病理生理學凝血和抗凝血平衡紊亂 課件

1、 http:/ 第十二章 凝血和抗凝血平衡紊亂 高等教育出版社 http:/ 目 錄 DIC時機體的功能代謝變化 DIC的常見誘因 DIC的發(fā)病機制 DIC的病因?qū)W DIC的診斷與防治原則（3P、DD） 正常機體凝血與抗凝血的平衡 http:/ 內(nèi)容介紹內(nèi)容介紹 掌握 DIC的概念、原因、發(fā)病機制及DIC的功能代謝 變化 熟悉 機體的凝血與抗凝功能；纖溶系統(tǒng)及其功能；血管內(nèi)皮細胞在凝血、抗凝及纖溶過程中的作用；DIC的原因; 影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素 了解 DIC的分期與分型；各種因子、血細胞以及血管的 異常； DIC的診斷與防治原則 http:/ 一一.機體凝血與抗凝血的平衡機體凝血與抗凝血

2、的平衡 血管痙攣 血小板血栓形成 纖維蛋白凝塊形成 抗凝血系統(tǒng) 纖溶系統(tǒng) 凝血系統(tǒng) 抗凝 凝血 纖溶 止血的過程 http:/ 凝凝 血血 系系 統(tǒng)統(tǒng) 1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成 3.纖維蛋白原(Fbg) 轉(zhuǎn)變成纖維蛋白(Fbn) 纖維蛋白的形成 共同凝血途徑的三個階段：共同凝血途徑的三個階段： http:/ 外源性凝血系統(tǒng) XIIa Xa等 VII TF VIIa Ca2+ IX IXa VIIIa PL+Ca2+ X Xa Va PL+Ca2+ X 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 纖維蛋白單體 XIII Ca2

3、+ XIIIa Ca2+ 穩(wěn)定的纖維蛋白 內(nèi)源性凝血系統(tǒng) XII XIIa 膠原 PK K HK XI XIa Ca2+ IX PK：激肽釋放酶原 K：激肽釋放酶 PL：細胞膜磷脂 ：分子復(fù)合物 HK：高分子激肽原 傳統(tǒng)通路 選擇通路 http:/ 抗凝血系統(tǒng)抗凝血系統(tǒng) 抗凝血系統(tǒng) 纖溶系統(tǒng) 凝血系統(tǒng) 抗凝 凝血 纖溶 http:/ 抗凝血系統(tǒng) 體液抗凝系統(tǒng) 組織因子途徑抑制物 絲氨酸蛋白酶抑制物類 蛋白C系統(tǒng) 肝素 細胞抗凝系統(tǒng)細胞抗凝系統(tǒng) VEC的抗凝作用 單核吞噬細胞系統(tǒng) 肝臟 合成抗凝物質(zhì)AT-III, PC ，Plg 滅活凝血因子IXa , Xa , XIa 等 http:/ 1、組

4、織因子途徑抑制物TFPI VEC合成 肝素 TFPI + Fa-TFPI復(fù)合物 Fa-TFPI-Fa -TF四合體 ( tissue factor pathway inhibitor ) 體液抗凝系統(tǒng)體液抗凝系統(tǒng) http:/ 2、絲氨酸蛋白酶抑制物類AT-,HC- 抗凝血酶III（antithrombin III,AT-III） 肝臟、VEC合成, 主要作用： 與凝血酶結(jié)合成復(fù)合物，使凝血酶滅活。 滅活凝血因子Xa、XIa、XIIa和 VIIa。 能抑制因子Xa所致的血小板聚集反應(yīng)。 AT-,HC-等都是絲氨酸蛋白酶抑制物家族， 可封閉許多凝血因子絲氨酸活性中心。 體液抗凝系統(tǒng)體液抗凝系統(tǒng)

5、http:/ 3、蛋白質(zhì)C（protein C, PC ） 體液抗凝系統(tǒng)體液抗凝系統(tǒng) 肝臟合成，以酶原形式存在 經(jīng)凝血酶作用而被有限水解后即具有活性 活性蛋白C（APC)與蛋白S，使凝血因子Va,VIIIa 失活; 限制Xa與pt結(jié)合； 促t-PA,u-PA 釋放，促纖溶. 血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin ,TM) ： 使凝血酶由促凝轉(zhuǎn)向抗凝. 限制Xa與pt結(jié)合 促t-PA,u-PA 釋放 http:/ 4、肝素、肝素 合成：肥大細胞和嗜堿性粒細胞 抗凝機制： 肝素與AT-結(jié)合 肝素可刺激VEC釋放TFPI 體液抗凝系統(tǒng)體液抗凝系統(tǒng) http:/ 合成主要的抗凝物質(zhì)如蛋白C、AT

