39-β-內(nèi)酰胺類抗生素

1、2021-6-1412021-6-142n -內(nèi)酰胺類抗生素（-lactams）系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類等其他非典型-內(nèi)酰胺類抗生素。n 此類抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的優(yōu)點(diǎn)。本類藥化學(xué)結(jié)構(gòu)，特別是側(cè)鏈的改變形成了許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學(xué)特性的抗生素。一、一、 -內(nèi)酰胺類抗生素的概述內(nèi)酰胺類抗生素的概述 2021-6-1431、青霉素類抗生素 2、頭孢菌素類抗生素 3、非典型的-內(nèi)酰胺類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制基本相同。一、一、 -內(nèi)酰胺類抗生素

2、的概述內(nèi)酰胺類抗生素的概述 2021-6-144CHOCNHABCSNOCOOHCH3CH3CHCHCRamidasepenicillinaseNHR2CSNABOOR1COO-1、基本結(jié)構(gòu)、基本結(jié)構(gòu) -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)2021-6-145青霉素類 窄譜青霉素類：青霉素G和青霉素V 耐酶青霉素類：甲氧西林 廣譜青霉素類：阿莫西林 抗綠膿桿菌廣譜青霉素類：羧芐西林 抗革蘭氏陰性菌青霉素類：美西林2. 分類分類 2021-6-146頭孢菌素類 第一代頭孢菌素類：頭孢氨芐 第二代頭孢菌素類：頭孢克洛 第三代頭孢菌素類：頭孢克肟 第四代頭孢菌素類：頭孢匹羅2. 分類分類 2021-6-147其他-內(nèi)酰

3、胺類 碳青霉烯類 頭霉素類 氧頭孢烯類 單環(huán)-內(nèi)酰胺類2. 分類分類 2021-6-148u 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成 殺菌作用靶點(diǎn)：青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）PBPs：細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中不可缺少的酶。與細(xì)菌形態(tài)和功能相關(guān)，維持細(xì)菌生命必需。 其中，最重要的一種是轉(zhuǎn)肽酶。u 激活細(xì)菌自溶酶 細(xì)菌自溶 3. 抗菌作用機(jī)制抗菌作用機(jī)制 2021-6-149細(xì)菌細(xì)胞壁位于細(xì)胞質(zhì)膜之外，細(xì)菌細(xì)胞壁位于細(xì)胞質(zhì)膜之外，為人體細(xì)胞所不具有。為人體細(xì)胞所不具有。細(xì)菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)細(xì)菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)2021-6-1410粘肽交粘肽交叉聯(lián)結(jié)叉聯(lián)結(jié) 粘肽粘肽(二糖十肽二糖十肽)細(xì)胞壁細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)

4、+ PBPS自溶酶活化自溶酶活化 抑抑 制制水分內(nèi)滲水分內(nèi)滲菌體膨脹、變形菌體膨脹、變形缺損缺損細(xì)菌裂解、死亡細(xì)菌裂解、死亡2021-6-1411給藥前給藥前給藥后給藥后PG對(duì)葡萄球菌的殺菌作用對(duì)葡萄球菌的殺菌作用2021-6-1412抗菌特點(diǎn)：1. 對(duì) G作用強(qiáng)，對(duì)G作用弱2. 對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱3. 對(duì)人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞無影響人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受-內(nèi)酰胺類抗菌藥內(nèi)酰胺類抗菌藥的影響，故對(duì)人體幾無毒性的影響，故對(duì)人體幾無毒性2021-6-1413細(xì)菌對(duì)細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性在臨床內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍：上非常普遍：1942

5、年青霉素年青霉素G開始臨床使用，開始臨床使用，1947年年就有耐藥性的報(bào)道了；就有耐藥性的報(bào)道了；目前報(bào)道目前報(bào)道100%以上的致病性大腸桿菌對(duì)以上的致病性大腸桿菌對(duì)氨芐青霉素耐藥。氨芐青霉素耐藥。2021-6-1414產(chǎn)生水解酶-內(nèi)酰胺酶u 窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素u 廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素 G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶u 超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)-內(nèi)酰胺類 克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產(chǎn)生 細(xì)菌耐藥機(jī)制2021-6-1415 牽制機(jī)制牽制機(jī)制 大量-內(nèi)酰胺酶與廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素迅速牢固結(jié)合后，使藥物停留于G-菌胞膜外間隙，不能到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮抗菌作用 當(dāng)存在兩種或兩種

