基于MRI的HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙綜合征研究現(xiàn)狀與進(jìn)展（全文）

1、基于MRI的HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙綜合征研究現(xiàn)狀與進(jìn)展現(xiàn)今，艾滋病已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)公眾健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。截至2019年底，估計(jì)有3800萬(wàn)艾滋病毒感染者，其中67%正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄治療，且有59%實(shí)現(xiàn)了艾滋病毒載量抑制，沒有感染他人的風(fēng)險(xiǎn)。目前，關(guān)于HIV導(dǎo)致神經(jīng)損傷的機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HIV進(jìn)入人體后，率先感染巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等炎性細(xì)胞，再以這些細(xì)胞作為載體通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，并且在此過(guò)程中釋放各種神經(jīng)毒性介質(zhì)損傷周圍細(xì)胞和組織，從而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)障礙。當(dāng)前的研究分類學(xué)根據(jù)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試（neuropsychologicaltests

2、，NP）以及患者與認(rèn)知障礙相關(guān)的功能限制，對(duì)HAND進(jìn)行了分類。HAND的三種分類分別為無(wú)癥狀神經(jīng)認(rèn)知障礙（asymptomaticneurocognitiveimpairment，ANI），輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙（mildneurocognitivedisorder，MND）和HIV相關(guān)癡呆（HIV-associateddementia，HAD）。ANI被定義為在至少兩個(gè)認(rèn)知域中的獲得性損傷，而沒有察覺到對(duì)日常功能的影響。MND是指在兩個(gè)認(rèn)知域中進(jìn)行損害，并感知到日常功能的干擾。HAD至少需要2個(gè)受損嚴(yán)重的區(qū)域，通常是多個(gè)區(qū)域，并且對(duì)日常功能有顯著影響。在1990年代中期開始采用聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治

3、療（combinationantiretroviraltherapy，cART）后艾滋病死亡率下降了50%，母嬰傳播率也大幅下降，機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率降低，并且使HAND的發(fā)病率下降了40%50%。據(jù)估計(jì)，前cART時(shí)代中的HAD患病率為HIV感染者的10%15%，而在當(dāng)前時(shí)代，這一數(shù)字已降低了50%以上。雖然HAD的發(fā)病率降低，但還是出現(xiàn)了較輕形式的神經(jīng)認(rèn)知損害。因此，在當(dāng)前的cART時(shí)代，被HIV感染的個(gè)體仍然存在認(rèn)知障礙。HAND的持續(xù)存在可能由非互斥因素引起，包括啟動(dòng)cART之前不可逆轉(zhuǎn)的傷害、大腦中持續(xù)存在的HIV-1RNA、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的毒性和（或）持續(xù)的低水平炎癥。最近，國(guó)際上

4、將人腦大規(guī)模連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)描述稱為“人腦連接組學(xué)”（humanbrainconnectomics），該研究方向已成為當(dāng)今神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和核心課題之一。研究表明，規(guī)則網(wǎng)絡(luò)是指具有較高的集群系數(shù)和較長(zhǎng)的最短路徑長(zhǎng)度的網(wǎng)絡(luò)，與此相反，隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)是指擁有較低的集群系數(shù)和較短的最短路徑長(zhǎng)度的網(wǎng)絡(luò)。而兼具高集群系數(shù)和最短路徑長(zhǎng)度的網(wǎng)絡(luò)稱為“小世界”網(wǎng)絡(luò)。而小世界網(wǎng)絡(luò)是最理想化的網(wǎng)絡(luò)模式。目前，HAND的診斷需要神經(jīng)心理測(cè)試和自我報(bào)告的日常生活活動(dòng)評(píng)估。1.認(rèn)知功能的評(píng)估工具目前臨床上應(yīng)用的量表有蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MontrealCognitiveAssessment，MoCA）、簡(jiǎn)易

5、精神狀態(tài)量表（Mini-MentalStateExamination，MMSE）、修訂的長(zhǎng)谷川癡呆量表（HasegawaDementiaScale-Revised，HDS-R）、艾滋病癡呆量表（HIVDementiaScale，HDS）、國(guó)際艾滋病癡呆量表（InternationalHIVDementiaScale，IHDS）、小說(shuō)式計(jì)算機(jī)認(rèn)知評(píng)估設(shè)備（novelcognitiveassessmentdevice，NCAD）等。研究發(fā)現(xiàn)，HAND患者的MRI影像往往與神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試有關(guān)，但由于神經(jīng)心理學(xué)性能測(cè)試過(guò)于復(fù)雜，因此通常難以在門診病人中診斷HAND，所以評(píng)估HIV相關(guān)的神經(jīng)病理變化還需要

