化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

1、PhaseBiotransformation 第第相生物轉(zhuǎn)化又稱軛合反應(yīng)相生物轉(zhuǎn)化又稱軛合反應(yīng)(Conjugation)，是在，是在酶酶的的催化下將催化下將內(nèi)源性內(nèi)源性的的極性小分子極性小分子如如葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸、硫酸硫酸、氨基氨基酸酸、谷胱甘肽谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第等結(jié)合到藥物分子中或第相的藥物代謝產(chǎn)相的藥物代謝產(chǎn)物中。物中。 通過結(jié)合使藥物通過結(jié)合使藥物去活化去活化以及產(chǎn)生以及產(chǎn)生水溶性的代謝物水溶性的代謝物，有利，有利于從尿和膽汁中排泄。于從尿和膽汁中排泄。 軛合反應(yīng)一般分兩步進(jìn)行：首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化成軛合反應(yīng)一般分兩步進(jìn)行：首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化成活活性

2、形式性形式，然后經(jīng)，然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第的催化與藥物或藥物在第相的代謝產(chǎn)物結(jié)合相的代謝產(chǎn)物結(jié)合形成代謝結(jié)合物。形成代謝結(jié)合物。 藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基羥基、氨基氨基、羧基羧基、雜環(huán)氮雜環(huán)氮原子及原子及巰基巰基。對(duì)于有多個(gè)可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行多種不同的結(jié)。對(duì)于有多個(gè)可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行多種不同的結(jié)合反應(yīng)，如合反應(yīng)，如: :對(duì)氨基水楊酸對(duì)氨基水楊酸( (P-aminosalicylic acid, 3-94), 3-94)。一、葡萄糖醛酸的軛合 p 和和葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的軛合反的軛合反

3、應(yīng)是藥物代謝中最普遍的軛合反應(yīng)，生成的軛合產(chǎn)物含有可解離的羧基應(yīng)，生成的軛合產(chǎn)物含有可解離的羧基(pKa3.2)(pKa3.2)和多個(gè)和多個(gè)羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。p 葡萄糖醛酸通常是以葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)(UDPGA)作為作為輔酶輔酶存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物軛合。在酸和藥物或代謝物軛合。在UDPGAUDPGA中葡萄糖醛酸以中葡萄糖醛酸以-糖糖苷鍵與尿苷二磷酸相聯(lián)，而形成葡萄糖醛酸軛合物后，苷鍵與尿苷二磷酸相聯(lián)，而形

4、成葡萄糖醛酸軛合物后，則以則以-糖苷鍵結(jié)合。軛合反應(yīng)是糖苷鍵結(jié)合。軛合反應(yīng)是親核性取代親核性取代反應(yīng)。反應(yīng)。注：注：D-葡萄糖醛酸的羥基與羧基同側(cè)的是葡萄糖醛酸的羥基與羧基同側(cè)的是-D-葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸，反之則為反之則為-D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸輔酶（輔酶（coenzyme） 作為酶的輔因子的有機(jī)分子，本身無催化作用，但一般在酶促反應(yīng)中 有傳遞電子、原子或某些功能基團(tuán)(如參與氧化還原或運(yùn)載?；幕鶊F(tuán))的作用。 將化學(xué)基團(tuán)從一個(gè)酶轉(zhuǎn)移到另一個(gè)酶上的有機(jī)小分子，與酶較為松散地結(jié)合，對(duì)于特定酶的活性發(fā)揮是必要的。 有許多維他命及其衍生物，如核黃素、硫胺素和葉酸，都屬于輔酶。這些化合物無法由人體

5、合成，必須通過飲食補(bǔ)充。不同的輔酶能夠攜帶的化學(xué)基團(tuán)也不同：NAD或NADP+攜帶氫離子，輔酶A攜帶乙?；?，葉酸攜帶甲?；琒-腺苷基蛋氨酸也可攜帶甲?；?葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)共有四種類型： O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化在含有多個(gè)可結(jié)合羥基時(shí)，可得到不同的結(jié)合物，其活性亦不一樣。在含有多個(gè)可結(jié)合羥基時(shí)，可得到不同的結(jié)合物，其活性亦不一樣。如如:嗎啡嗎啡(Morphine，3-95)有有3-酚羥基和酚羥基和6-仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反應(yīng)生成反應(yīng)生成3-O-糖苷物是弱的阿片拮抗劑，生成糖苷物是弱的阿片拮抗劑，生成6-O-糖苷物是較強(qiáng)的阿片糖苷物是較強(qiáng)的阿片

6、激動(dòng)劑。激動(dòng)劑。O-葡萄糖醛酸苷化葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)通常和反應(yīng)通常和O-硫酸酯硫酸酯反應(yīng)是競爭性反應(yīng)，前者在高劑量反應(yīng)是競爭性反應(yīng)，前者在高劑量下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是糖苷化反應(yīng)具有低親和力和高下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是糖苷化反應(yīng)具有低親和力和高反應(yīng)容量，而硫酸酯化是高親和力和低反應(yīng)容量。反應(yīng)容量，而硫酸酯化是高親和力和低反應(yīng)容量。 新生兒由于體內(nèi)肝臟新生兒由于體內(nèi)肝臟UDPG轉(zhuǎn)移酶活性尚未健全，因此會(huì)有代謝上的轉(zhuǎn)移酶活性尚未健全，因此會(huì)有代謝上的問題，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集產(chǎn)生毒性。問題，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集產(chǎn)生毒性。如如:新生兒在使用氯霉素時(shí)，由新生兒在使用氯霉素時(shí)，由

