持人和小鼠的腦和睪 丸存在相似的基因表達(dá)譜( 侍發(fā)表) 。guo等36的分析結(jié)果還揭示核糖體等與蛋白翻譯 有關(guān)的“管家基因”在腦和睪丸中呈現(xiàn)出相

12、似的、 高水平的表達(dá)。核糖體是生物進(jìn)化系統(tǒng)中最為古老 的細(xì)胞器3 7，研究表明核糖體蛋白基因與性別發(fā)育也具有聯(lián)系。fisher 等38提出假設(shè)，認(rèn)為 turners 綜合征( 性染色體組成為 x o ) 是由于核糖體蛋白基因 rps4x(ribosomal protein s4)的單倍體缺失造成的，因 為 rps4x 基因同時(shí)存在于x 和y 染色體上，turners 綜合征患者由于僅有一條 x 染色體，盡管 rps4x 基 因可能逃脫 x 染色體失活而造成的基因失活，但 rps4x 的表達(dá)量會顯著降低。inge-vechtomov39 提 出假設(shè)，認(rèn)為這些蛋白翻譯機(jī)器相關(guān)基因的差異表 達(dá)對于遺

13、傳物質(zhì)在進(jìn)化中的改變起著關(guān)鍵作用。生物學(xué)意義上的“物種”概念是指可以內(nèi)部交 配、繁衍，但不能與其他群體交配的生物群體4 0 。 現(xiàn)代人類與其親緣關(guān)系最近的黑猩猩大約是在 500 萬年前由一個(gè)共同祖先分支，成為兩個(gè)獨(dú)立的物種的。與生殖隔離有關(guān)的基因，既包括與交配前的生 殖隔離有關(guān)的基因(pre-mating effect genes)，也包括與交配后生殖隔離有關(guān)的基因(post-mating effect genes)41。腦的進(jìn)化顯然屬于前者，而睪丸則屬于后者，可能在進(jìn)化中起著將腦積累的有利的基因表達(dá)變化遺傳 給后代的作用。在進(jìn)化過程中與進(jìn)化關(guān)系密切的可能具有相同 的調(diào)節(jié)基因7 ,4 1 ?；?/p>

14、因表達(dá)的改變，包括表達(dá)水平 及時(shí)空模式的變化可能在人類進(jìn)化中對于人類許多 特征的形成起重要作用5 。enard 等27 及 king 等4 2 也認(rèn)識到人與猩猩之間的有些差別是由于基因表達(dá) 差異而造成的，而非基因組序列本身的差異，比如 人與猩猩在對艾滋病和阿爾茨默氏病的遺傳易感性 上的差異。在果蠅當(dāng)中，研究也證實(shí)一些在腦中表達(dá)的基 因(tr a 2、ts x 1、s xe 1、yp1 和 s xe 2 或 fi t)，也在非 神經(jīng)組織的其他組織中呈現(xiàn)出性別特異方式的表 達(dá)。如果這些基因出現(xiàn)問題，則將影響果蠅的交配 行為 4 3 。3小結(jié)與展望基因組結(jié)構(gòu)的改變以及基因表達(dá)的改變對于進(jìn)生命科學(xué)第

15、17 卷22 0對不同物種多種組織大規(guī)?；虮磉_(dá)譜分析乃至全基因組基因的表達(dá)譜分析都是值得做的。而且，基 因表達(dá)的改變似乎更具靈活性，可以對基因組蘊(yùn)涵 的原始遺傳信息加以調(diào)節(jié)而產(chǎn)生出性狀特征上的巨 大差異，從細(xì)胞水平來說，比如人體有大約 200 種 體細(xì)胞，每種細(xì)胞形態(tài)和功能都有顯著差異，然而 它們的基因組序列信息是相同的，所不同的是基因 的表達(dá)。即使是相同類型的細(xì)胞，由于時(shí)空差異， 基因表達(dá)也是不同的，比如人腦中不同區(qū)域相同類 型的神經(jīng)元中許多基因表達(dá)都是不同的。再如，如 果啟動果蠅腿部細(xì)胞 ey 基因的表達(dá)，則在果蠅的腿 部也會長出類似眼的結(jié)構(gòu)44。因此，基于人與靈長 類動物之間基因組間的