6、相對(duì)容易獲得且與臨床相關(guān)的其他生物標(biāo)記，而無(wú)創(chuàng)MRI技術(shù)具有巨大的潛力，可以用作生物標(biāo)記。而本文詣在通過(guò)探討MRI技術(shù)（3DT1WI、DTI、fMRI、MRS）及腦網(wǎng)絡(luò)在HAND中的應(yīng)用來(lái)幫助患者實(shí)現(xiàn)早期診斷和預(yù)測(cè)。2.結(jié)構(gòu)MRI在HIV感染者中的應(yīng)用結(jié)構(gòu)MRI常用于MRI形態(tài)測(cè)量（如T1加權(quán)圖像），主要用于觀察腦灰質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，所以可以用來(lái)研究HIV相關(guān)的腦損傷。形態(tài)測(cè)量的方法之一是基于體素的形態(tài)測(cè)量，這是一種自動(dòng)定量的方法來(lái)比較病人和對(duì)照組之間的腦組織的體積或密度。另一種方法是基于張量的形態(tài)測(cè)量法，它是一種基于變形場(chǎng)的梯度（雅可比行列式）評(píng)估大腦結(jié)構(gòu)區(qū)域差異的技術(shù)（如體積、長(zhǎng)度和表面積）。

7、其他類似的技術(shù)包括基于形變的形態(tài)測(cè)量和皮質(zhì)建?！，F(xiàn)今研究HIV腦損傷最常用的形態(tài)學(xué)技術(shù)是FreeSurfer（）。由于MRI為大腦結(jié)構(gòu)提供了更多的細(xì)節(jié)和對(duì)比度，因此定量分析通常使用結(jié)構(gòu)MRI并應(yīng)用先進(jìn)的圖像處理軟件進(jìn)行形態(tài)分析。對(duì)HIV+患者的MRI形態(tài)測(cè)量研究發(fā)現(xiàn)了全腦的腦萎縮，以及選定的灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域。具體來(lái)說(shuō)，HIV感染者的皮層下結(jié)構(gòu)，如尾狀核、殼核、杏仁核、海馬和丘腦體積減少，以及白質(zhì)結(jié)構(gòu)，包括胼胝體，全腦或小腦白質(zhì)都有所變化。皮層下和白質(zhì)的體積損失通常與最低點(diǎn)CD4計(jì)數(shù)相關(guān)。在HIV+患者中也報(bào)告了小腦區(qū)域體積損失，這可

8、能影響認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能。在一項(xiàng)對(duì)圍育期感染艾滋病毒的青少年（1325歲）的研究中，發(fā)現(xiàn)胼胝體、外包膜、腦腳和基底橋腦的白質(zhì)萎縮，而額、枕、海馬旁和顳灰質(zhì)區(qū)域增大。局灶性大面積萎縮以及局灶性擴(kuò)大可能反映了廣泛的HIV感染，以及整個(gè)大腦的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)炎癥。然而HIV導(dǎo)致腦萎縮的區(qū)域和認(rèn)知障礙導(dǎo)致萎縮的區(qū)域是不一樣的，額葉萎縮（包括前扣帶皮層）往往與HIV疾病本身有關(guān)。而尾狀核萎縮與神經(jīng)認(rèn)知障礙有關(guān)，原因之一可能在于cART藥物本身的神經(jīng)毒性副作用。盡管有一些研究發(fā)現(xiàn)腦萎縮程度大的患者有更大的認(rèn)知缺陷，但最近的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是有或沒有認(rèn)知缺陷的HIV+患者都有萎縮。此外，患有艾滋病毒感染的青少年似

9、乎大腦生長(zhǎng)較慢，因?yàn)樗麄兊陌踪|(zhì)和灰質(zhì)體積的變化速度比未感染的對(duì)照組要慢。關(guān)于年齡對(duì)HIV感染的影響各有爭(zhēng)議，OConnor等發(fā)現(xiàn)HIV感染和年齡均與紋狀體體積減少有關(guān)，而其他研究則出現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果。在腦網(wǎng)絡(luò)方面，通過(guò)使用復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)分析，Li等發(fā)現(xiàn)在HIV+受試者中，前扣帶回皮層和雙側(cè)小腦的灰質(zhì)體積降低，且與較低的精神狀態(tài)檢查得分有關(guān)；CD4計(jì)數(shù)與前扣帶回皮層和感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)的灰質(zhì)體積成正相關(guān)。他們表明，局灶性灰質(zhì)減少，結(jié)構(gòu)連接的節(jié)點(diǎn)破壞以及中樞分布的改變可能是發(fā)育中的大腦HIV感染的神經(jīng)解剖學(xué)生物標(biāo)志物。此外，各種合并癥也可以導(dǎo)致HIV患者腦體積的變化，比如酒精、煙草、小血管疾病和合并丙型肝炎