7、于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成結(jié)合物而排出體外，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成結(jié)合物而排出體外，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集，引起聚集，引起“灰嬰綜合癥灰嬰綜合癥”。 參予參予N-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)的胺類化合物有葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)的胺類化合物有芳香胺芳香胺、脂肪胺脂肪胺、酰胺酰胺和和磺酰胺磺酰胺。芳香胺的反應(yīng)性小，軛合反應(yīng)也比較少。脂肪胺中堿性較強(qiáng)。芳香胺的反應(yīng)性小，軛合反應(yīng)也比較少。脂肪胺中堿性較強(qiáng)的伯胺、仲胺結(jié)合能力強(qiáng)，反應(yīng)較易進(jìn)行。此外，對(duì)于吡啶氮及具有的伯胺、仲胺結(jié)合能力強(qiáng)，反應(yīng)較易進(jìn)行。此外，對(duì)于吡啶氮及具有1-2個(gè)甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，生成極性較強(qiáng)的季個(gè)甲基

8、的叔胺也能和葡萄糖醛酸進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，生成極性較強(qiáng)的季銨化合物。銨化合物?；酋０奉惪咕幬锘前坊酋０奉惪咕幬锘前范籽踵奏ざ籽踵奏?Sulfadimethoxine，3- -96)經(jīng)軛合經(jīng)軛合反應(yīng)后生成水溶性較高的代謝物，不會(huì)出現(xiàn)在腎臟中結(jié)晶的危險(xiǎn)。反應(yīng)后生成水溶性較高的代謝物，不會(huì)出現(xiàn)在腎臟中結(jié)晶的危險(xiǎn)。 C-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)通常是發(fā)生在含有葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)通常是發(fā)生在含有1，3-二羰基結(jié)構(gòu)活性碳二羰基結(jié)構(gòu)活性碳原子上，如原子上，如: 保泰松及硫吡腙保泰松及硫吡腙(Sulfinpyrazone，3-97)。 二、硫酸酯化軛合 藥物及代謝物可通過硫酸酯軛合反應(yīng)而代謝，但不如葡藥物及代謝

9、物可通過硫酸酯軛合反應(yīng)而代謝，但不如葡萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。加，毒性降低，易排出體外。 硫酸酯化軛合過程是在硫酸酯化軛合過程是在磺基轉(zhuǎn)移酶磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由體內(nèi)活的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑化型的硫酸化劑3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酰硫酸磷酰硫酸(PAPS)提提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。參與硫酸酯化軛合過程的基團(tuán)主要有參與硫酸酯化軛合過程的基團(tuán)主要有羥基羥基、氨基氨基、羥氨基羥氨基。 在硫酸酯化軛合反應(yīng)中，只有在硫酸酯化軛合反應(yīng)中，只有酚羥基酚羥基化

10、合物和化合物和胺類胺類化合物能生成穩(wěn)化合物能生成穩(wěn)定的硫酸化軛合產(chǎn)物。定的硫酸化軛合產(chǎn)物。醇醇和羥和羥胺胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有一個(gè)很好的離去基團(tuán)，會(huì)使軛合物生成一個(gè)很好的離去基團(tuán)，會(huì)使軛合物生成正電中心正電中心，因后者具有親電能，因后者具有親電能力，而顯著增加藥物的毒性。力，而顯著增加藥物的毒性。 酚羥基在形成硫酸酯化軛合反應(yīng)時(shí)，具有較高的親和力，反應(yīng)較為迅速。如酚羥基在形成硫酸酯化軛合反應(yīng)時(shí)，具有較高的親和力，反應(yīng)較為迅速。如:支氣管擴(kuò)張藥支氣管擴(kuò)張藥沙丁醇胺沙丁醇胺(Albuterol，3-98)，結(jié)構(gòu)中有三個(gè)羥基，只有酚羥基形，結(jié)構(gòu)中有三個(gè)羥基

11、，只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基醇羥基硫酸酯化軛合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易硫酸酯化軛合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。水解成為起始物。 酚羥基的硫酸酯化軛合反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)是競爭性反應(yīng)。酚羥基的硫酸酯化軛合反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)是競爭性反應(yīng)。 對(duì)于新生兒和對(duì)于新生兒和39歲的兒童由于體內(nèi)葡萄糖醛酸苷化機(jī)能尚未健全，歲的兒童由于體內(nèi)葡萄糖醛酸苷化機(jī)能尚未健全，對(duì)酚羥基藥物代謝多經(jīng)歷硫酸酯結(jié)合代謝途徑（量少、慢），而對(duì)成對(duì)酚羥基藥物代謝多經(jīng)歷硫酸酯結(jié)合代謝途徑（量少、慢），而對(duì)成人則主要進(jìn)行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝。人則主要進(jìn)行酚羥基

