治療癲癇的藥物

1、2021/3/131治療癲癇的藥物2021/3/132一. . 癲癇的發(fā)生機(jī)制 癲癇的發(fā)生機(jī)制癲癇的發(fā)生機(jī)制 臨床關(guān)系臨床關(guān)系 遺傳因素和/或腦損傷 病因治療 神經(jīng)遞質(zhì)異常 離子通道異常 抗癲癇治療（EAA,GABA） （Na、Ca、Cl、K等） 細(xì)胞膜內(nèi)外的離子分布異常 神經(jīng)元膜電位異常 神經(jīng)元異常放電 腦電圖異常 腦功能異常 癲癇發(fā)作 臨床表現(xiàn)2021/3/133二. . 抗癲癇藥物治療（AEDsAEDs）的目的 1.控制癲癇發(fā)作; 2.改善生活質(zhì)量。2021/3/134三. . 正確選擇抗癲癇藥物的原則掌握開始治療的時(shí)間;按發(fā)作類型和癲癇綜合征選藥;盡量單藥治療;合理聯(lián)合用藥;藥物劑量個(gè)

2、體化;長(zhǎng)期規(guī)律服藥。2021/3/135四. . 正確選擇抗癲癇藥物的前提1.對(duì)癲癇患者作出確切規(guī)范化的診斷;2.對(duì)抗癲癇藥物的全面認(rèn)識(shí);3.個(gè)體情況和經(jīng)濟(jì)條件。2021/3/136五. . 癲癇治療策略明確癲癇第一次發(fā)作第二次發(fā)作觀察有發(fā)作治療（單藥、中量）消除誘因仍有發(fā)作發(fā)作控制3年以上濃度不夠增加劑量外科治療血藥濃度監(jiān)測(cè)合并用藥仍有發(fā)作濃度已夠換藥逐漸停藥2021/3/137六. . 首次癲癇發(fā)作是否進(jìn)行抗癲癇治療 首發(fā)癲癇患者再發(fā)的危險(xiǎn)性為42%,第二次發(fā)作后再發(fā)的危險(xiǎn)性為74%。故首次發(fā)作后一般認(rèn)為可暫不進(jìn)行抗癲癇藥物治療。 2021/3/138七. . 關(guān)于癲癇藥物治療的時(shí)機(jī) IL

3、AE對(duì)癲癇的新定義提出至少一次發(fā)作就可診斷為癲癇的新觀點(diǎn),目前主張:只要腦部持續(xù)存在癲癇發(fā)作的易感性,一次癲癇發(fā)作后就應(yīng)開始藥物治療。2021/3/139八. . 首次發(fā)作可考慮開始AEDAED治療2021/3/1310九. . 單藥治療和多藥聯(lián)合治療 原則上從單藥治療開始,只有選擇兩種抗癲癇藥物進(jìn)行單藥治療仍然效果不滿意時(shí)才考慮多藥聯(lián)合治療。約有70%80%的新診斷癲癇患者通過(guò)合理的單藥治療可以有效控制發(fā)作。2021/3/1311十. . 癲癇治療的個(gè)體化原則 癲癇治療是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,不同患者往往有不同的情況,需要不同的方法去處理。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體情況,作出個(gè)體化選擇。2021/3/13

4、12十一. . 特發(fā)性癲癇和癥狀性癲癇的鑒別要點(diǎn)鑒別點(diǎn)鑒別點(diǎn)特發(fā)性癲癇特發(fā)性癲癇癥狀性癲癇癥狀性癲癇病因病因基因異?；虍惓？勺C實(shí)的腦損傷可證實(shí)的腦損傷年齡相關(guān)性年齡相關(guān)性明顯明顯不明顯不明顯發(fā)作頻度發(fā)作頻度較少較少較多較多發(fā)作表現(xiàn)發(fā)作表現(xiàn)多為全身性、對(duì)稱性發(fā)作多為全身性、對(duì)稱性發(fā)作多為部分、不對(duì)稱性發(fā)作多為部分、不對(duì)稱性發(fā)作NSNS陽(yáng)性體征陽(yáng)性體征無(wú)無(wú)有有智力障礙智力障礙無(wú)無(wú)有有自愈傾向自愈傾向有有無(wú)無(wú)影像學(xué)影像學(xué)無(wú)異常無(wú)異常可發(fā)現(xiàn)異?？砂l(fā)現(xiàn)異常EEGEEG背景背景正常正常多為異常多為異常癲癇樣波癲癇樣波普遍性、雙側(cè)對(duì)稱普遍性、雙側(cè)對(duì)稱局灶性、雙側(cè)不對(duì)稱局灶性、雙側(cè)不對(duì)稱抗癲癇治療抗癲癇治療

