草酸鉑臨床研究論文

1、草酸鉑臨床研究論文 摘要:鉑類化合物是最常用的化療藥物，但順鉑和卡鉑均存在不同程度的不良反應(yīng)，從而限制了臨床應(yīng)用。第3代鉑類化合物草酸鉑臨床研究發(fā)現(xiàn)，無論單藥還是聯(lián)合化療治療大腸癌和卵巢癌均具有有效率高、毒副作用小等優(yōu)點，是理想的鉑類藥物。 草酸鉑（oxaliplatin，L-OHP）是第3代鉑類衍生物，化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑。臨床研究證明L-OHP具有有效率高、安全范圍廣、副作用小、耐受性強(qiáng)等優(yōu)點?，F(xiàn)就其臨床研究作一介紹。 臨前研究L-OHP藥理特性同其它鉑類化合物，作用機(jī)制為L-OHP上鉑原子嵌合于DNA內(nèi)部兩個相鄰的鳥嘌呤或鳥嘌呤與腺嘌呤之間，并使其斷裂1，從而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄

2、，比順鉑（DDP）更有效。L-OHP與DDP在抑制RNA和蛋白質(zhì)合成方面作用機(jī)制相似。 體外實驗證明，L-OHP對人和鼠腫瘤細(xì)胞株均有明顯抑制作用，而且與DDP耐藥細(xì)胞無交叉耐藥。對DDP耐藥的HT29結(jié)腸癌細(xì)胞株、A2780卵巢癌細(xì)胞株均有效。對人結(jié)腸癌、卵巢癌及黑色素瘤細(xì)胞系均有抗腫瘤活性，對氟尿嘧啶（5-FU）耐藥的HT29和CaCO2結(jié)腸癌細(xì)胞系有效。在結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29和CaCO2體外實驗中，L-OHP與5-FU聯(lián)合有協(xié)同作用，DDP與5-FU則無此作用。與其它細(xì)胞毒藥物如CTX、DDP、CBDCA、拓?fù)涮乜?、吉西他濱和CPT-11等均有協(xié)同增效作用2，3。美國國立癌癥研究所觀察研

3、究了DDP與L-OHP抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)二者抗瘤譜不同，對DDP耐藥腫瘤細(xì)胞仍有效，如L1210、LCD等4。利用小鼠進(jìn)行藥代動力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)小鼠注射L-OHP后，血漿鉑的清除可分為快速分布期與緩慢期。注射24小時后，體內(nèi)鉑主要分布在脾、腎和結(jié)腸，其它組織含量相對較少。 在犬毒理學(xué)研究實驗中，發(fā)現(xiàn)有輕度血液和消化系統(tǒng)毒性，大劑量有輕度腎功能障礙。常規(guī)推薦劑量則無腎毒性，其它毒性均不明顯5。 二、期臨床試驗L-OHP藥代動力學(xué)與DDP相似，采用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期為24小時。給藥3周后仍可測出殘余鉑，終末排出相很長。靜脈注射L-OHP130mgm22小時，血漿總鉑峰值為5.

4、1gml。靜脈滴注結(jié)束時50的L-OHP與紅細(xì)胞結(jié)合，50仍游離于血漿中，在血漿中的L-OHP主要與血漿蛋白結(jié)合。L-OHP主要經(jīng)腎排泄，給藥后48小時排出45，11天排出57，糞便排出很少6。 extra等7于1990年進(jìn)行了大規(guī)模期臨床研究，44例進(jìn)展期大腸癌病人共實施了116周期L-OHP化療，其中很多曾化療過。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中度血液系統(tǒng)毒性，血小板減少與用藥劑量相關(guān)。當(dāng)L-OHP低于90mgm2時無血小板下降，135mgm2150mgm2時有13發(fā)生，175mgm2200mgm2時為28.5。血小板減少總數(shù)低于WHO規(guī)定的度血小板數(shù)量。與血小板相似，中性粒細(xì)胞下降程度為、度，紅細(xì)胞數(shù)變化不明

5、顯。少數(shù)病人出現(xiàn)惡心、嘔吐，腹瀉少見。一項在法國和日本進(jìn)行的期臨床研究，共175例，L-OHP血液系統(tǒng)毒性與Extra結(jié)果相似，且多為輕、中度，其它毒性則少見。 近期一項期臨床研究正在進(jìn)行2，應(yīng)用L-OHP和CPT-11治療26例進(jìn)展期消化系癌，包括胃癌、大腸癌、胰腺癌、肝癌、膽道癌和食管癌。先靜脈滴注L-OHP2小時，滴完1小時后再靜脈滴注CPT-11，每3周1次，并逐漸增加用藥劑量。早期發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)輕微，但可并發(fā)末梢感覺神經(jīng)炎，其最終結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。 l-OHP致末梢感覺神經(jīng)炎為劑量限制性、蓄積性、可逆性外周神經(jīng)障礙，主要表現(xiàn)為肢體麻木和感覺遲鈍。發(fā)生于咽部及口角較少，受涼可誘發(fā)或加重

6、病情。極個別病人發(fā)現(xiàn)肢體功能障礙，未見明顯肝腎毒性，無毒性死亡病人。 三、期臨床試驗5-FU和亞葉酸鈣（FA）是國內(nèi)近年來治療大腸癌的首選方案，國外則首選5-FU與干擾素。隨著臨床應(yīng)用的不斷深入，發(fā)現(xiàn)療效雖較單藥有一定提高，但仍不理想。自80年代L-OHP用于治療大腸癌以來取得了很好的療效，無論單藥還是與5-FU聯(lián)合，無論一線還是二線，無論對5-FU抗藥還是對DDP抗藥均顯示了較高的療效。 法國Becouarn等8進(jìn)行了多中心臨床期研究，研究對象為以往未治的轉(zhuǎn)移性大腸癌38例，采用L-OHP單藥治療。其中原發(fā)于結(jié)腸30例、直腸8例，平均年齡67歲，一般情況較好，大多數(shù)病人存在1或2個轉(zhuǎn)移灶。L