12、的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝。如如:解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚(Acetaminophen，3-99)即是如此。即是如此。 羥胺羥胺及及羥基酰胺羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶較好的底物，在形成是磺基轉(zhuǎn)移酶較好的底物，在形成磺酸酯磺酸酯后，由于后，由于N-O鍵的非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，后者具有較高的鍵的非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，后者具有較高的親親電性電性，引起肝臟毒性和致癌性。，引起肝臟毒性和致癌性。如如: 解熱鎮(zhèn)痛藥非那西汀解熱鎮(zhèn)痛藥非那西汀(Phenacetin)，在體內(nèi)會(huì)引起肝、腎毒性。，在體內(nèi)會(huì)引起肝、腎毒性。三、氨基酸軛合 氨基酸軛合反應(yīng)是體內(nèi)許多氨基酸軛合反

13、應(yīng)是體內(nèi)許多羧酸類羧酸類藥物和代謝藥物和代謝物的主要軛合反應(yīng)。物的主要軛合反應(yīng)。參與軛合反應(yīng)的羧酸有參與軛合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸芳香羧酸、芳乙酸芳乙酸、雜雜環(huán)羧酸環(huán)羧酸；參加反應(yīng)的氨基酸，主要是生物體內(nèi)參加反應(yīng)的氨基酸，主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性內(nèi)源性的的氨基酸或是從氨基酸或是從食物中食物中可以得到的氨基酸?？梢缘玫降陌被?。以以甘氨酸的軛合甘氨酸的軛合反應(yīng)最為常見。反應(yīng)最為常見。軛合反應(yīng)是在輔酶軛合反應(yīng)是在輔酶A的作用下進(jìn)行的，首先羧酸和的作用下進(jìn)行的，首先羧酸和輔酶輔酶A上的上的SH(CoASH)形成?；镄纬甚；?3-100),(3-100),該?；镌僭诎被嵩擋；镌僭诎被酦-N-?；?/p>

14、轉(zhuǎn)移酶酰化轉(zhuǎn)移酶的催化下，將的催化下，將(3-100)(3-100)的酰基轉(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成的?；D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成N-N-?；滨；被峤Y(jié)合物基酸結(jié)合物(3-101)(3-101)。例如例如:抗組胺藥溴苯那敏抗組胺藥溴苯那敏(Brompheniramine，3-102)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化的第經(jīng)生物轉(zhuǎn)化的第相反應(yīng)代謝后形成羧酸化合物相反應(yīng)代謝后形成羧酸化合物(3-103)，然后和甘氨酸反應(yīng)，形成甘，然后和甘氨酸反應(yīng)，形成甘氨酸的結(jié)合物氨酸的結(jié)合物(3-104)。溴苯那敏溴苯那敏在氨基酸軛合反應(yīng)中，主要是取代的在氨基酸軛合反應(yīng)中，主要是取代的苯甲酸苯甲酸參加反應(yīng)。如參加反應(yīng)。如: :苯

15、甲酸和苯甲酸和水楊酸在體內(nèi)參與結(jié)合反應(yīng)后生成水楊酸在體內(nèi)參與結(jié)合反應(yīng)后生成馬尿酸馬尿酸(3-105)(3-105)和和水楊酰苷氨酸水楊酰苷氨酸(3-(3-106)106)。其它羧酸反應(yīng)性較差一些。其它羧酸反應(yīng)性較差一些。苯乙酸苯乙酸主要和主要和甘氨酸甘氨酸和和谷氨酰胺谷氨酰胺形成加形成加合物，一些脂肪族羧酸得到的是合物，一些脂肪族羧酸得到的是甘氨酸甘氨酸或或?；撬崤；撬岬募映晌?。的加成物。馬尿酸馬尿酸 水楊酰苷氨酸水楊酰苷氨酸 在有些情況下，在有些情況下，羧酸羧酸和和輔酶輔酶A A形成形成?；秕；锖?，才具有藥理活性或成為藥物后，才具有藥理活性或成為藥物發(fā)揮活性的形式。發(fā)揮活性的形式。也有的

16、直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反應(yīng)。也有的直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反應(yīng)。如如:芳基丙酸類非甾體抗炎藥物芳基丙酸類非甾體抗炎藥物布洛芬布洛芬其其S-(+)-異構(gòu)體有效，異構(gòu)體有效，R-(-)-異構(gòu)體無活性。在體內(nèi)輔酶異構(gòu)體無活性。在體內(nèi)輔酶A立體選擇性地和立體選擇性地和R-(-)-異構(gòu)體結(jié)異構(gòu)體結(jié)合形成?；o酶合形成?；o酶A，不和，不和S-(+)-異構(gòu)體結(jié)合。形成的酰化輔酶異構(gòu)體結(jié)合。形成的酰化輔酶A在體內(nèi)酶的催化下發(fā)生在體內(nèi)酶的催化下發(fā)生差向異構(gòu)化，生成差向異構(gòu)化，生成R-和和S-?；o酶?；o酶A。S-?；锖芸焖獾玫锦；锖芸焖獾玫絊-(+)-布洛芬。布洛芬。通過這種方式手性藥物實(shí)現(xiàn)了在體內(nèi)轉(zhuǎn)

