《藥物設計學緒論》

1、王遠強王遠強1藥物設計學課程選用教材藥物設計學課程選用教材高等教育出版社高等教育出版社仇綴百仇綴百 編著編著中國醫(yī)藥科學出版社中國醫(yī)藥科學出版社張萬年張萬年 主編主編2參考書參考書化學工業(yè)出版社化學工業(yè)出版社徐筱杰徐筱杰 等編著等編著人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社徐文方徐文方 編著編著3緒論緒論第一節(jié)第一節(jié) 藥物與藥物設計藥物與藥物設計第二節(jié)第二節(jié) 藥物設計的歷史藥物設計的歷史第三節(jié)第三節(jié) 藥物設計學科的形成和發(fā)展藥物設計學科的形成和發(fā)展4藥物藥物 Medication, also referred to as medicine, is usually a drug or any other s

2、ubstance used to diagnose, prevent or cure disease or to relieve pain, anxiety or any form of perceived discomfort. 我國藥品管理法對藥品作出如下定義：藥品是指用藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或者有功能主治、用法和用量的物機能并規(guī)定有適應癥或者有功能主治、用法和用量的物質(zhì)質(zhì)。包括中藥材、中藥飲片、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品。 第一節(jié)第一

3、節(jié) 藥物與藥物設計藥物與藥物設計5藥物與化合物的區(qū)別藥物與化合物的區(qū)別 藥物是具有下面性質(zhì)的化合物：有效安全質(zhì)量具有可控性6什么是藥物設計什么是藥物設計 藥物設計是一個逐步的過程，它結合各種藥物設計是一個逐步的過程，它結合各種方法設計具有理想性質(zhì)的藥物。方法設計具有理想性質(zhì)的藥物。有效有效安全安全78Drug Discovery & DevelopmentIdentify diseaseIsolate proteininvolved in disease (2-5 years)Find a drug effectiveagainst disease protein(2-5 years)Prec

4、linical testing(1-3 years)FormulationHuman clinical trials(2-10 years)Scale-upFDA approval(2-3 years)File INDFile INDFile NDAFile NDA9Techology is impacting this processIdentify diseaseIsolate proteinFind drugPreclinical testingGENOMICS, PROTEOMICS & BIOPHARM.HIGH THROUGHPUT SCREENINGMOLECULAR MODEL

5、INGVIRTUAL SCREENINGCOMBINATORIAL CHEMISTRYIN VITRO & IN SILICO ADME MODELSPotentially producing many more targetsand “personalized” targetsScreening up to 100,000 compounds aday for activity against a target proteinUsing a computer topredict activityRapidly producing vast numbersof compoundsCompute

6、r graphics & models help improve activityTissue and computer models begin to replace animal testing藥物設計過程藥物設計過程10藥物設計過程藥物設計過程11創(chuàng)新藥物研發(fā)創(chuàng)新藥物研發(fā)12藥物研發(fā)過程藥物研發(fā)過程(R&D(R&D過程）過程）藥物設計藥物設計Development13盲目盲目自覺自覺必然必然原始發(fā)現(xiàn)原始發(fā)現(xiàn)科學設計科學設計偶然偶然天然藥天然藥物發(fā)現(xiàn)物發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗設計經(jīng)驗設計藥物分子設計期藥物分子設計期 第二節(jié)第二節(jié) 藥物設計的歷史藥物設計的歷史14藥物設計的歷史和未來藥物設計的歷史和未來15

7、公元公元1 12 2世紀，神世紀，神農(nóng)嘗百草農(nóng)嘗百草神農(nóng)氏，也就是炎帝，系傳說中的農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥的發(fā)明者。炎帝神農(nóng)氏跋山涉水，行遍三湘大地，嘗遍百草，了解百草之平毒寒溫之藥性。神農(nóng)在嘗百草的過程中，識別了百草，發(fā)現(xiàn)了具有攻毒祛病、養(yǎng)生保健的中藥。 神農(nóng)本草經(jīng)記載了365365味中藥，大多數(shù)至今仍在習用。相傳神農(nóng)氏最終因誤嘗斷腸草而死。 1、天然藥物原始發(fā)現(xiàn)期、天然藥物原始發(fā)現(xiàn)期16天然藥物原始發(fā)現(xiàn)期天然藥物原始發(fā)現(xiàn)期本草綱目是明朝偉大醫(yī)藥學家李時珍15181593年以畢生精力，親歷實踐，廣收博采，實地考察，對本草學進行了全面的整理總結，歷時27年編成。本草綱目共有52卷，載有藥物18921892種