5、效果佳效果佳部分難治部分難治首選藥物首選藥物丙戊酸丙戊酸卡馬西平卡馬西平2021/3/1313十二. AEDs. AEDs選擇的兩分法原則 全身性發(fā)作和特發(fā)性癲癇首選丙戊酸（VPA）,部分性發(fā)作和癥狀性癲癇首選卡馬西平（CBZ）,在暫時(shí)無(wú)法確定的情況下,可首選VPA或抗癲癇新藥治療。2021/3/1314十三. . 理想AEDsAEDs的條件 1、多重作用機(jī)制,廣譜; 2、不良反應(yīng)少,沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng); 3、不加重發(fā)作; 4、無(wú)致畸作用; 5、線性藥代動(dòng)力學(xué),不（少）與血漿蛋白結(jié)合; 6、口服吸收快,半衰期長(zhǎng); 7、非肝代謝酶誘導(dǎo)劑; 8、聯(lián)合用藥時(shí),對(duì)其他AEDs影響小; 9、有助于改善生活

6、質(zhì)量;10、劑型多種,便于服用。2021/3/1315十四. . 常用一線抗癲癇藥一覽表英文名稱英文名稱商品名商品名簡(jiǎn)簡(jiǎn) 寫寫中文名稱中文名稱上市時(shí)間上市時(shí)間作用機(jī)制作用機(jī)制適應(yīng)癥適應(yīng)癥PhenobarbitaPhenobarbital lLuminalLuminalPBPB魯米那魯米那苯巴比妥苯巴比妥19121912GABA NaGABA NaNMDANMDASE SE 廣譜廣譜PhenytoinPhenytoinDilantinDilantinPHTPHT苯妥英鈉苯妥英鈉大侖丁大侖丁19381938GABA NaGABA NaCaCa廣譜廣譜DiazepamDiazepamValiumVa

7、liumDZPDZP地西泮地西泮安定安定19681968GABAGABASESECarbamazepinCarbamazepine eTegretolTegretolCBZCBZ卡馬西平卡馬西平得理多得理多19741974NaNaCPSCPSClonazepamClonazepamClonopinClonopinCZPCZP氯硝西泮氯硝西泮19751975GABAGABASE WSSE WSValproateValproateDepakeneDepakeneVPAVPA丙戊酸丙戊酸德巴金德巴金19781978GABA NaGABA NaNMDANMDASESE廣譜廣譜2021/3/1316十五

8、. . 常用一線AEDsAEDs的適應(yīng)癥和優(yōu)缺點(diǎn)（一）苯巴比妥（一）苯巴比妥（PB,PB,魯米那）魯米那）1.廣譜抗癲癇藥,相對(duì)無(wú)選擇性;2.劑型多樣,可口服、肌注、靜注等;3.過(guò)敏反應(yīng)罕見;4.治療高熱驚厥的首選藥物;5.治療癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）的常用藥物;6.WHO推薦的在不發(fā)達(dá)地區(qū)普及治療的藥物;7.價(jià)格低廉,容易購(gòu)買。2021/3/1317苯巴比妥的主要缺點(diǎn)1.催眠作用比較明顯,影響生活質(zhì)量;2.常見興奮、情緒、行為和認(rèn)知功能障礙;3.有成癮性和耐藥性,戒斷綜合征;4.大劑量PB可加重失神發(fā)作;5.強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑,加速自身和聯(lián)合用藥代謝;6.有致畸性。2021/3/1318 同其它抗癲