17、化的可能。通過這種方式手性藥物實(shí)現(xiàn)了在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的可能。 布洛芬布洛芬(Ibupro-fen,3-107)四、谷胱甘肽軛合 谷胱甘肽谷胱甘肽(GSH)是含有硫醇基團(tuán)的三肽化合物，硫醇基是含有硫醇基團(tuán)的三肽化合物，硫醇基(SH)具有較好具有較好親核親核作用，在體內(nèi)作用，在體內(nèi)起到清除由于代謝產(chǎn)生的起到清除由于代謝產(chǎn)生的有害的親電性物質(zhì)有害的親電性物質(zhì)，此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，對(duì)藥物及代謝對(duì)藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變起到重要的作用。物的轉(zhuǎn)變起到重要的作用。谷胱甘肽的軛合反應(yīng)大致上有親核取代反應(yīng)(SN2) 芳香環(huán)親核取代反應(yīng)、?；磻?yīng)、Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。

18、 谷胱甘肽結(jié)合物不是最終的代謝形式，而通常經(jīng)歷進(jìn)一步的谷胱甘肽結(jié)合物不是最終的代謝形式，而通常經(jīng)歷進(jìn)一步的生物轉(zhuǎn)化，最后，谷胱甘肽結(jié)合物降解成生物轉(zhuǎn)化，最后，谷胱甘肽結(jié)合物降解成N-N-乙酰硫醚氨酸乙酰硫醚氨酸(3-(3-108)108)，被排出體外。，被排出體外。SNSN2 2的親核取代反應(yīng)，主要發(fā)生在的親核取代反應(yīng)，主要發(fā)生在spsp3 3碳原子上，該碳原子連有碳原子上，該碳原子連有較強(qiáng)的離去基團(tuán)。這類反應(yīng)還用于許多含鹵素的藥物，如較強(qiáng)的離去基團(tuán)。這類反應(yīng)還用于許多含鹵素的藥物，如: :氯霉氯霉素中二氯乙?；刂卸纫阴；?Cl(Cl2 2CHCO-)CHCO-)和氮芥類抗腫瘤藥物和氮芥類

19、抗腫瘤藥物-氯乙胺基氯乙胺基(ClCH(ClCH2 2CHCH2 2N)N)的結(jié)合代謝。的結(jié)合代謝。谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)的谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)的解毒解毒反應(yīng)。反應(yīng)。當(dāng)多鹵代烴如當(dāng)多鹵代烴如氯仿氯仿在體內(nèi)代謝生成在體內(nèi)代謝生成酰鹵酰鹵或或光氣光氣時(shí)會(huì)對(duì)體內(nèi)生物大分子進(jìn)行?；a(chǎn)生毒性。谷時(shí)會(huì)對(duì)體內(nèi)生物大分子進(jìn)行酰化產(chǎn)生毒性。谷胱甘肽通過和胱甘肽通過和酰鹵代謝物酰鹵代謝物反應(yīng)后生成反應(yīng)后生成?；入柞；入赘孰母孰?，解除了這些代謝物對(duì)人體的毒害。，解除了這些代謝物對(duì)人體的毒害。五、乙酰化軛合 乙?；磻?yīng)是含乙酰化反應(yīng)是含伯胺基伯胺基(包括脂肪胺和芳香胺包括脂肪胺和芳香胺)，氨基酸氨基酸，

20、磺酰胺磺酰胺，肼肼，酰肼酰肼等基團(tuán)藥物或代謝等基團(tuán)藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑，前面討論的幾類結(jié)物的一條重要的代謝途徑，前面討論的幾類結(jié)合反應(yīng)，都是使親水性增加，極性增加，而乙合反應(yīng)，都是使親水性增加，極性增加，而乙?；磻?yīng)是將體內(nèi)酰化反應(yīng)是將體內(nèi)親水性的氨基親水性的氨基結(jié)合形成結(jié)合形成水溶水溶性小的酰胺性小的酰胺。乙酰化反應(yīng)一般是體內(nèi)外來物的乙?；磻?yīng)一般是體內(nèi)外來物的去活化反應(yīng)去活化反應(yīng)。乙?；磻?yīng)是在乙?；磻?yīng)是在?；D(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行的，以的催化下進(jìn)行的，以乙酰輔酶乙酰輔酶A(3-109)A(3-109)作為輔酶。作為輔酶。 首先乙酰輔酶首先乙酰輔酶A對(duì)對(duì)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶上

21、的氨基酸殘基進(jìn)行乙?；缓?，乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基進(jìn)行乙?；?，然后，再將乙酰基轉(zhuǎn)移到被?；x物的氨基上，形成再將乙?；D(zhuǎn)移到被酰化代謝物的氨基上，形成乙?；镆阴；?。乙?；磻?yīng)的類型及典型藥物見表3-7。 對(duì)堿性較強(qiáng)的對(duì)堿性較強(qiáng)的脂肪族伯胺和仲胺脂肪族伯胺和仲胺，乙?；磻?yīng)通常進(jìn)行得較少，即，乙?；磻?yīng)通常進(jìn)行得較少，即使進(jìn)行結(jié)合率也比較低。但對(duì)于大多數(shù)使進(jìn)行結(jié)合率也比較低。但對(duì)于大多數(shù)芳香伯胺芳香伯胺由于其堿性中等極易由于其堿性中等極易進(jìn)行乙酰化反應(yīng)。進(jìn)行乙?；磻?yīng)。 對(duì)于羥基化合物，也能進(jìn)行乙?；磻?yīng)。芳香羥胺化合物乙?；瘯r(shí)主對(duì)于羥基化合物，也能進(jìn)行乙?；磻?yīng)。芳香羥胺化合物乙?；?/p>