8、，其中載有新藥374種，收集醫(yī)方11096個，書中還繪制了1111幅精美的插圖，是我國醫(yī)藥寶庫中的一份珍貴遺產(chǎn)。是對16世紀以前中醫(yī)藥學的系統(tǒng)總結,被譽為“東方藥物巨典”.對人類近代科學影響巨大。 172 2、天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)期、天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)期鴉片花（罌粟）鴉片花（罌粟）嗎啡嗎啡1805年年德國德國Serturner鎮(zhèn)痛藥19天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)期天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)期金雞納樹金雞納樹奎寧奎寧1820年年Pelletier抗瘧藥20阿托品阿托品顛茄顛茄1833年年古柯葉古柯葉可卡因可卡因1855年年天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)期天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)期Mein解痙攣藥Niemann2122阿司匹林阿司匹林23退燒藥

9、退燒藥24Felix Hoffman 253 3、化學藥物發(fā)展、化學藥物發(fā)展期期1907年，年，Ehrlich設計合成的設計合成的有機砷化合物有機砷化合物“606”。26磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)與研究磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)與研究化學化學治療的里程碑治療的里程碑1932年杜馬克（年杜馬克（Domagk）發(fā)現(xiàn)）發(fā)現(xiàn)了百浪多息了百浪多息 （prontosil） 可以可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染的感染NH2SO ONH2NNH2N271908年年, “化學治療化學治療”NH2SO ONH2NNH2NNH2SO OH2NNH2SO ONHH3CO百浪多息在體外無抑菌活性，只百浪多

10、息在體外無抑菌活性，只有在體內(nèi)才有活性有在體內(nèi)才有活性Trefouel等證明等證明Prontosil在體內(nèi)經(jīng)在體內(nèi)經(jīng)P- 450酶催化還原代謝成酶催化還原代謝成Sulfanilamide，而產(chǎn)生抗菌作用。而產(chǎn)生抗菌作用。o至至19461946年共合成了年共合成了55005500余種磺胺類化合物余種磺胺類化合物o有有2020余種在臨床上使用余種在臨床上使用 磺胺醋酰、磺胺醋酰、SulfadiazineSulfadiazine、磺胺噻唑等、磺胺噻唑等o提出了化學結構與藥理作用的關系，該設想是藥物發(fā)展史的一大進步提出了化學結構與藥理作用的關系，該設想是藥物發(fā)展史的一大進步o磺胺類藥物的研究發(fā)現(xiàn)了抗代

11、謝理論，創(chuàng)立了抗代謝學說，把尋求新磺胺類藥物的研究發(fā)現(xiàn)了抗代謝理論，創(chuàng)立了抗代謝學說，把尋求新藥的途徑和方法又推進了一大步藥的途徑和方法又推進了一大步28化學藥物發(fā)展期化學藥物發(fā)展期“經(jīng)驗設計經(jīng)驗設計” 理念理念根據(jù)天然活性化合物的結構，以它們?yōu)橄葘щS機設計合成各種可能的結構類似物，通過構效關系研究，進行結構優(yōu)化設計。1可卡因可卡因普魯卡因普魯卡因局麻藥局麻藥29o如最早從南美洲古柯中的麻醉物質(zhì)可卡因（Cocaine），經(jīng)結構簡化，除去五元環(huán)，得到優(yōu)卡因，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，酯的結構是必需的藥效團，而雜環(huán)是可以簡化的，繼續(xù)簡化得到對氨基苯甲酸酯類局麻藥普魯卡因（Procaine）。302根據(jù)藥物作用機