10、感染可能會(huì)造成HIV患者的腦萎縮加劇。同時(shí)，老年艾滋?。╝cquiredimmunedeficiencysyndrome，AIDS）者認(rèn)知功能障礙的患病率較高，提示年齡會(huì)加速老年AIDS的病程，使患者的認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)提高，病情加劇。3.DTI在HIV感染者中的應(yīng)用擴(kuò)散張量成像（diffusiontensorimaging，DTI）是目前最理想的測(cè)量擴(kuò)散的方法，可以觀察腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性。常用的DTI技術(shù)的處理方法有兩種，一種是纖維追蹤技術(shù)，該技術(shù)構(gòu)建白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。我們可以利用該技術(shù)研究感興趣區(qū)之間的白質(zhì)連接通路，從而獲取白質(zhì)連接的結(jié)構(gòu)、形態(tài)、強(qiáng)度等信息。另一種是基于纖維束追蹤的空間統(tǒng)計(jì)方法（tr

11、ack-basedspatialstatistics，TBSS）。DTI通過(guò)TBSS處理后會(huì)產(chǎn)生四個(gè)衍生參數(shù)，分別為各向異性分?jǐn)?shù)（fractionalanisotropy，F(xiàn)A）、平均擴(kuò)散系數(shù)（meandiffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axialdiffusivity，AD）和徑向擴(kuò)散系數(shù)（radialdiffusivity，RD）。不同的參數(shù)各有其不同的臨床意義。AD值反映的是與軸索平行方向的擴(kuò)散情況。RD值則反映與軸索垂直方向（二個(gè)平均方向）的擴(kuò)散情況。DTI的FA和MD已被廣泛用于神經(jīng)HIV研究中，以評(píng)估大腦中的白質(zhì)（whitematter，WM）完整性。有關(guān)白質(zhì)結(jié)構(gòu)的信息，

12、FA更能指示軸突的結(jié)構(gòu)完整性，而MD對(duì)白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)密度更敏感，包括神經(jīng)發(fā)炎導(dǎo)致的細(xì)胞和軸突丟失。通常，F(xiàn)A降低和MD升高表明WM完整性受損。全腦分析顯示，與HIV陰性對(duì)照相比，HIV陽(yáng)性個(gè)體的FA總體降低，MD升高。在一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)HAND患者的右前額葉白質(zhì)，包括上皮質(zhì)脊髓束的FA降低，雙側(cè)額頂白質(zhì)、胼胝體、雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束和雙側(cè)小腦腳的MD和RD升高，這些結(jié)果表明，前額葉白質(zhì)完整性的改變會(huì)導(dǎo)致HIV患者的認(rèn)知障礙。較低的FA或較高的MD是神經(jīng)元發(fā)育或軸突損傷異常的潛在指標(biāo)，與使用二線cART、病毒載量增加以及血紅蛋白和白蛋白等關(guān)鍵血液指標(biāo)較低相關(guān)。在成人中，其他腦血管危險(xiǎn)因素和持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)

13、也可能導(dǎo)致DTI的異常。迄今為止，沒有研究評(píng)估血清轉(zhuǎn)換后不久的DTI變化。然而在使用DTI調(diào)查cART影響的少數(shù)研究中觀察到了相互矛盾的結(jié)果。將來(lái)，DTI可用于評(píng)估某些治療方法的療效，但需要在血清轉(zhuǎn)換后不久關(guān)注HIV患者的其他縱向研究?？傊珼TI可能比傳統(tǒng)的T2成像更為靈敏，可用于檢測(cè)細(xì)微變化。然而大多數(shù)DTI研究都是橫斷面的，研究了慢性或晚期HIV感染的變化。DTI尚未系統(tǒng)評(píng)估早期HIV感染或cART啟動(dòng)對(duì)白質(zhì)的影響。因此需要進(jìn)行其他研究將DTI參數(shù)與腦脊液生物標(biāo)志物進(jìn)行比較，并評(píng)估合并癥的潛在影響。在腦網(wǎng)絡(luò)方面，DTI提供了一種強(qiáng)大的方法，可用于識(shí)別整個(gè)大腦中的結(jié)構(gòu)連接的破壞。DTI指標(biāo)