16、微小差異，與基因組結(jié)構(gòu)的 進(jìn)化相比，基因表達(dá)的改變可能對于人類的物種形 成和進(jìn)化具有更大的作用。嚴(yán)復(fù)說，“爭自存，遺宜種” 4 5 。既然大腦 在人類進(jìn)化中主要起著前合子的作用，而睪丸起著 后合子或者前合子中最后一階段受精隔離的作用， 那么或許可以假設(shè)腦在進(jìn)化中積累的基因表達(dá)的變 化信息可以通過腦與睪丸間的某種未知聯(lián)系傳遞給 睪丸，調(diào)節(jié)睪丸基因表達(dá)并使之表現(xiàn)出相似的基因 表達(dá)方式，從而使基因表達(dá)變化的優(yōu)勢得以向子代 流動呢？如果這一假設(shè)成立，那么下丘腦 - 垂體 - 性 腺軸在此過程中是否起作用呢？這些問題都有待于 今后的深入研究。可以預(yù)見，今后對于人類進(jìn)化過程中表觀基因 組學(xué)(epigeno

17、mics)因素的改變也將對于理解人的物種 形成過程中基因表達(dá)的變化機(jī)制大有裨益。表觀基 因組學(xué)可以通過近來發(fā)展起來的大規(guī)模的分析技術(shù) 來研究4 6 ，比如基于芯片的 dn a 甲基化分析技術(shù) (microarray-based dna methylation analysis)。enard 等47分析了人和黑猩猩腦、肝臟和外周血細(xì)胞等組 織中 36 個(gè)基因的甲基化，發(fā)現(xiàn)人腦中基因的甲基化 與黑猩猩相比最為顯著，甲基化程度明顯高于黑猩 猩。另外，小 rna 的作用機(jī)制已逐步被揭示清楚， smalheiser 等48推測rnai可能也與記憶形成和記憶 移植有關(guān)，如果實(shí)驗(yàn)研究能證實(shí)小rna 確實(shí)與記

18、憶 的形成有關(guān)，那么小rna參與人類進(jìn)化甚至其他物 種進(jìn)化過程中腦的基因表達(dá)改變也是可能的。到目前為止，通過對人類及其他哺乳動物的各 組織大規(guī)模的基因表達(dá)研究來探討進(jìn)化問題還處于 起步階段，積累的數(shù)據(jù)結(jié)果尚不夠充分，許多問題 還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。更為重要的是，在揭示基因表達(dá)譜的相似性之后，如何闡釋形成這種相似性的機(jī)制將是一個(gè)非常復(fù)雜而棘手的問題，因?yàn)閷⑦@種相 似性與進(jìn)化相聯(lián)系畢竟仍然只是一種假設(shè)，要弄清 其詳細(xì)的機(jī)制可能仍要在今后做長期的努力。此 外，人腦與睪丸基因表達(dá)譜的相似性除了在進(jìn)化上 具有重要的提示意義外，對于神經(jīng)及生殖系統(tǒng)的發(fā) 育和病理研究是否具有潛在價(jià)值呢？這些問題都值 得進(jìn)一步探討

19、。參考文獻(xiàn)lander e s, linton l m, birren b, et al. initial sequencing and analysis of the human genome. nature, 2001, 409: 860921international human genome sequencing consortium. fin- ish ing the euch romatic sequence of th e hu man geno me. nature, 2004, 431(7011): 931945wong g k, passey d a, yu j. most

20、 of the human genome is transcribed. genome res, 2001, 11: 19751977fujiyama a, watanabe h, toyoda a, et al. construction and analysis of a human-chimpanzee co mparative clo ne map. science, 2002, 295: 131134nahon j l. birth of human-specific genes during primate evolution. genetica, 2003, 118: 19320

21、8ghabriel m n, lu j j, hermanis g, et al. expression of a blood-brain barrier-specific antigen in the reproductive tract of the male rat. reproduction, 2002, 123: 389397bostrom k, brun a. testicular changes in association with malfo rmatio n o f the cen tral nervo us system an d m ental retardation.

22、 acta pathol microbiol scand : sec a pathology.1971, 79: 249256bliss e l, frischat a, samuels l. brain and testicular function.life sci, 1972, 11: 231238dragatsis i, levine m s, zeitlin s. inactivation of hdh in the brain and testis results in progressive neurodegeneration and sterility in mice. nat

23、 genet, 2000, 26: 300306sahin u, koslowski m, tureci o, et al. expression of cancer testis genes in human brain tumors. clin cancer res, 2000,6: 39163922han j r, gu w, h echt n b. t estis-b rain rn a-b inding protein, a testicular translational regulatory r na-binding protein, is present in the brai

24、n and binds to the 3 untranslated regions of transported brain mrnas. biol reprod, 1995, 53:707717marazziti d, gallo a, golini e, et al. molecular cloning and chromosomal localization of the mouse gpr37 gene encod- ing an orphan g-protein-coupled peptide receptor expressed in brain and testis. genom