12、制的感性認識，進行經(jīng)驗設計嘗試“經(jīng)驗設計經(jīng)驗設計” 理念理念3根據(jù)內(nèi)源性活性物質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，設計合成擬腎上腺素、抗腎上腺素、擬膽堿類、抗膽堿類、皮質(zhì)激素類、甾體激素和胰島素類等藥物；31“經(jīng)驗設計經(jīng)驗設計” 理念理念4由青霉素偶然發(fā)現(xiàn)啟發(fā)通過微生物發(fā)酵加合成設計新藥；Fleming發(fā)現(xiàn)了青霉素，發(fā)現(xiàn)了青霉素，40年代用于臨床，開創(chuàng)了抗生素年代用于臨床，開創(chuàng)了抗生素藥物的發(fā)展藥物的發(fā)展324 4、藥物設計階段、藥物設計階段 （1 1）二十世紀六十年代藥物研發(fā)的困難）二十世紀六十年代藥物研發(fā)的困難 （2 2）合理藥物設計概念的提出）合理藥物設計概念的提出34（1 1）藥物研發(fā)的困難）藥物研發(fā)的

13、困難 傳統(tǒng)藥物研究命中率低，花費巨大，成效并不令人滿意； 藥物安全性要求評價提高客觀上加重了研究周期和經(jīng)費；35藥物安全性評價要求提高提出的的背景藥物安全性評價要求提高提出的的背景 歐洲反應停事件造成數(shù)萬名畸形兒童的出生。 八十年代作為乳腺填充材料的硅酮使用十多年后，發(fā)現(xiàn)有致癌作用。1962年年3637藥物安全性評價要求藥物安全性評價要求傳統(tǒng)藥物研發(fā)流程傳統(tǒng)藥物研發(fā)流程38 2-3 years3-4 years New drug discovery is one of the most exciting and stimulating challenges.Random Screen 10,

14、000 30, 000 compoundsLead CompoundsAnd OptimizationDrug CandidatesPre-clinical Studyclinical Study(phase I, II, III)Market2-3 years2-3 yearsnHow long: 10-12 yearsnHow much: US$250-350 million, 20% increase per yearnWhat result: 1 of 7 new drugs can recover the investment and get profit39（2 2）合理藥物設計思

15、路的提出）合理藥物設計思路的提出 客觀上需要改進藥物研究的方法，將藥物的研究建立在科學合理的基礎之上； 物質(zhì)知識基礎： 計算化學，分子生物學，結構生物學及生物化學的發(fā)展；p 里程碑： 1964年，Hansch和藤田以及Free Wilson 提出定量構效關系方法，標志著合理藥物設計的開始，成為藥物化學發(fā)展史的里程碑。40藥物設計期藥物設計期活性活性 = f= f ( (結構結構) )定量構效關系方法定量構效關系分析方法使得藥物設計由定性設計進入定量設計的時代，從而大大減少了藥物設計的盲目性，提高了命中率，使新藥創(chuàng)制的速度明顯提高。二維定量構效關系二維定量構效關系41 1.3.1 1.3.1 形

16、成的背景（藥物研究中遇到的困形成的背景（藥物研究中遇到的困難，醫(yī)藥市場的巨大需求）難，醫(yī)藥市場的巨大需求） 1.3.2 1.3.2 分支學科的發(fā)展分支學科的發(fā)展 1.3.3 211.3.3 21世紀藥物設計的策略世紀藥物設計的策略 第三節(jié)第三節(jié) 藥物設計學科的形成和發(fā)展藥物設計學科的形成和發(fā)展42 1.3.1 1.3.1 形成的背景（藥物研究中遇到的困形成的背景（藥物研究中遇到的困難，醫(yī)藥市場的巨大需求）難，醫(yī)藥市場的巨大需求）藥物設計學學科的形成藥物設計學學科的形成44o 1.3.2 1.3.2 分支學科的發(fā)展分支學科的發(fā)展1、分子生物學、基因組學及蛋白質(zhì)組學、分子生物學、基因組學及蛋白質(zhì)組