14、可通過(guò)識(shí)別皮層區(qū)域之間的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性來(lái)探索全腦結(jié)構(gòu)連通性之間的關(guān)系。一項(xiàng)在南非的研究表明，相對(duì)于HIV陰性對(duì)照，HIV陽(yáng)性青年使用DTI進(jìn)行結(jié)構(gòu)連接的特征路徑長(zhǎng)度，總體效率，連接強(qiáng)度和聚類系數(shù)更低。此外，HIV相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙與聚類系數(shù)呈負(fù)相關(guān)。利用DTI進(jìn)行的多項(xiàng)研究表明，腦白質(zhì)異常能夠破壞HIV+個(gè)體大腦區(qū)域之間的連通性。4.fMRI在HIV感染者中的應(yīng)用功能磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging，fMRI）狹義上指的是基于血氧合水平依賴效應(yīng)（bloodoxygenationleveldependent，BOLD）的腦功能磁共振成像技術(shù)。BO

15、LD功能磁共振成像已被證明是檢測(cè)早期腦功能異常非常靈敏的工具，因此現(xiàn)在開始利用BOLDfMRI來(lái)研究HIV對(duì)大腦功能的影響。在簡(jiǎn)單的注意力任務(wù)中，HIV+患者的頂葉有更大的活躍度，而在更復(fù)雜的注意力任務(wù)中，前額和頂葉有更大的活躍度?，F(xiàn)在fMRI主要分為靜息態(tài)（resting-state，RS）fMRI和任務(wù)態(tài)（task）fMRI。4.1在HAND中基于靜息態(tài)的f-MRI的研究靜息態(tài)，英文為restingstate，指人類在清醒、閉眼、放松狀態(tài)下的BOLD信號(hào)。最初發(fā)現(xiàn)這一慢波神經(jīng)活動(dòng)是在被麻醉的動(dòng)物上，以及人類運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的BOLDfMRI信號(hào)中。最近一項(xiàng)研究報(bào)告了與健康對(duì)照組相比，患有HAND的

16、HIV患者的顯著性和執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中的功能連通性降低，但是這項(xiàng)報(bào)告沒有分析患有HAND的HIV患者與沒有HAND的HIV患者之間的差異。針對(duì)這個(gè)現(xiàn)象，Bak等將受試者分為健康對(duì)照組、HIV+但是不伴有HAND組（HIV-IC）和HIV+并伴有HAND組（HAND組），進(jìn)行靜息態(tài)磁共振分析，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，HIC-IC組和HAND組的局部一致性（regionalhomogeneity，ReHo）、低頻振幅（low-frequencyfluctuation，ALFF）和低頻振幅比率（fractionalALFF，fALFF）值在額葉區(qū)域降低，后腦區(qū)（主要指枕葉等）的ReHo和ALFF增加。相對(duì)與HI

17、C-IC組，HAND組在眶額皮質(zhì)中的fALFF更低，而在初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)的ReHo較高。這表明這些區(qū)域與HIV患者的認(rèn)知障礙有關(guān)。Thomas等發(fā)現(xiàn)在HIV+個(gè)體中具有較低的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)相關(guān)性。然而，他們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，艾滋病毒患者的感覺運(yùn)動(dòng)或背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)沒有差異。由于在同一項(xiàng)研究中，默認(rèn)模式和顯著網(wǎng)絡(luò)也被發(fā)現(xiàn)與衰老的連接性下降，他們表示艾滋病毒和衰老可能各自降低大腦功能。與結(jié)構(gòu)成像研究一樣，艾滋病毒感染可能導(dǎo)致大腦加速衰老。4.2在HAND中基于任務(wù)態(tài)的fMRI的研究Ernst等研究發(fā)現(xiàn)，與陰性對(duì)照相比，基于任務(wù)的功能磁共振成像還可以監(jiān)測(cè)患者神經(jīng)精神功能的變化。并且他們沒有發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)認(rèn)知狀態(tài)或任務(wù)