6、以上細(xì)菌時(shí)，其中一種耐藥菌有“牽制機(jī)制”，同時(shí)也使另一種細(xì)菌(可能是敏感菌)受到保護(hù)另一種表現(xiàn)形式的“牽制” 2021-6-1416PBPs組成和功能發(fā)生變化Z耐藥菌株降低PBPs與-內(nèi)酰胺類親和力內(nèi)酰胺類親和力Z耐藥菌株增加耐藥菌株增加PBPs合成合成 Z耐藥菌株產(chǎn)生新的耐藥菌株產(chǎn)生新的PBPs2021-6-1417胞壁外膜通透性改變大腸桿菌突變，使胞膜通道蛋白丟失，通透性減小銅綠假單胞菌胞壁外膜缺少非特異性孔道蛋白對(duì)-內(nèi)酰胺類天然耐藥內(nèi)酰胺類天然耐藥2021-6-1418細(xì)細(xì)胞胞壁壁外膜外膜糖糖 肽肽細(xì)胞膜細(xì)胞膜膜間隙膜間隙2021-6-1419自溶酶減少 細(xì)菌對(duì)青霉素類抗生素的耐受性 青

7、霉素類抗生素對(duì)某些金黃色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而殺菌作用較差 原因：細(xì)菌缺少自溶酶2021-6-1420二、天然青霉素（PG）青霉素青霉素G G（penicillin G），是），是5 5種青霉素（種青霉素（X X，F(xiàn) F，G G，K K，雙，雙H H）之一）之一 為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應(yīng)臨用故應(yīng)臨用現(xiàn)配?，F(xiàn)配。 本藥劑量用國際單位本藥劑量用國際單位U U表示，其他青霉素均以表示，其他青霉素均以mgmg為劑量單位。為劑量單位。2021-6-1421青霉素發(fā)現(xiàn)者、英國青霉素發(fā)現(xiàn)

8、者、英國科學(xué)家科學(xué)家弗萊明弗萊明霍華德霍華德弗羅里與弗萊明、錢恩弗羅里與弗萊明、錢恩同獲同獲19451945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獎(jiǎng) 2021-6-1422（一）青霉素 G（Penicillin G） 第一個(gè)用于臨床的抗生素 結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素 性質(zhì)：不穩(wěn)定 （1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用 特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜2021-6-1423【藥動(dòng)學(xué)】 1. 囗服無效囗服無效 (為什么？為什么？) 2. 肌注吸收迅速肌注吸收迅速 3. 分布廣，不易透過血腦屏障分布廣，不易透過血腦屏障 ( 腦組織發(fā)炎

9、腦組織發(fā)炎時(shí)可以透過嗎？時(shí)可以透過嗎？) 4. 經(jīng)腎小管排泌經(jīng)腎小管排泌 5. 延長青霉素作用時(shí)間有哪些方法？延長青霉素作用時(shí)間有哪些方法？2021-6-1424 【抗菌作用】重點(diǎn)重點(diǎn)2021-6-1425【臨床應(yīng)用】敏感菌感染的首選藥，敏感菌感染的首選藥，但須病人對(duì)青霉素不過敏。 1. 溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎等； 草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎； 肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸； 腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎， 淋球菌引起的淋?。?2. 白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素； 3. 鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱； 4. 放線菌病5. 預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎2021-6-1426

10、【不良反應(yīng)】重點(diǎn)重點(diǎn)1. 局部反應(yīng)S高血鉀、高血鈉癥（監(jiān)測血清離子濃度）S局部肌肉疼痛，局部周圍神經(jīng)炎S青霉素腦病：鞘內(nèi)注射或大劑量靜滴引起腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者S大劑量應(yīng)用（4000萬U/d）致凝血障礙2021-6-14272. 赫氏反應(yīng) 用PG治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過速等 機(jī)理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng) （2）短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋 放內(nèi)毒素 預(yù)防：初次小劑量給藥 2021-6-14283. 過敏反應(yīng) 主要不良反應(yīng) u注射后1-2周內(nèi)出現(xiàn)的癥狀：皮膚過敏反應(yīng)：藥疹、粘膜

11、水腫血清病樣反應(yīng)：關(guān)節(jié)腫痛、血管神經(jīng)性水腫等 u注射后立即出現(xiàn)的癥狀：（5-20min內(nèi)倒地不起）重點(diǎn)重點(diǎn)過敏性休克過敏性休克2021-6-1429 表現(xiàn)喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)衰竭，出現(xiàn)血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)衰竭，出現(xiàn): :血壓下降、脈搏細(xì)弱、心律失常等癥血壓下降、脈搏細(xì)弱、心律失常等癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧致昏迷、抽搐等癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧致昏迷、抽搐等癥2021-6-1430 過敏反應(yīng)預(yù)防原則 一問 二試 三觀察 四治療過敏性休克搶救原則過敏性休克搶救原則 爭分奪秒爭分奪秒2021-6-1431 防治：重在預(yù)防v 詳細(xì)詢問病史詳細(xì)詢問病史，對(duì)青霉素過