6、-III等以及纖溶酶原； 細胞抗凝系統(tǒng)細胞抗凝系統(tǒng) 吞噬、清除血液中的凝血酶、纖維蛋白原及其他促凝物質(zhì)， 2、單核吞噬細胞的抗凝作用 ： 清除纖溶酶、FDP及內(nèi)毒素等。 3、肝細胞的抗凝作用 ： 激活的IXa、Xa、XIa等也在肝滅活。 1、 血管內(nèi)皮細胞的抗凝作用 http:/ 血小板在凝血中的作用血小板在凝血中的作用 血小板參與凝血過程 粘附（adhesion ） 血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮下膠原暴露 血小板與膠原結(jié)合 被膠原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活 http:/ 聚集（aggregation ） 血小板相互之間的結(jié)合 靜息時 無聚集 刺激時 聚集 伸出偽足，同時血小板脫顆粒 血小板在

7、凝血中的作用血小板在凝血中的作用 http:/ 釋放（release） 致密顆粒釋放ADP，5-HT 顆粒釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白等粘附性蛋白 產(chǎn)生蛋白激酶C，TXA2等 收縮（constrict ） 血管收縮，使血凝塊硬化，止血過程更加牢固 吸附（adsorption ） 懸浮于血漿中的血小板能吸附許多凝血因子于其表面 血小板在凝血中的作用 http:/ vWF ? VEC損傷 暴露膠原 血小板粘附膠原 Ca2+ Fbg、 a、ADP 活化GPb/a 與Fbg結(jié)合 膜糖蛋白GPb/a激活 血小板“搭橋”、聚集 骨架蛋白再構(gòu)建 微血栓形成 ? 激活血小板 PL表達 凝血因子被集中、激活 釋

8、放Fbg 、 F、ADP 促進局部血凝和Fbn網(wǎng)形成 Pathogenesi s 膠原、凝血酶、 ADP、TXA2 http:/ 纖纖 溶溶 系系 統(tǒng)統(tǒng) 纖 溶 系 統(tǒng) 組成 纖溶酶原（plasminogen, plg ） 纖溶酶（plasmin ，pln） 纖溶酶原激活物 (plasminogen activators, PAs） 纖溶酶原激活物抑制物 (PAIs) 纖維蛋白原(Fbg) 纖維蛋白(Fbn) FDP(fibrin degradation product) 功能：纖維蛋白凝塊溶解。 http:/ 纖溶酶原 纖溶酶 抑制物 外激活途經(jīng)： t-PA,u-PA, 內(nèi)激活途徑： Ff,

9、FXIa, K, FIIa Fbg FDP Fbn (A,B,C, X,Y,D,E) 1. 纖溶酶原的激活 2. 纖維蛋白的降解 正常的纖溶過程（二個階段） ?2抗纖溶酶 ?2巨球蛋白 http:/ 凝血與抗凝血平衡調(diào)節(jié)凝血與抗凝血平衡調(diào)節(jié) 血管內(nèi)皮細胞（VEC）調(diào)節(jié)凝血、抗凝和纖溶的表現(xiàn)： VEC及與血液直接接觸的單核細胞等正常時不表達TF。 VEC可生成PGI2、NO、ADP等活性物質(zhì)，抑制血小板的活化、聚 集 VEC可生成或促進 tPA、uPA等纖溶酶原激活物，促進纖溶 VEC的促凝作用 產(chǎn)生吸附凝血物質(zhì)，分泌粘附分子（FN,ICAM-1） http:/ VEC的抗凝作用： VEC 可產(chǎn)

10、生TEPI VEC表面可表達TM VEC表面表達肝素樣物質(zhì)并與AT-結(jié)合產(chǎn)生抗凝作用 VEC可產(chǎn)生等其它抗凝物質(zhì) http:/ 第二節(jié)第二節(jié) 凝血與抗凝血平衡紊亂的基本類型凝血與抗凝血平衡紊亂的基本類型 1、血栓形成 VEC損傷，血液凝固性增高，纖溶活性 降低，血液流變學改變。 2、止、凝血功能障礙 血液凝固性降低，纖溶功能亢進。 3、彌散性血管內(nèi)凝血* (disseminated intravascular coagulation, DIC) http:/ 第三節(jié)第三節(jié) 彌散性血管內(nèi)凝血彌散性血管內(nèi)凝血 彌散性血管內(nèi)凝血彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular

11、coagulation ，DIC）是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物質(zhì)入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管內(nèi)微血栓形成(高凝狀態(tài)),同時又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或繼發(fā)纖溶亢進（低凝狀態(tài)）,使機體止凝血功能障礙，從而出現(xiàn)出血, 貧血，休克甚至多器官功能障礙的病理過程. http:/ DICDIC凝血與抗凝的變化過程凝血與抗凝的變化過程 http:/ 病因類型 主要原發(fā)病或病理過程 感染性疾病 惡性腫瘤 婦產(chǎn)科疾病 妊娠高血壓綜合征、胎盤早期剝離、羊水栓塞、宮內(nèi)死胎滯留、感染性流產(chǎn)、刮宮術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)、葡萄胎、絨癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜異位癥等。病理產(chǎn)科位居

12、DIC第三位原因，DIC是產(chǎn)科大出血及產(chǎn)婦死亡的最重要原因之一。 細菌、病毒、螺旋體、真菌、某些寄生蟲等感染都可以引起DIC發(fā)生。感染性疾病是DIC最重要、最常見的病因。 主要見于造血系統(tǒng)惡性腫瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系統(tǒng)腫瘤。惡性腫瘤位居DIC第二位原因。 手術(shù)及創(chuàng)傷 富含TF器官的外科大手術(shù)、大面積燒傷、嚴重凍傷、嚴重軟組織創(chuàng)傷、擠壓綜合征等。手術(shù)及創(chuàng)傷位居DIC第四位原因。 其它 某些毒蛇或有毒動物咬傷、某些昆蟲叮咬等 一、一、DIC的原因的原因 http:/ （二）（二）DIC的發(fā)病機制的發(fā)病機制 組織因子釋放，啟動外源性凝血系統(tǒng)組織因子釋放，啟動外源性凝血系統(tǒng) 創(chuàng)傷，燒傷，大手術(shù)，

13、產(chǎn)科意外 腫瘤組織壞死，白血病細胞破壞 http:/ DICDIC的發(fā)病機制的發(fā)病機制 損傷的VEC釋放TF ，啟動外源性凝血系統(tǒng) VEC分泌TFPI、AT-、TM減少， 抗凝力量減弱。 產(chǎn)生tPA減少，PAI-1增多，纖溶活性降低 NO、PGI2、ADP酶產(chǎn)生減少，抑制PLT粘附，聚 集的功能降低 膠原暴露，激活F，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 血管內(nèi)皮細胞損傷 http:/ RBC大量損傷的原因：異型輸血，各種原因的溶血。 (1).紅細胞大量破壞： RBC破壞 釋放ADP（血小板激活劑）促進血小板粘 附聚集 RBC膜磷脂局限、等促發(fā)凝 血反應(yīng) 血細胞的大量破壞，血小板被激活血細胞的大量破壞，血小板被

14、激活 http:/ 中性白細胞、單核細胞破壞 能釋放組織凝血活酶，促進 DIC發(fā)展。 (2).白細胞破壞 目前認為中性粒C，單核C，急性早幼粒C白血病的早幼粒C 內(nèi)含有豐富的促凝物質(zhì)，它們就是組織因子。 如：內(nèi)毒素，IL-1，TNF誘導(dǎo)中性粒C表達TF http:/ (3).血小板被激活 血小板在凝血過程中的作用 血小板的生理特性：粘附，聚集，釋放 激活的血小板提供磷脂表面、與凝血因子的結(jié)合、釋放顆粒內(nèi)容物，加速凝血過程。 原因：血管內(nèi)皮細胞損傷 機制：血小板激活 粘附，聚集，釋放 http:/ DIC的發(fā)病機制的發(fā)病機制 急性壞死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原 蛇毒激活F，F(xiàn)等，促進DI