25、ics, 1998, 53: 315324escriva h, rodriguez-pena a, vallejo c g. expression of mitochondrial genes and of the transcription factors involved in the biogenesis of mitochondria tfam, nrf-1 and nrf-2, in rat liver, testis and brain. biochimie, 1999, 81: 965971maeda k, inui s, tanaka h, et al. a new membe

26、r of the 4- related molecule ( 4-b) that binds to the protein phosphatase2a is expressed selectively in the brain and testis. eur j1234567891011121314biochem, 1999, 264: 702706wu x q, petrusz p, hecht n b. testis-brain rna-binding protein (translin) is primarily expressed in neurons of the mouse bra

27、in. brain res, 1999, 819: 174178brands a, munzel p a, bock k w. in situ hyb ridization studies of udp-glucuronosyltransferase ugt1a6 expres- sion in rat testis and brain. biochem pharmacol, 2000, 59:14411444ouimet t, facchinetti p, rose c, et al. neprilysin ii: aputative novel metalloprotease and it

28、s isoforms in cns and testis. biochem biophys res commun, 2000, 271: 565570silverm an g l, q in k f, moore r c , et al. d oppel is an n-g lycosy lated, gly cosylp hosp hatidy lin ositol-anchored protein. expression in testis and ectopic production in the brains of prnp(oo) mice predisposed to purkin

29、je cell loss. j biol chem, 2000, 275: 2683426841yamamoto h, ochiya t, takahama y, et al. detection of spatial localization of hst-1/fgf-4 gene expression in brain and testis from adult mice. oncogene, 2000, 19: 38053810mayer h, bauer h, breuss j, et al. characterization of rat la ncl 1, a no vel mem

30、ber o f th e lanthio nin e sy nth etase c-like protein family, highly expressed in testis and brain. gene, 2001, 269: 7380pascal j m, chennathukuzhi v m, hecht n b, et al. mouse testis-brain rna -binding protein (tb-r bp): expression, purification and crystal x-ray diffraction. acta crystallogr d bi

31、ol crystallogr, 2001, 57(pt 11): 16921694ibberson m, riederer b m, uldry m, et al. immunolocalization of glutx1 in the testis and to specific brain areas and vaso- pressin-contain ing n eurons. end ocrinolo gy, 20 02, 14 3:276284muslimov i a, lin y, heller m, et al. a small rna in testis and brain:

32、implications for male germ cell development. j cell sci, 2002, 115(pt 6): 12431250graves j a. from brain determination to testis determination: evolution of the mammalian sex-determining gene. reprod fertil dev, 2001, 13: 665672kitamura k, yanazawa m, sugiyama n, et al. mutation of arx causes abnorm

33、al development of forebrain and testes in mice and x-linked lissencephaly with abnormal genitalia in humans. nat genet, 2003, 32: 359369wilda m, bachner d, zechner u, et al. do the constraints of human speciation cause expression of the same set of genes in brain, testis, and placenta? cytogenet cel

34、l genet, 2000, 91:300302enard w, khaitovich p, klose j, et al. intra- and interspecific variation in primate gene expression patterns. science, 2002296: 340343pennisi e. primate evolution gene activity clocks brains fast evolution. science, 2002, 296: 233235gu j y, gu x. induced gene expression in h

35、uman brain after the split from chimpanzee. trends genet, 2003, 19: 636530caceres m, lachuer j, zapala m a , et al. e levated g eneexpression levels distinguish human from non-human pri- mate brain s. proc na tl acad s ci us a, 20 03 , 10 0(2 2):1303013035gregory d s. pieces of the puzzle: expressed

36、 sequence tags and the catalog of human genes. j mol med, 1997, 75: 694698stanton j l, macgregor a b, green d p. using expressed sequence tag database to identify ovarian genes of interest. mol cell endocrinol, 2002, 191: 1114guo j h, zhu p y, huang y f, et al. autosomal aberrations associated with

37、testicular dysgenesis or spermatog enic ar- rest in chinese patients. asian j androl, 2002, 4: 37bortoluzzi s d, alessi f d, romualdi c, et al. the human adult skeletal muscle transcriptional profile reconstructed by a novel computational approach. genome res, 2000, 10 :344349audic s, claverie j m.

38、the significance of digital gene ex- pression profiles. genome res, 1997, 7: 986995guo j h, zhu p y, wu c, et al. in silico analysis indicates a similar gene expression pattern between h uman brain and testis. cytogenet genome res, 2003, 103(1-2): 5862warner j r, nierras c r. trapping human ribosomal protein genes. genome res, 1998, 8: 419421fisher e m, beer-romero p, brown l g, et al. homologous ribosomal protein genes on the human x and y chromosomes: escape fr