17、學發(fā)現(xiàn)疾病靶標發(fā)現(xiàn)疾病靶標45483個個2-2.5萬個基因萬個基因47潛在的藥物作用新靶點潛在的藥物作用新靶點離子通道離子通道G G蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián)受體受體酶酶核受體核受體48本世紀初，人類基因組研究計劃取得了重大成就。一大批疾病相關本世紀初，人類基因組研究計劃取得了重大成就。一大批疾病相關基因、病原體基因被發(fā)現(xiàn)，其功能研究取得重要進展，為藥物研究基因、病原體基因被發(fā)現(xiàn)，其功能研究取得重要進展，為藥物研究開創(chuàng)了前所未有的機遇。各國科學界和企業(yè)界抓住機遇，競相開展開創(chuàng)了前所未有的機遇。各國科學界和企業(yè)界抓住機遇，競相開展從基因功能到藥物從基因功能到藥物的研究。的研究。基因組研究開啟了藥物研究的新

18、時代基因組研究開啟了藥物研究的新時代! !1900-2003500靶標靶標6000種藥種藥物物基因組基因組蛋白質(zhì)組蛋白質(zhì)組基因和蛋基因和蛋白質(zhì)芯片白質(zhì)芯片1990-20035000靶標靶標2000-20102-3萬種新萬種新藥藥2000-2030( ( TRENDS in Pharmacological Sciences TRENDS in Pharmacological Sciences ) )492 2、結構生物學，、結構生物學，計算化學與藥物設計計算化學與藥物設計p結構生物學 許多具有重要功能的生物分子（蛋白質(zhì)，核酸，酶）結構相繼被闡明；p信息科學，計算化學 模擬生物大分子的結構 研究其

19、功能及其與藥物小分子的相互作用 開展藥物設計，基于計算機模擬的虛擬篩選50后基因組時代藥物研究策略的重大變化后基因組時代藥物研究策略的重大變化51藥物研究進入一個革命性變化的新時代藥物研究進入一個革命性變化的新時代 以藥物作用的機理為指導，以藥物作用靶標為龍頭，尋找新藥。（更加合理，合理藥物設計時代） 出現(xiàn)了一批有重大影響的核心技術 計算機輔助藥物設計計算機輔助藥物設計 組合化學 高通量篩選 生物信息學52組合化學組合化學傳統(tǒng)方法：一周合成傳統(tǒng)方法：一周合成4個化合物，一個成本個化合物，一個成本7500美元美元組合化學組合化學:一周合成約一周合成約3300，一個成本，一個成本12美元美元53組

20、合合成策略組合合成策略 混合均分法混合均分法 平行合成法平行合成法空間隔開的反應器皿空間隔開的反應器皿一容器一化合物一容器一化合物54高通量篩選高通量篩選Q一天可測量一天可測量100,000個化合物個化合物Q可能有幾萬個對蛋白質(zhì)靶體表現(xiàn)出活性可能有幾萬個對蛋白質(zhì)靶體表現(xiàn)出活性Q需篩選出需篩選出2-3類最有可能成為藥物的化合物重點類最有可能成為藥物的化合物重點研究研究55RDD=TBDD+PBDD+SBDD56o 1.3.3 211.3.3 21世紀藥物設計的策略世紀藥物設計的策略57計算機輔助藥物設計的發(fā)計算機輔助藥物設計的發(fā)展歷史展歷史58靶標結構庫靶標結構庫小分子數(shù)據(jù)庫小分子數(shù)據(jù)庫結合自由

21、能精確計算結合自由能精確計算分子動力學模擬分子動力學模擬NNNR1R2虛擬組合庫虛擬組合庫60計算機輔助藥物設計計算機輔助藥物設計基基于于配配體體的的藥藥物物設設計計方方法法基基于于受受體體的的藥藥物物設設計計方方法法61計算機輔助藥物設計計算機輔助藥物設計基基于于受受體體的的藥藥物物設設計計方方法法622千萬千萬有機分子有機分子7000 藥物藥物500靶標靶標1000靶標靶標2030k 藥物藥物?先導化合物的寶藏先導化合物的寶藏為什么需要虛擬篩選為什么需要虛擬篩選? ?63T. N. Doman, et al., J. Med. Chem., 2002, 45: 2213-21虛擬篩選與虛擬