15、C發(fā)生 腫瘤細胞分泌促凝物質(zhì) 羊水中含有組織因子樣物質(zhì) 內(nèi)毒素刺激VEC表達TF，損傷VEC 促凝物質(zhì)釋放入血 Thrombin Prothrombin 羊水 脂肪栓子 蛇毒 胰蛋白酶 http:/ DIC的發(fā)病機制示意圖 http:/ 三、影響三、影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素發(fā)生發(fā)展的因素 吞噬、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白等促凝物 清除纖溶酶，F(xiàn)DP，內(nèi)毒素等 壞死組織，細菌等“封閉”其功能 全身性Shwartzman反應(yīng) 單核巨噬細胞系統(tǒng)功能受損單核巨噬細胞系統(tǒng)功能受損 【全身性Shwartzman 反應(yīng)】 第一次注入小劑量ET 單核巨噬細胞系統(tǒng)功能封閉； 第二次注入ET 動物出現(xiàn)DIC樣的

16、病理變化。 巨噬細胞吞噬 http:/ 影響影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素發(fā)生發(fā)展的因素 蛋白C、AT-、纖溶酶原等合成減少 凝血因子（IXa、Xa、Xia）的滅活障礙 肝細胞壞死，釋放TF 肝功能嚴重障礙肝功能嚴重障礙 http:/ 影響影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素發(fā)生發(fā)展的因素 孕婦3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物質(zhì)降低 酸中毒時凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加強，肝素抗凝活性減弱 血液的高凝狀態(tài)血液的高凝狀態(tài) http:/ 影響影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素發(fā)生發(fā)展的因素 休克導(dǎo)致微循環(huán)障礙 巨大血管瘤時微血管血流緩慢，出現(xiàn)渦流 低血容量時，肝腎抗凝和纖溶功能受損 微循環(huán)障礙微循環(huán)障礙 http:/

17、 發(fā)生機制 主要表現(xiàn) 實驗室檢查 高凝期 凝血系統(tǒng)激活凝血酶微血栓 (血小板活化) 血液處于高凝狀態(tài) 凝血時間縮短 血小板粘附性 消耗性低凝期 凝血因子和血小板因消耗而減少 血液處于低凝狀態(tài) 有出血表現(xiàn) 血小板計數(shù) 凝血酶原時間 纖維蛋白原含量 出血時間 凝血時間 繼發(fā)性纖溶亢進期 纖溶系統(tǒng)激 活，產(chǎn)生大量纖溶酶；纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物形成 明顯出血 FDP 凝血酶時間 3P試驗（+） 三、三、DICDIC的分期和分型的分期和分型 高凝狀態(tài) 微血栓 低凝狀態(tài) 多發(fā)性出血 http:/ DIC 急性型：數(shù)小時或1-2天內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)以休克和出血為主，病情迅速惡化，分期不明顯，實驗室檢查明顯異常。常

18、見于感染、異型輸血、嚴重創(chuàng)傷等 慢性型：機體有一定的代償能力，臨床表現(xiàn)不明顯，實驗室檢查可異常，常見于惡性腫瘤等 亞急性型：數(shù)天內(nèi)形成，介于急性與慢性之間，常見病因有惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、宮內(nèi)死胎等 三、三、DIC的分期和分型的分期和分型 1、按DIC發(fā)生快慢分型 http:/ 2、按DIC的代償情況分型分型 DIC 失代償型：凝血因子和血小板的消耗超過生成，常見于急性。 代償型：凝血因子和血小板的消耗與代償基本平衡，臨床表現(xiàn)不明顯或有輕度癥狀，常見于輕度DIC。 過度代償型：凝血因子和血小板的代償超過消耗，常見于慢性DIC或恢復(fù)期DIC。 三、三、DIC的分期和分型的分期和分型 http:/ 四、四

19、、DIC的功能代謝變化的功能代謝變化 皮膚瘀斑，紫癜 嘔血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和陰道出血 （一）（一）出出 血血 http:/ 四、四、DIC的功能代謝變化的功能代謝變化 出血的機制出血的機制 凝血物質(zhì)大量消耗（消耗性凝血?。?Consumption of clotting factors and platelets DIC 血小板和凝血因子消耗 消耗代償增加 出血 血小板和凝血因子 繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)激活 Activation of secondary fibrinolytic system 繼發(fā)纖溶系統(tǒng)激活 纖溶酶 降解Fg/Fbn 水解各種凝血因子 凝血物質(zhì) 出血 http:/ Con