12、敏者禁用，對(duì)青霉素過敏者禁用；u 避免濫用和局部用藥避免濫用和局部用藥；u 避免在饑餓時(shí)注射青霉素避免在饑餓時(shí)注射青霉素；u 不在沒有搶救藥物和搶救設(shè)備的條件下使用；不在沒有搶救藥物和搶救設(shè)備的條件下使用；u 初次使用、用藥間隔初次使用、用藥間隔3 3天以上或更換批號(hào)者必須做皮膚敏感試驗(yàn)；天以上或更換批號(hào)者必須做皮膚敏感試驗(yàn)；u 注射液需現(xiàn)用現(xiàn)配注射液需現(xiàn)用現(xiàn)配u 注射青霉素后必須至少觀察注射青霉素后必須至少觀察3030分鐘分鐘，無反應(yīng)者方可離開，無反應(yīng)者方可離開；u 一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌肉注射腎上腺素一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌肉注射腎上腺素0.5-0.5-1.0

13、mg1.0mg，嚴(yán)重者應(yīng)稀釋后緩慢靜注或滴注，必要時(shí)加入，嚴(yán)重者應(yīng)稀釋后緩慢靜注或滴注，必要時(shí)加入GCGC或抗組胺藥或抗組胺藥。2021-6-1432 第一次用藥需作皮試； 更換批號(hào)需重作皮試； 停藥3 3天以上重作皮試；u陽性： 局部紅腫、腫塊1cm，癢、全身反應(yīng)u注意事項(xiàng)： 皮試陽性者禁用青霉素2021-6-1433青霉素皮試劑我國從我國從19501950年開始要求在注射青霉素前做皮試，所用試劑是芐青年開始要求在注射青霉素前做皮試，所用試劑是芐青霉素（霉素（PGPG），但是因注射青霉素產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例還時(shí)有），但是因注射青霉素產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例還時(shí)有發(fā)生，有些病人皮試結(jié)果陰性，但

14、在用藥過程中發(fā)生嚴(yán)重過敏反發(fā)生，有些病人皮試結(jié)果陰性，但在用藥過程中發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，甚至失去生命。由于應(yīng)用應(yīng)，甚至失去生命。由于應(yīng)用PGPG做皮試不能檢測全部的致敏物，做皮試不能檢測全部的致敏物，也就不一定能正確地反映病人的潛在致敏狀態(tài)，這可能是導(dǎo)致青也就不一定能正確地反映病人的潛在致敏狀態(tài)，這可能是導(dǎo)致青霉素皮試結(jié)果不準(zhǔn)確的原因之一。霉素皮試結(jié)果不準(zhǔn)確的原因之一。目前歐洲應(yīng)用的皮試盒稱為目前歐洲應(yīng)用的皮試盒稱為PENKITPENKIT，美國應(yīng)用的為，美國應(yīng)用的為Pre-penPre-pen皮試皮試盒，均為多價(jià)聯(lián)合皮試劑，已經(jīng)被公認(rèn)為預(yù)報(bào)青霉素盒，均為多價(jià)聯(lián)合皮試劑，已經(jīng)被公認(rèn)為預(yù)報(bào)青霉素G

15、 G和青霉素和青霉素V V變態(tài)反應(yīng)的安全和迅速的方法。變態(tài)反應(yīng)的安全和迅速的方法。 2021-6-1434 搶救u停藥；停藥；u皮下或肌內(nèi)注射0.1% 0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次；u建立靜脈通道，給予建立靜脈通道，給予糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、HH1 1- -受體阻斷劑受體阻斷劑等，等，以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)；以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)；u其它：補(bǔ)充血容量、升壓、給氧、使用呼吸機(jī)等。其它：補(bǔ)充血容量、升壓、給氧、使用呼吸機(jī)等。2021-6-1435【藥物相互作用】u與丙磺舒合用效能u與氨基苷類合用協(xié)同，但不能混合靜注u與抑菌藥合用效能u不能與重金屬，銅、鋅、汞配伍u不

16、能與氨基酸營養(yǎng)液合用2021-6-1436耐酸青霉素類苯氧青霉素類 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin）特點(diǎn)：耐酸不耐酶可口服抗菌譜與青霉素同用于輕癥感染耐酸青霉素（苯氧青霉素）2021-6-1437耐酶青霉素類 異唑類青霉素 雙氯西林、苯唑西林、氯唑西林 、氟氯西林 特點(diǎn)： 耐酸耐酶 可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障 主要用于耐PG的金葡菌感染 雙氯西林作用最強(qiáng)（二）耐酸青霉素（苯氧青霉素）2021-6-1438氨基青霉素類（廣譜青霉素類） 氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林等特點(diǎn)：耐酸可口服，不耐酶對(duì)耐藥金葡菌感染無效；對(duì)G-桿菌有效可用于傷寒、副傷寒以及G-