22、篩選與高通量篩選對比高通量篩選對比Doman等以等以II型糖尿病的靶點型糖尿病的靶點蛋白酪氨酸磷酸酯酶蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制劑的發(fā)現(xiàn)為例，比較了高通量篩選和虛擬篩選方法，）抑制劑的發(fā)現(xiàn)為例，比較了高通量篩選和虛擬篩選方法，其結果列于表。從中可以看到，經(jīng)過虛擬篩選后再進行生物學測試，其結果列于表。從中可以看到，經(jīng)過虛擬篩選后再進行生物學測試，其其“命中率命中率”比隨機的高通量篩選提高了比隨機的高通量篩選提高了1,700倍。倍。64o IBM 10億美元 280.6萬億次/秒浮點運算的 “藍色基因”超級計算機o 專門用于深入研究蛋白質(zhì)的結構和功能關系、尋找疾病的成因和可能的療法、

23、研制新藥和闡明細菌及病毒的抗藥性等。65計算機輔助藥物設計計算機輔助藥物設計生物信息學生物信息學化學信息學化學信息學高性能計算高性能計算分子生物學分子生物學結構生物學結構生物學計算機輔助藥物設計計算機輔助藥物設計生物信息學生物信息學化學信息學化學信息學高性能計算高性能計算分子生物學分子生物學結構生物學結構生物學66藥物設計學促進藥物研究進程藥物設計學促進藥物研究進程 藥物設計學的誕生從根本上改變了過去藥藥物設計學的誕生從根本上改變了過去藥物研究盲目性高、命中率低的歷史，大大物研究盲目性高、命中率低的歷史，大大降低了藥物開發(fā)的成本，促進藥物發(fā)現(xiàn)進降低了藥物開發(fā)的成本，促進藥物發(fā)現(xiàn)進程。程。QSA

24、RADMET6768計算機輔助藥物設計（計算機輔助藥物設計（CADDCADD） 據(jù)統(tǒng)計, , 由于藥物分子設計技術的廣泛應用，新藥研發(fā)的周期縮短了0.90.9年，直接研發(fā)費用降低了1.31.3億美元。應用理論方法設計并最終進入臨床研究的化合物已有4040余個，并有若干成功上市的案例。計算機輔助藥物設計成功的例子計算機輔助藥物設計成功的例子HIV蛋白酶和抑制劑蛋白酶和抑制劑的結合模式的結合模式計算機輔助藥物設計第一計算機輔助藥物設計第一個成功的例子個成功的例子69“萬絡” 風波：事因：2004年8月25日，F(xiàn)DA藥物安全部在第20屆藥物流行病學和治療風險處理國際會議上，公布了一個驚人的研究結果：

25、大劑量服用萬絡者患心肌梗塞和心臟猝死的危險增加3倍。9月上旬，Merck對這一研究結果進行了強烈抗議。默克認為，這項研究的方法不科學，采取了回顧性分析方法，而非世界公認的嚴謹?shù)碾S機雙盲臨床試驗。 70失敗的教訓失敗的教訓結果：但最終Merck還是很無奈地于2004年9月30日將作為 “重磅炸彈”來到世上的Rofecoxib從全球市場上撒出。它的退出當然也會引起軒然大波。宣布消息的當天Merck股價隨即應聲大跌，重挫逾25%。萬絡事件使Merck痛失25億美元市場，全球裁員5100人，并面臨一場嚴重的信任危機。標準普爾公司因此將Merck信用等級從AAA級下調(diào)到AA- 級，并稱今后兩年Merck的損失將超過75億美元，相當于年銷售總額的1/3。幾十年來，Merck是道瓊斯工業(yè)指數(shù)中唯一一家沒有經(jīng)營污點的制藥公司，被視為領導和權威的偶像，16次獲得財富雜志“美國十大最受推崇公司”稱號。71影響： 接踵而