20、sequences Fbg（纖維蛋白原） FPA X片段 FPB D片段 Y片段 E片段 纖溶酶 纖溶酶 D片段 Fbn X Y D E 纖溶酶 統(tǒng)稱為FDP X、Y、D均可妨礙纖維蛋白單體聚合，Y、E有抗凝血酶作用，大部分碎片可與血小板膜結(jié)合，降低血小板的功能。 纖維蛋白 D-二聚體 http:/ （二）器官功能障礙（二）器官功能障礙 腎皮質(zhì)壞死 Sheehans syndrome 微血栓形成（DIC） 器官、細胞缺血、缺氧 組織代謝、 功能障礙或壞死 臟器功能不全或衰竭 MOF 華佛氏綜合癥 http:/ （三）休（三）休 克克 原因：1、微血管內(nèi)大量微血栓形成 回心血量減少。 2、廣泛出

21、血 血容量減少。 3、心肌損傷 心輸出量減少。 4、組織活性物質(zhì)、血管活性物質(zhì)及 FDP 平滑 肌舒張外周阻力下降，回心血量減少。 http:/ （四）貧 血 微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA） DIC時由于廣泛的微血栓形成，流動的紅細胞通過纖維網(wǎng)眼時，受到機械性損害引起變形破裂，出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，所引起眼時，受到機械性損害引起變形破裂，出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，所引起的貧血。 http:/ （四）貧 血 微血管病性溶血性貧血微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA） 【特征】 外周

22、血涂片中可見一些特殊的形態(tài)各異、變形的紅細胞或不同形態(tài)的紅細胞碎片，稱為裂體細胞。 【裂體細胞產(chǎn)生機制】 在凝血反應(yīng)的早期，纖維蛋白絲在微血管內(nèi)形成細網(wǎng)，當 RBC 流過細網(wǎng)孔時，可以粘著、滯留或掛在纖維蛋白絲上，由于血流不 斷沖擊下，使RBC破裂。 http:/ RBC懸掛在纖維蛋白索上（掃描電鏡，左?2000，右?5200） http:/ 診 斷：1994年全國出血與血栓學術(shù)討論會提供 (自學) 臨床表現(xiàn)： 有下列兩項以上的臨床表現(xiàn) 1. 多發(fā)性出血傾向 2. 不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克 3. 多發(fā)性微血管栓塞癥狀、體征，如皮膚、 皮下、粘膜栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、 腦等臟器功

23、能不全 4. 抗凝治療有效 五五、DIC的診斷 http:/ DD 測定（D二聚體實驗） 實驗室檢查診斷指標： 同時有下列三項以上異常 1. 血小板100109/L或進行性下降 2. 血漿纖維蛋白原含量1.5g/L或進行性下降 3. 凝血酶原時間縮短或延長3秒以上或呈動態(tài)變化 4. 3P試驗陽性或FDP20mg/L 5. 凝血酶時間 6. 周圍血破碎紅細胞2% http:/ “3P”試驗魚精蛋白副凝血試驗 魚精蛋白與FDP結(jié)合，使原本與FDP結(jié)合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”試驗陽性。 D-二聚體檢查 反映繼發(fā)性纖溶亢進的重要指標 凝血酶 Fbg Fbn 纖溶酶 纖維蛋

24、白多聚體 D-二聚體 FDP在DIC診斷中的意義 http:/ 3P試驗（血漿魚精蛋白副凝試驗） (Plasma protamine paracoagulation test) 【檢查目的】 通過檢測血漿中X-FM的量，判斷繼發(fā)性 纖溶的亢進程度。 纖溶活性 X片段被分解成小分子物質(zhì) X-FM 3P試驗（-） http:/ 3P test: 魚精蛋白 游離單體(FM) 多聚體凝塊(Fbn) Fbg a Xa A, B, C FDP (X,Y) PLn 可溶性復(fù)合物 A, B, C PLn Fbn FM 【檢測原理】 http:/ D-二聚體檢查(Detecting D-dimer) 【檢查目的】通過血漿中D-二聚體檢測，判斷微血栓的存在。 【D-二聚體】 ?纖溶酶分解穩(wěn)定的Fbn的產(chǎn)物。 ?反映繼發(fā)性纖溶亢進的重要指標。 【檢測原理】 Fbg a Xa PLn FDP(D單體) A,B,C,X,Y,D,E FDP(D二聚體) 繼發(fā)性纖溶 A,B,C,X,Y,D,E Fbn FM 原發(fā)性纖溶 PLn http:/ 五、DIC防治的病理生理學基礎(chǔ) 一、防治原發(fā)病 二、改善微循環(huán) 1.擴容 2.解痙 3.糾酸 4.抗血小板聚集 三、重建凝血、纖溶的動態(tài)平衡 前期抗凝、后期補充凝血因子、血小板等。 1.