22、時(shí)主要得到要得到O-乙?；?，因?yàn)椋诜肿觾?nèi)會(huì)發(fā)生乙?；?，因?yàn)?，在分子?nèi)會(huì)發(fā)生N，O-乙?；D(zhuǎn)移反應(yīng)，乙?；D(zhuǎn)移反應(yīng)，即使是羥胺的即使是羥胺的N-乙?；镆矔?huì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴；镆矔?huì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镺-乙?；镆阴；铩Ａ?、甲基化軛合 p 甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見少見的代謝途徑，但是，的代謝途徑，但是，對(duì)一些對(duì)一些內(nèi)源性物質(zhì)內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素，褪黑激素等的如腎上腺素，褪黑激素等的代謝代謝非常非常重要，對(duì)重要，對(duì)分解分解某些生物某些生物活性胺活性胺以及以及調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)、核活化蛋白質(zhì)、核酸等酸等生物大分子生物大分子的活性也起到非常重要的作用。的活性也起到非常重

23、要的作用。p 甲基化反應(yīng)也降低被結(jié)合物的極性和親水性，甲基化反應(yīng)也降低被結(jié)合物的極性和親水性，只有叔胺只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄?；衔锛谆笊杉句@鹽，有利于提高水溶性而排泄。p 甲基化軛合反應(yīng)一般不是用于體內(nèi)外來物的結(jié)合排泄，甲基化軛合反應(yīng)一般不是用于體內(nèi)外來物的結(jié)合排泄，而是而是降低降低這些物質(zhì)的生物這些物質(zhì)的生物活性活性。 甲基化反應(yīng)是在甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下以甲基化反應(yīng)是在甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下以S-腺苷腺苷-L-甲硫氨酸甲硫氨酸(SAM)為輔為輔酶進(jìn)行的反應(yīng)。酶進(jìn)行的反應(yīng)。如：腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺等。如：腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺等。甲基化具有

24、區(qū)域選擇性，僅僅發(fā)生在甲基化具有區(qū)域選擇性，僅僅發(fā)生在3-位的酚羥基位的酚羥基上。上。非兒茶酚結(jié)構(gòu)，一般不發(fā)生酚羥基甲基化，如：支氣管擴(kuò)張藥特非兒茶酚結(jié)構(gòu)，一般不發(fā)生酚羥基甲基化，如：支氣管擴(kuò)張藥特布他林布他林(Terbutaline，3-110)含有含有二個(gè)間位羥基二個(gè)間位羥基，不發(fā)生甲基化軛合，不發(fā)生甲基化軛合代謝。代謝。酚羥基的甲基化反應(yīng)主要對(duì)象是具酚羥基的甲基化反應(yīng)主要對(duì)象是具兒茶酚兒茶酚結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)。結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)。 血液中的腎上腺素和去甲腎上腺素主要由腎上腺髓質(zhì)所分泌，兩者對(duì)心和血管的作用，既有共性，又有特殊性，這是因?yàn)樗鼈兣c心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜上不同的腎上腺素能受體，結(jié)合能力

25、不同所致。 由腎上腺髓質(zhì)分泌的一種兒茶酚胺激素，去甲腎上腺素是從腎上腺素中去掉N-甲基的物質(zhì)。具有腎上腺素的生物活性，但其作用不如腎上腺素顯著。 腎上腺素、去甲腎上腺素腎上腺素、去甲腎上腺素 腎上腺素腎上腺素與心肌細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合后，使心率增快，心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增多，臨床常作為強(qiáng)心急救藥；與血管平滑肌細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合后，使皮膚、腎、胃腸的血管收縮，但對(duì)骨骼肌和肝的血管，生理濃度使其舒張，大劑量時(shí)使其收縮，故正常生理濃度的腎上腺素，對(duì)外周阻力影響不大。 去甲腎上腺素去甲腎上腺素也能顯著地增強(qiáng)心肌收縮力，使心率增快，心輸出量增多；使除冠狀動(dòng)脈以外的小動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮，引起外周阻力明顯增

26、大而血壓升高，故臨床常作為升壓藥應(yīng)用。 由腦內(nèi)分泌，可影響一個(gè)人的情緒。 化學(xué)名稱為4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，簡稱DA。Arvid Carlsson確定多巴胺為腦內(nèi)信息傳遞者的角色使他贏得了2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。多巴胺是一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，用來幫助細(xì)胞傳送脈沖的化學(xué)物質(zhì)。這種腦內(nèi)分泌主要負(fù)責(zé)大腦的情欲，感覺，將興奮及開心的信息傳遞，也與上癮有關(guān)。 科學(xué)家們通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果人缺少多巴胺的受體，就會(huì)抑制興奮。如：一般身材較胖的人體內(nèi)都缺少多巴胺受體，他們在接受食物所給的刺激時(shí)，往往要比正常人慢。因此，他們需要更多的食物來滿足自己對(duì)食物的快感。 多巴胺受體的多少和人的遺傳基因、生活方式、