9、癇藥物比較,苯巴比妥的毒副作用較多,尤其對(duì)兒童行為和認(rèn)知功能影響高達(dá)50,是強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑,故不宜和其它抗癲癇藥物合用,在發(fā)達(dá)國(guó)家已被列為二線抗癲癇藥物。2021/3/1319（二）苯妥英（PHTPHT, ,大侖?。?.廣譜抗癲癇藥,相對(duì)無(wú)選擇性;2.劑型多樣,注射液用于癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）;3.鎮(zhèn)靜作用微弱;4.價(jià)格低廉,容易購(gòu)買。2021/3/1320苯妥英的主要缺點(diǎn)1.非線性藥代動(dòng)力學(xué);2.眩暈、眼顫、共濟(jì)失調(diào)等與劑量有關(guān)的副作用明顯;3.皮膚和結(jié)締組織副作用常見;4.強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑;5.可加重失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作;6.可引起抗癲癇藥物性腦病,是AEDs中最高的;7.有致畸性;8.片劑容

10、易潮解失效。2021/3/1321 鑒于苯妥英鈉的非線性藥代動(dòng)力學(xué)特性,為強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑,毒副作用常見,一般不宜和其它AEDs合用,并且不作為首選藥物使用。2021/3/1322（三）卡馬西平（CBZCBZ, ,得理多）1.是部分性發(fā)作和癥狀性癲癇的首選藥物;2.除皮膚過(guò)敏反應(yīng)外,其它副作用較少而不嚴(yán)重;3.尤其適用于孕齡婦女、肥胖者和肝病患者;4.可治療神經(jīng)痛、面肌痙攣、耳鳴和雙相情感障礙等;5.價(jià)格低廉,容易購(gòu)買。2021/3/1323卡馬西平的主要缺點(diǎn)1.抗癲癇譜較窄,對(duì)特發(fā)性癲癇和全身性發(fā) 作效果較差;2.過(guò)敏性皮疹的發(fā)生率310,是中國(guó) SFDA公布的最不安全的五種藥物之一;3.強(qiáng)力

11、肝酶誘導(dǎo)劑;4.對(duì)失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失張力發(fā)作無(wú) 效且會(huì)加重發(fā)作;5.可引起AEDs腦病;6.只有口服片劑型。2021/3/1324（四）丙戊酸（VPAVPA, ,德巴金）1.廣譜抗癲癇藥,相對(duì)無(wú)選擇性;2.特發(fā)性癲癇和全身性發(fā)作的首選藥物;3.過(guò)敏反應(yīng)、嗜睡和心血管副作用罕見;4.很少加重癲癇發(fā)作;5.非肝酶誘導(dǎo)劑,為肝酶抑制劑;6.對(duì)癲癇性腦病和肌陣攣癲癇有效;7.劑型多樣:片劑、腸溶片、口服液、緩釋片、注射劑等;8.靜滴治療SE,呼吸抑制、心律失常和血壓下降罕見;9.價(jià)格低廉,容易購(gòu)買。2021/3/1325丙戊酸的主要缺點(diǎn)1.肥胖、脫發(fā)、震顫等副作用較常見;2.肝毒性較常見的是無(wú)癥

12、狀性轉(zhuǎn)氨酶增高;3.肝病患者和肝病家族史者慎用;4.可引起月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、多囊卵巢和不孕癥;5.致畸作用;6.抗癲癇藥物性腦病;7.肝酶誘導(dǎo)劑,使聯(lián)合用藥的血藥濃度,毒性;8.丙戊酸鈉容易潮解失效。2021/3/1326丙戊酸鎂相比丙戊酸鈉的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn):1.鎂鹽療效優(yōu)于鈉鹽20;2.生物利用度是鈉鹽的121;3.不潮解,質(zhì)量穩(wěn)定;4.胃腸道副作用較小;5.Mg2+是人體微量元素,有抗驚厥作用。缺點(diǎn):價(jià)格稍貴,基層醫(yī)院買不到。2021/3/1327（五）苯二氮卓類（BZBZ, ,安定類）1.廣譜抗癲癇藥;2.非肝酶誘導(dǎo)劑;3.是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物;4.作為添加劑治療失神發(fā)作、失張力發(fā)作和