18、表現(xiàn)上的整體差異，但是在某些更復(fù)雜的任務(wù)中，前額和后頂葉皮層的fMRI信號(hào)有局部的增加。他們認(rèn)為，患者可能會(huì)表現(xiàn)出注意力網(wǎng)絡(luò)使用方面的增加，這可能是為了補(bǔ)償持續(xù)的大腦變化，以保持臨床穩(wěn)定。2005年Salvador等首次基于rs-fMRI影像構(gòu)建功能性腦網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)具備“小世界”的拓?fù)鋵傩?。但是，尚不清楚HIV感染如何影響注意力網(wǎng)絡(luò)。Chang等的發(fā)現(xiàn)表明與HIV相關(guān)的腦損傷導(dǎo)致正常注意力網(wǎng)絡(luò)的效率降低，因此需要重組并增加神經(jīng)儲(chǔ)備的使用量，以此維持一些注意力任務(wù)的表現(xiàn)。超過(guò)大腦的儲(chǔ)備能力可能會(huì)導(dǎo)致HIV患者的注意力缺陷和認(rèn)知障礙。5.MRS在HIV感染者中的應(yīng)用磁共振波譜分析（magne

19、ticresonancespectroscopy，MRS）是測(cè)定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域化學(xué)成分的唯一的無(wú)損傷技術(shù)，是用于研究cART前后時(shí)期的神經(jīng)HIV最常見的神經(jīng)影像學(xué)方法。在個(gè)體從原發(fā)性感染（血清轉(zhuǎn)化后1年）到慢性感染（血清轉(zhuǎn)化后1年）的進(jìn)展過(guò)程中，MRS可以提供關(guān)于大腦代謝物縱向變化的影像。血清轉(zhuǎn)化后不久，MRS代謝物受到影響，并觀察到與炎癥和神經(jīng)損傷相關(guān)的神經(jīng)影像學(xué)變化。與HIV-對(duì)照相比，通常在皮質(zhì)下（基底神經(jīng)節(jié)）和皮質(zhì)（額灰/白質(zhì)和頂葉灰質(zhì)）中觀察到由于HIV而導(dǎo)致的變化。HIV+慢性感染患者的N-乙酰天冬氨酸（N-acetylasparticacid，NAA）降低，伴隨膽堿（ch

20、oline，Cho）和肌醇（myo-inositol，MI）的增加。慢性感染的HIV+患者的MRS代謝物變化根據(jù)HAND狀態(tài)的變化而變化，HAD患者顯示出最大的變化。cART可以導(dǎo)致顯著改善，但不能使MRS代謝物水平正常化。早期使用cART治療可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，并減輕血清轉(zhuǎn)換后不久出現(xiàn)的一些變化。然而，某些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可能引起線粒體毒性并損害神經(jīng)元功能。由于cART治療，HIV+患者的壽命更長(zhǎng)，年齡越來(lái)越大。因此，許多MRS研究調(diào)查了HIV與衰老之間的相互作用。一般而言，在HIV和衰老之間沒有觀察到相互作用。總體而言，在檢測(cè)與HIV相關(guān)的變化時(shí)，MRS變化可能比單獨(dú)的傳統(tǒng)MRI更敏感。

21、為了評(píng)估早期HIV腦疾病的注意缺陷與腦炎癥相關(guān)的模型，Ernst等對(duì)14例HIV陽(yáng)性受試者（AIDS癡呆復(fù)合體1期或以下）進(jìn)行了1HMRS和fMRI檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)輕度的HIV腦損傷與膠質(zhì)細(xì)胞激活的增加有關(guān)，但不涉及主要的神經(jīng)異常。MRS研究表明，在HIV腦損傷過(guò)程的早期，白質(zhì)和皮層下灰質(zhì)的膠質(zhì)激活，而不是神經(jīng)元丟失。這些發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)病理學(xué)報(bào)告一致，即HIV腦炎以巨細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)節(jié)、炎性浸潤(rùn)和膠質(zhì)細(xì)胞增生為特征，并主要發(fā)生在中央白質(zhì)和深灰質(zhì)。在不遠(yuǎn)的將來(lái)，MRS可用于評(píng)估某些療法的功效。然而，大多數(shù)MRS研究都是橫斷面的，并且主要關(guān)注于特定的感興趣區(qū)域。因此需要進(jìn)一步的縱向研究，以關(guān)注HIV+患者在不同疾病狀態(tài)中的轉(zhuǎn)變。6.結(jié)語(yǔ)本文中筆者回顧了近十年神經(jīng)成像技術(shù)（MRS、結(jié)構(gòu)MRI、DTI、fMRI）在HIV+個(gè)體中的研究文獻(xiàn)。特別地是，MRS比單獨(dú)使用傳統(tǒng)的MRI在檢測(cè)HIV相關(guān)方面的改變更加敏感。然而，大多數(shù)MRS研究都是橫斷面的，并且主要關(guān)注于特定的感興趣區(qū)域，因此就需要進(jìn)一步的縱向研