27、外界刺激都有一定關(guān)系。 多巴胺多巴胺 若結(jié)構(gòu)中沒有兒茶酚羥基的藥物，但經(jīng)生物第若結(jié)構(gòu)中沒有兒茶酚羥基的藥物，但經(jīng)生物第相轉(zhuǎn)化反應(yīng)可生相轉(zhuǎn)化反應(yīng)可生成兒茶酚結(jié)構(gòu)，也可進(jìn)行甲基化反應(yīng)。成兒茶酚結(jié)構(gòu)，也可進(jìn)行甲基化反應(yīng)。 如如:非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥雙氯芬酸雙氯芬酸(Diclofenae，3-111)，經(jīng)代謝后會(huì)產(chǎn)生，經(jīng)代謝后會(huì)產(chǎn)生3，4-二酚羥基代謝物，經(jīng)甲基化生成二酚羥基代謝物，經(jīng)甲基化生成3-羥基羥基-4-甲氧基雙氯甲氧基雙氯芬酸。芬酸。p 胺類的胺類的N-甲基化反應(yīng)在體內(nèi)一般甲基化反應(yīng)在體內(nèi)一般很少很少發(fā)生，因?yàn)?，發(fā)生，因?yàn)?，生成的甲基胺很易被氧化脫甲基。生成的甲基胺很易被氧化脫甲基。p雜

28、環(huán)氮原子雜環(huán)氮原子，如咪唑和組胺的吡咯氮原子很易發(fā)，如咪唑和組胺的吡咯氮原子很易發(fā)生生N-甲基化。吡啶氮原子發(fā)生甲基化后，形成季甲基化。吡啶氮原子發(fā)生甲基化后，形成季銨離子比較穩(wěn)定，不易發(fā)生脫銨離子比較穩(wěn)定，不易發(fā)生脫N-甲基，且極性和甲基，且極性和親水性增加，易于代謝。親水性增加，易于代謝。 巰基化合物經(jīng)甲基化后形成巰基化合物經(jīng)甲基化后形成硫醚硫醚，進(jìn)，進(jìn)步被氧化步被氧化生成生成亞砜亞砜和和砜砜而被代謝。而被代謝。小小 結(jié)結(jié)Role of Drug Metabolism in Drug Research 藥物代謝日益成為藥學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)重要的組成部分。藥物代謝日益成為藥學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)重要的組成部

29、分。 通過對(duì)藥物代謝的研究，人們能從定性、定量及動(dòng)力學(xué)通過對(duì)藥物代謝的研究，人們能從定性、定量及動(dòng)力學(xué) 方面了解藥物在體內(nèi)的方面了解藥物在體內(nèi)的活化活化、去活化去活化、解毒解毒及及產(chǎn)生毒性產(chǎn)生毒性 的過程。的過程。 對(duì)于藥物化學(xué)家來講，通過對(duì)藥物代謝原理和規(guī)律的認(rèn)對(duì)于藥物化學(xué)家來講，通過對(duì)藥物代謝原理和規(guī)律的認(rèn) 識(shí)，能合理地設(shè)計(jì)新藥，指導(dǎo)新藥的研究和開發(fā)。識(shí)，能合理地設(shè)計(jì)新藥，指導(dǎo)新藥的研究和開發(fā)。一、對(duì)新藥分子合理設(shè)計(jì)研究的指導(dǎo)作用一、對(duì)新藥分子合理設(shè)計(jì)研究的指導(dǎo)作用 (一一)利用藥物代謝的知識(shí)設(shè)計(jì)更有效的藥物利用藥物代謝的知識(shí)設(shè)計(jì)更有效的藥物通過對(duì)藥物在體內(nèi)代謝過程的認(rèn)識(shí)，了解藥物通過對(duì)藥

30、物在體內(nèi)代謝過程的認(rèn)識(shí)，了解藥物在體內(nèi)在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)變生物轉(zhuǎn)變的化學(xué)過程，以此為基礎(chǔ)對(duì)現(xiàn)的化學(xué)過程，以此為基礎(chǔ)對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾來避免藥物在體內(nèi)有藥物進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾來避免藥物在體內(nèi)產(chǎn)生的某些化學(xué)變化，最大限度地發(fā)揮其藥效，產(chǎn)生的某些化學(xué)變化，最大限度地發(fā)揮其藥效，并且，減少其不良反應(yīng)。并且，減少其不良反應(yīng)。1 1通過修飾縮短藥物的作用時(shí)間通過修飾縮短藥物的作用時(shí)間 在某些藥物結(jié)構(gòu)中，引入一些在某些藥物結(jié)構(gòu)中，引入一些容易代謝容易代謝的基團(tuán)，的基團(tuán)，從而使原有藥物在體內(nèi)的從而使原有藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間縮短作用時(shí)間縮短。這種修。這種修飾后得到的藥物和原有藥物相比，在治療作用、飾后得到的

31、藥物和原有藥物相比，在治療作用、吸收、分布等方面沒有多大差異，但由于作用時(shí)吸收、分布等方面沒有多大差異，但由于作用時(shí)間的改變，可以間的改變，可以避免避免一些可能的一些可能的副作用副作用。肌肉松弛藥十烴溴銨肌肉松弛藥十烴溴銨(Decamethonium，3-112) 是長效神經(jīng)肌肉阻滯劑，在外科手術(shù)中作為麻醉的輔助用藥，但在是長效神經(jīng)肌肉阻滯劑，在外科手術(shù)中作為麻醉的輔助用藥，但在手術(shù)后會(huì)引起肌肉疼痛。手術(shù)后會(huì)引起肌肉疼痛。 若將該藥物結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)氮正離子之間引入兩個(gè)易水解的酯基，得若將該藥物結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)氮正離子之間引入兩個(gè)易水解的酯基，得到到氯化琥珀膽堿氯化琥珀膽堿(Suxamethonium