13、肌陣 攣發(fā)作;5.作為添加劑治療WS、LGS等癲癇性腦病;6.嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見;7.價(jià)格低廉,容易購(gòu)買。2021/3/1328安定類藥物的主要缺點(diǎn)1.有明顯的鎮(zhèn)靜和精神運(yùn)動(dòng)阻滯作用;2.可引起共濟(jì)失調(diào)、記憶損害等副作用;3.靜脈注射可引起呼吸抑制和心血管功能抑制;4.肌肉注射作用慢且不可靠,并可引起局部性壞死;5.容易引起耐藥性、依賴性和戒斷反應(yīng),一般使用時(shí) 間不宜超過(guò)六個(gè)月;6.除癲癇持續(xù)狀態(tài)急救處理之外,一般只能作為添加 劑治療;7.易受其它聯(lián)合用藥的影響;8.可加重LGS的強(qiáng)直性發(fā)作。2021/3/1329十六. . 按發(fā)作類型選擇一線AEDsAEDs推薦表發(fā)作類型可選用的藥物部分性發(fā)作

14、和繼發(fā)全身性發(fā)作卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作丙戊酸、卡馬西平、苯妥英鈉強(qiáng)直性發(fā)作卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸陣攣性發(fā)作丙戊酸、卡馬西平典型失神、肌陣攣發(fā)作丙戊酸、乙琥胺、氯硝西泮非典型失神發(fā)作丙戊酸、氯硝西泮、乙琥胺2021/3/1330十七. . 常用新抗癲癇藥物一覽表英文名稱英文名稱商品名商品名簡(jiǎn)簡(jiǎn) 寫寫中文名稱中文名稱上市時(shí)間上市時(shí)間作用機(jī)制作用機(jī)制適應(yīng)癥適應(yīng)癥FelbamateFelbatolFBM非氨酯非氨酯1993GABANMDANaPS SGSLGS TLELamotrigineLamictalLTG拉莫三嗪拉莫三嗪1993NMDANa Ca廣譜

15、廣譜GabapentinNeurontinGBP加巴噴丁加巴噴丁1994不明不明PS SGSTopiramateTopamaxTPM托吡酯托吡酯妥泰妥泰1996Na CaGABANMDA廣譜廣譜TiagabineGabitrilTGB替加平替加平噻加賓噻加賓1997GABAPS SGSVigabatrinSabrilVGB氨已烯酸氨已烯酸喜保寧喜保寧1999GABAPS SGSWSOxcarbazepineTrileptalOCBZ奧卡西平奧卡西平1999NaPS SGSLevetiracctamKappraLTC卡波拉卡波拉左乙拉西坦左乙拉西坦1999不明不明PSZonisamideZoni

16、granZNS唑尼沙胺唑尼沙胺2000Na CaPS SGSWS2021/3/1331 抗癲癇新藥是針對(duì)一線抗癲癇藥物無(wú)效的耐藥性癲癇而研制的。由于抗癲癇新藥具有更好的療效和更少的副反應(yīng),目前已有許多已被認(rèn)同和批準(zhǔn)用于非耐藥性癲癇,作為首選藥物進(jìn)行治療。2021/3/1332（一）托吡酯（TPMTPM, ,妥泰） 1.廣譜抗癲癇藥,具有多重作用機(jī)制; 2.過(guò)敏反應(yīng)和肝腎損害少見; 3.生物利用度高（78）,血漿蛋白結(jié)合率低（15）; 4. 80從尿液排出,僅20在肝內(nèi)代謝; 5.半衰期平均20小時(shí),可Bid用藥; 6.口服24小時(shí)達(dá)峰濃度,57天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度; 7.線性藥代動(dòng)力學(xué); 8.非肝酶