7、-OHP130mgm2靜脈滴注，每3周1次。37例可評價療效。其中部分緩解（PR）10例，有效率27，與作為一線治療的5-FU和FA療效相媲美。穩(wěn)定病人38。中位緩解時間4.2個月，1年生存率53，中位生存時間12個月余。副作用完全可以耐受，個別病人血液系統(tǒng)毒性度，13的病人并發(fā)度末梢感覺神經(jīng)炎，主要表現(xiàn)為肢體末端感覺障礙和麻木。 machouer等9觀察了經(jīng)組織學(xué)證實的109例大腸腺癌，應(yīng)用L-OHP二線治療。所有病人以往均應(yīng)用過5-FU并對其產(chǎn)生抗藥性，病人一般情況好。L-OHP130mgm2靜脈滴注，每3周1次。所有病人分為A、B兩組，總有效率10左右，兩組穩(wěn)定病人分別是31和42，中位

8、生存時間分別是8.5個月和10個月。末梢神經(jīng)炎發(fā)病率級34、級11。Lvi等應(yīng)用5-FU、FA和L-OHP治療轉(zhuǎn)移性大腸癌也取得了相似的療效，且毒副作用少見。由Faivre等10和Diras等11應(yīng)用L-OHP聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性和進(jìn)展期卵巢癌也取得了60以上有效率，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)和治療相關(guān)性疾病。 近期由EORTC發(fā)起的臨床期試驗正在進(jìn)行，研究對象為對鉑類有抗藥性的進(jìn)展期卵巢癌病人，主要是將L-OHP與紫杉醇療效進(jìn)行對比，預(yù)計年底完成。另外，還有很多研究課題正在實施，其臨床療效和副反應(yīng)結(jié)果人們將拭目以待。 四、期臨床試驗 現(xiàn)今國外治療大腸癌最新方案為L-OHP與5-FU、FA聯(lián)合。1997年由

9、Giacchetti等12進(jìn)行了200例大腸癌病人期臨床研究，所有病人隨機(jī)分為兩組（每組100例）。兩組病人均應(yīng)用5-FU每天700mgm2，F(xiàn)A每天300mgm2，連續(xù)靜脈滴注5天。B組病人于第1天加用L-OHP125mgm2，靜脈滴注，A組無效病人也加用L-OHP。兩組病人一般情況相似，中位年齡61歲，所有病人均完成預(yù)期治療。B組病人包括A組無效加用L-OHP者有效率達(dá)34，而A組僅為12，前者是后者的3倍（P0.001。接受L-OHP治療者緩解時間平均增加3.7個月，但兩組生存時間相似，分別是19.4個月和17.6個月，主要與A組一線無效加用L-OHP有關(guān)。更為重要的是B組21例、A組1

10、7例化療后實施了治愈性外科手術(shù)，A組17例中有5例是加用L-OHP者，具體體現(xiàn)了L-OHP治療大腸癌的重要性。從副作用看，單用5-FU和FA組毒副作用小，加用L-OHP主要副作用為腹瀉，可能與5-FU和L-OHP兩藥蓄積有關(guān)。 1997年Misset等13將L-OHP與CTX和DDP與CTX進(jìn)行了對照研究，主要觀察2種方案的安全性、療效和緩解時間等。共182例隨機(jī)分為兩組，CTX用量相同，均為1000mgm2，L-OHP130mgm2，DDP100mgm2，每3周重復(fù)1次，均治療6周期。兩組病人分別接受450周期化療，均安全、可行，近90的病例L-OHP按計劃量實施。因血液毒性，DDP降低到原

11、計劃量的85.7，CTX也減少到原計劃量的85，應(yīng)用L-OHP組只減到90.5。盡管療效相似，但應(yīng)用L-OHP組耐受性明顯優(yōu)于DDP組。DDP組血液毒性是L-OHP組的2倍（14070，P0.01）。L-OHP可并發(fā)末梢神經(jīng)炎，但無腎、耳毒性。 有關(guān)L-OHP的很多研究正在進(jìn)行，包括治療非霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌等，雖然未定論，但早期觀察已初露鋒芒。將要開展的期試驗有L-OHP單藥或L-OHP與5-FU聯(lián)合治療前列腺癌和胃癌2。 結(jié)語 綜上所述不難看出，L-OHP具有有效率高、安全、廣譜、化療指數(shù)高等優(yōu)點，對大腸癌和卵巢癌均有較高療效，對其它腫瘤也有確切療效，對DDP或5-FU抗

12、藥者仍有效，與其它化療藥如5-FU、CTX、DDP等有協(xié)同增效作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于大腸癌和卵巢癌L-OHP無論單藥還是聯(lián)合用藥，無論是一線還是二線治療均表現(xiàn)出高度活性，而且毒副作用輕微，病人耐受性好。但可并發(fā)末梢神經(jīng)炎，此毒性為劑量限制性、蓄積性、可逆性外周神經(jīng)功能障礙。雖然已取得了有關(guān)L-OHP不少成功的經(jīng)驗，但仍需廣大臨床腫瘤學(xué)家繼續(xù)探索，進(jìn)一步觀察L-OHP治療其它腫瘤的療效、毒副作用和巨大潛力。 參考文獻(xiàn) 1FinkD，ZhengH，NebelS，etalCancerRes，1997；57（10）：18411845 2CvitkovicEBrJCancer，1998；77（Supp

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