32、chloride，3-113)。 氯化琥珀膽堿中兩個(gè)氮正離子之間的距離和十烴季銨相同，產(chǎn)生的肌氯化琥珀膽堿中兩個(gè)氮正離子之間的距離和十烴季銨相同，產(chǎn)生的肌肉松弛作用相同，但氯化琥珀膽堿在體內(nèi)易被血漿中肉松弛作用相同，但氯化琥珀膽堿在體內(nèi)易被血漿中酯酶水解酯酶水解生成琥生成琥珀酸和膽堿從而珀酸和膽堿從而縮短縮短了其了其作用時(shí)間作用時(shí)間，減少減少了了副副作用。作用。2 2通過修飾延長藥物的作用時(shí)間通過修飾延長藥物的作用時(shí)間 為了為了延長延長藥物的藥物的作用時(shí)間作用時(shí)間，減少藥物在體內(nèi)被代，減少藥物在體內(nèi)被代謝后失去活性，通常將其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，引謝后失去活性，通常將其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，引入入立體

33、位阻較大的基團(tuán)立體位阻較大的基團(tuán)，或引入，或引入難以被代謝的基難以被代謝的基團(tuán)團(tuán)，從而降低藥物在體內(nèi)代謝的速度。，從而降低藥物在體內(nèi)代謝的速度。利多卡因利多卡因(Lidocaine，3-114)用于治療心律失常時(shí)，只能通過注射給藥，用于治療心律失常時(shí)，只能通過注射給藥，因?yàn)榭诜o藥時(shí)，利多卡因在肝臟經(jīng)代謝生成因?yàn)榭诜o藥時(shí)，利多卡因在肝臟經(jīng)代謝生成(3-115)，后者被微粒體，后者被微粒體酰胺酶迅速水解，生成酰胺酶迅速水解，生成無活性無活性的的二甲苯胺二甲苯胺。 利多卡因的衍生物利多卡因的衍生物妥卡胺妥卡胺(Tocainide，3-116)，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)中存在，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)中存在- 甲基甘氨酸結(jié)構(gòu)甲基

34、甘氨酸結(jié)構(gòu)，在肝臟僅被緩慢代謝，是一個(gè)，在肝臟僅被緩慢代謝，是一個(gè)有效的口服有效的口服抗心律抗心律 失常藥。失常藥。利多卡因利多卡因妥卡胺妥卡胺( (二二) )利用藥物代謝知識(shí)進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化利用藥物代謝知識(shí)進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 先導(dǎo)化合物的先導(dǎo)化合物的優(yōu)化優(yōu)化是研究和開發(fā)新藥的是研究和開發(fā)新藥的重要環(huán)節(jié)重要環(huán)節(jié)。 由于先導(dǎo)化合物只提供一種新作用的由于先導(dǎo)化合物只提供一種新作用的結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)類型，往往因，往往因作用強(qiáng)度弱、藥代性質(zhì)不合理以及藥物不良作用，不能作用強(qiáng)度弱、藥代性質(zhì)不合理以及藥物不良作用，不能直接用于臨床。需要對(duì)該先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的改直接用于臨床。需要對(duì)該先導(dǎo)化合物進(jìn)行化

35、學(xué)結(jié)構(gòu)的改造和修飾，以優(yōu)化出具有造和修飾，以優(yōu)化出具有良好的藥效、合理的藥代和最良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥。低的毒副作用的新藥。 利用藥物代謝知識(shí)來進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法，主要有利用藥物代謝知識(shí)來進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法，主要有 藥物的潛伏化藥物的潛伏化(Drug latentiation)和和軟藥軟藥(Soft drug)設(shè)計(jì)。設(shè)計(jì)。 藥物的潛伏化又包括藥物的潛伏化又包括前藥前藥(Prodrug)和和生物前體生物前體 (Bioprecursor)。p-118 藥物的藥物的潛伏化潛伏化是指將有活性的藥物轉(zhuǎn)變成非是指將有活性的藥物轉(zhuǎn)變成非活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或化學(xué)作用

36、，活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或化學(xué)作用，生成原藥，發(fā)揮藥理作用。生成原藥，發(fā)揮藥理作用。 如如:抗生素如青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、林可霉素和紅抗生素如青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、林可霉素和紅霉素等，由于結(jié)構(gòu)中有許多霉素等，由于結(jié)構(gòu)中有許多極性基團(tuán)極性基團(tuán)，在使用過程中口服生，在使用過程中口服生物利用度較低，不能更好地發(fā)揮其抗菌活性。物利用度較低，不能更好地發(fā)揮其抗菌活性。 若將其結(jié)構(gòu)酯化若將其結(jié)構(gòu)酯化制成前藥制成前藥，可增加其脂溶性，提高其口服，可增加其脂溶性，提高其口服生物利用度和抗菌活性。這些前藥在體內(nèi)吸收后，經(jīng)生物利用度和抗菌活性。這些前藥在體內(nèi)吸收后，經(jīng)水解產(chǎn)水解產(chǎn)生活性生活性。 例如