17、誘導(dǎo)劑; 9.無(wú)致畸作用;10.可用于治療肥胖癥、偏頭痛、神經(jīng)痛等;11.缺血性腦血管病的腦保護(hù)劑。2021/3/1333托吡酯（TPMTPM）的主要缺點(diǎn)1.食欲減退,體重下降;2.反應(yīng)遲鈍,思維緩慢,找詞困難;3.學(xué)齡兒童的認(rèn)知障礙,學(xué)習(xí)能力下降;4.感覺異常,手足發(fā)麻;5.夏季高溫時(shí)發(fā)熱,不出汗（暑熱癥）;6.因碳酸酐酶抑制劑作用可能形成腎結(jié)石;7.劑量遞增法給藥,影響依從性;8.價(jià)格較貴,不易購(gòu)買。2021/3/1334（二）拉莫三嗪（LTGLTG, ,安閑, ,利必通） 1.廣譜抗癲癇藥,具有多重作用機(jī)制; 2.生物利用度高（98）; 3.血漿蛋白結(jié)合率低（55）; 4.半衰期長(zhǎng)（15

18、30小時(shí)）,可一天兩次用藥; 5.線性藥代動(dòng)力學(xué); 6.口服迅速吸收,3小時(shí)達(dá)峰濃度; 7.非肝酶誘導(dǎo)劑,對(duì)其它AEDs無(wú)影響; 8.除皮膚過(guò)敏反應(yīng)外其它副作用少見; 9.可治療雙相情感障礙;10.無(wú)致畸作用。2021/3/1335拉莫三嗪（LTGLTG）的主要缺點(diǎn)1.變態(tài)反應(yīng)性皮疹發(fā)生率310,嚴(yán)重的呈 Stevens-Johnson綜合征,與丙戊酸合用時(shí)尤 易發(fā)生。建議最好單藥治療;2.與一線抗癲癇藥合用時(shí),非特異性副作用頭 暈、嗜睡、失眠、發(fā)熱、視物不清和共濟(jì)失調(diào) 等副作用增加;3.劑量遞增給藥法,影響依從性;4.與丙戊酸合用時(shí)劑量減半,與卡馬西平等肝酶 誘導(dǎo)劑合用時(shí)劑量加倍;5.有效劑

19、量的個(gè)體差異較大;6.價(jià)格較貴,不易購(gòu)買。2021/3/1336（三）奧卡西平（OXCOXC, ,OCZBOCZB, ,萬(wàn)儀） 奧卡西平是卡馬西平的酮基衍化物。通過(guò)對(duì)卡馬西平結(jié)構(gòu)稍加改變,具有更好的療效和更少的毒副作用。2001年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,2005年國(guó)產(chǎn)奧卡西平（萬(wàn)儀）上市。2021/3/1337 奧卡西平的適應(yīng)癥基本上與卡馬西平相同,首選用于治療部分性發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作,各種癥狀性局灶性癲癇,特別是顳葉癲癇。2021/3/1338 同卡馬西平相比同卡馬西平相比, ,奧卡西平的主要優(yōu)點(diǎn)奧卡西平的主要優(yōu)點(diǎn): :1.抗癲癇譜較廣;2.變態(tài)反應(yīng)性皮疹的發(fā)生率較低,嚴(yán)重罕見;3.無(wú)肝酶誘

20、導(dǎo)作用;4.代謝過(guò)程不涉及環(huán)氧化物,穩(wěn)定,耐受性好;5.半衰期平均15小時(shí),可一天兩次用藥;6.不影響生育和認(rèn)知功能,無(wú)致畸作用;7.劑型多樣,注射劑用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)及不 能口服者。2021/3/1339奧卡西平的主要缺點(diǎn)1.過(guò)敏性皮疹的發(fā)生率35;2.劑量遞增法給藥,影響依從性;3.可誘導(dǎo)低鈉血癥;4.價(jià)格稍貴,不易購(gòu)買。2021/3/1340 其它抗癲癇新藥,如替加平（TGB）、氨基烯酸（VGB）、左乙拉西坦（LTC,卡波拉）、唑尼沙胺（ZNS）和加巴噴?。℅BP）等也陸續(xù)或即將在中國(guó)上市,為治療癲癇提供更多安全、有效的選擇。2021/3/1341十八. . 抗癲癇藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)

21、大量實(shí)踐證明,許多抗癲癇藥物的血藥濃度與臨床療效及藥物不良反應(yīng)間并無(wú)預(yù)期的量效關(guān)系,并且有效劑量和耐受量的個(gè)體差異較大。2021/3/1342 許多抗癲癇藥物,尤其是抗癲癇新藥,具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征,血藥濃度與藥物劑量間多呈直線關(guān)系。因此,一般情況下沒(méi)有進(jìn)行血藥濃度測(cè)定的必要。2021/3/1343 除有肝腎功能不全、低蛋白血癥、妊娠、老年患者,以及了解患者依從性等特殊情況外,目前不再考慮對(duì)AEDs進(jìn)行常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測(cè)。2021/3/1344十九. . 抗癲癇藥物合用時(shí)血藥濃度變化添加藥現(xiàn) 用 藥PBPHTCBZVPAGBPLTGTPMTGBFBMOXCZNSVGBPB?PHT?CBZ?V

22、PAGBPLTGTPMTGBFBM?OXC?ZNSVGB注:血藥濃度呈雙重性變化; 血藥濃度升高; 血藥濃度降低; 血藥濃度無(wú)變化。2021/3/1345二十. . 可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作惡化的AEDsAEDs藥物可能影響的癲癇綜合征或發(fā)作類型結(jié)果CBZ具有中央顳區(qū)棘波的小兒良性癲癇發(fā)作增加或出現(xiàn)新發(fā)作形式失神發(fā)作發(fā)作增多肌陣攣發(fā)作發(fā)作增多進(jìn)行性肌陣攣癲癇發(fā)作增多PHT典型或非典型失神發(fā)作發(fā)作增多進(jìn)行性肌陣攣癲癇發(fā)作增多PB典型或非典型失神發(fā)作發(fā)作增多DZPsLennoxGastaut綜合征強(qiáng)直發(fā)作增多VGB典型或非典型失神發(fā)作發(fā)作增多肌陣攣發(fā)作發(fā)作增多某些部分性發(fā)作發(fā)作頻率增加,出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作LT

23、G肌陣攣發(fā)作有可能使發(fā)作增多嚴(yán)重肌陣攣發(fā)作臨床發(fā)作增多、EEG也惡化GBP典型或非典型失神發(fā)作發(fā)作增多LennoxGastaut綜合征全面惡化、誘發(fā)失神狀態(tài)TGB失神發(fā)作發(fā)作增多、可誘發(fā)失神狀態(tài)2021/3/1346二十一. . 關(guān)于抗癲癇藥物的減量和撤停 抗癲癇藥物減量或撤停沒(méi)有固定的公式,應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況做出選擇。一般認(rèn)為,如果癲癇控制23年無(wú)發(fā)作（主要條件）,腦電圖癲癇樣波消失,再用23年時(shí)間逐漸減停。2021/3/1347美國(guó)神經(jīng)科學(xué)會(huì)（AANAAN）推薦的抗癲癇新藥治療譜（FromFrom: :NeurologyNeurology, ,20042004, ,6262: :1252125212691269）2021/3/1348AANAAN推薦的抗癲癇新藥治療難治性癲癇的指南藥物成人部分性發(fā)作的添加治療部分性發(fā)作的單藥治療原發(fā)性全面性發(fā)作繼發(fā)性全面性發(fā)作兒童部分發(fā)作加巴噴丁拉莫三嗪托吡酯噻加賓奧卡西平左乙拉西坦唑尼沙