37、例如:氨芐青霉素氨芐青霉素(Ampicillin，3-117a)親脂性較差，口服用藥只吸收親脂性較差，口服用藥只吸收30-40，將極性基團(tuán)羧基酯化后生成，將極性基團(tuán)羧基酯化后生成匹氨西林匹氨西林(Pivampicillin，3-117b)，口服吸收好，在體內(nèi)，口服吸收好，在體內(nèi)經(jīng)水解后經(jīng)水解后產(chǎn)生產(chǎn)生氨芐青霉素氨芐青霉素而發(fā)揮作用。而發(fā)揮作用。軟藥（軟藥（softdrug）：）：是指一類本身有是指一類本身有治療效用治療效用或或生物活性生物活性的化學(xué)實(shí)的化學(xué)實(shí)體，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)轶w，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性無活性和和無毒性無毒性化

38、合物。本節(jié)提及的氯化琥珀膽堿（化合物。本節(jié)提及的氯化琥珀膽堿（3-113）例子，實(shí)際也）例子，實(shí)際也屬于軟藥的范疇。屬于軟藥的范疇。硬藥（硬藥（hard drug）：）：是是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。 （藥效（藥效基團(tuán)分子位阻較大基團(tuán)分子位阻較大、脂溶性過強(qiáng)脂溶性過強(qiáng)易于蓄積消除、易于蓄積消除、半衰期過長半衰期過長、需要多步氧化或其它反應(yīng)）需要多步氧化或其它反應(yīng)） 由于硬藥不能發(fā)生代謝失活，因此很難從生物體

39、內(nèi)消除而產(chǎn)生不良反應(yīng)，很少直接應(yīng)用，常將其進(jìn)行化學(xué)改造而制成軟藥后使用。 軟藥易被代謝而排出體外，使毒副作用大大降低，治療指數(shù)升高。如制藥時(shí)將具抗真菌作用的硬藥氯化十六烷基吡啶，制成軟藥使用等。 軟藥本身是藥物，使用后轉(zhuǎn)化為無活性的物質(zhì)。 軟藥是代謝失活過程，前藥是代謝活化過程。 臨床上使用的絕大多數(shù)是軟藥，少數(shù)是前藥。 如由對(duì)乙酰氨基酚與阿司匹林形成的貝諾酯， 抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺、去氧氟尿苷、異環(huán)磷酰胺、塞替哌， 抗消化性潰瘍藥奧美拉唑等都是前藥。 前藥必須在體內(nèi)才能起作用，而且體內(nèi)必須具備某些酶時(shí)才能起作用，用前藥在體外發(fā)揮不了作用，如果患者體質(zhì)特異或病情特殊則會(huì)影響療效。例如環(huán)磷酰胺在體外

40、對(duì)腫瘤細(xì)胞無效，只有在體內(nèi)腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥才發(fā)揮作用。二、對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用二、對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用 p 在新藥研究和開發(fā)的早期階段，要在新藥研究和開發(fā)的早期階段，要盡早盡早研究活化化合物研究活化化合物的代謝。探索可能發(fā)生代謝的部位，推測可能發(fā)生的反的代謝。探索可能發(fā)生代謝的部位，推測可能發(fā)生的反應(yīng)，估計(jì)可能出現(xiàn)的代謝物。分離和鑒別代謝過程中出應(yīng)，估計(jì)可能出現(xiàn)的代謝物。分離和鑒別代謝過程中出現(xiàn)的中間體，并研究其藥理和毒理性質(zhì)?，F(xiàn)的中間體，并研究其藥理和毒理性質(zhì)。p 在在臨床前臨床前和和早期臨床研究早期臨床研究期間，通過其代謝的研究，了期間，通過其代謝的研究，了解和

41、得到藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做好準(zhǔn)備。解和得到藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做好準(zhǔn)備。p 對(duì)對(duì)手性藥物手性藥物，通過其異構(gòu)體在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的研究，弄，通過其異構(gòu)體在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的研究，弄清藥物異構(gòu)體的清藥物異構(gòu)體的立體選擇性立體選擇性和和立體專一性立體專一性的代謝。的代謝。在臨床研究中有90%的候選化合物被淘汰，其中39%是由于藥代動(dòng)力學(xué)特性不良被淘汰（該數(shù)據(jù)不包括由廠家自行撤除或撤回的藥物候選化合物）。該調(diào)查還表明，如果包括ADME/T性質(zhì)不良而導(dǎo)致候選化合物被淘汰的幾率高達(dá)60%。在美國開發(fā)成功一種藥物的平均時(shí)間為10-12年，花費(fèi)約8億美元，其中80%為臨床前和臨床研究的花費(fèi)。在我國研制一種獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥也需要幾千萬元人民幣和5-8年時(shí)間。由于臨床前研究對(duì)象（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）與臨床研究對(duì)象（人體）間巨大的種屬差異，造成了利用傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行新藥研發(fā)時(shí)的高失敗率、高成本和高風(fēng)險(xiǎn)。因此，盡早準(zhǔn)確評(píng)價(jià)候選化合物在人體內(nèi)的ADME/T性質(zhì)，對(duì)后期的成功開發(fā)非常關(guān)鍵。 三、在藥物研究中的意義三、在藥物研究中的意義p 藥物代謝的研究不僅可以指導(dǎo)藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)藥物代謝的研究不僅可以指導(dǎo)藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)