腫瘤免疫治療評(píng)價(jià)方法

1、腫瘤的免疫治療和療效評(píng)價(jià)外科治療放療免疫治療化療目前的腫瘤治療方案目前腫瘤治療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)mRECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物是通過(guò)腫瘤縮小量來(lái)評(píng)價(jià)其抗腫瘤作用的，1979年WHO確定了實(shí)體瘤雙徑測(cè)量的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。二維（雙徑）測(cè)量：以最大徑(a)及其最大垂直徑(b)的乘積代表腫瘤面積baWHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不足之處評(píng)價(jià)哪些病灶？所有的還是部分的？在初始評(píng)級(jí)時(shí)，如何界定可測(cè)量的最小病灶尺寸？腫瘤病灶有可測(cè)量、可評(píng)價(jià)、不可測(cè)量但可評(píng)價(jià)的差別，WHO標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)此沒(méi)有給出統(tǒng)一的要求；過(guò)高評(píng)定PD(雙徑乘積增大25%，相當(dāng)于體積增大43%)，使

2、得一些病 人過(guò)早地失去了治療機(jī)會(huì)；對(duì)已廣泛用的檢查結(jié)果如CT和MRI并未提及；某些腫瘤標(biāo)志物的變化能反映腫瘤病期及療效，但WHO標(biāo)準(zhǔn)對(duì)此沒(méi) 有提及。RECIST標(biāo)準(zhǔn)的誕生在WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了必要的修改和補(bǔ)充，采用簡(jiǎn)易精確的單徑測(cè)量代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙徑測(cè)量方法，保留了WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CR、PR、SD、PD。首次在1999年美國(guó)的ASCO會(huì)議上介紹，并于同年的JNCI雜志上正式發(fā)表。RECIST標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)創(chuàng)建RECIST標(biāo)準(zhǔn)的理論基礎(chǔ)： 腫瘤直徑的變化較雙徑乘積的變化能更好地反映腫瘤細(xì)胞數(shù)量的變化。RECIST標(biāo)準(zhǔn)較WHO標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)： 更科學(xué)的理論基礎(chǔ)； 簡(jiǎn)化測(cè)量步驟； 減少誤差； 重復(fù)效果

3、更好。 WHO與RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較 療效 WHO（兩最大垂直徑乘積變化） RECIST（最大徑總和變化） CR所有病灶消失維持4周 所有病灶消失維持4周 PR縮小50%，維持4周 縮小30%，維持4周 SD非PR/PD 非PR/PD PD增加25%病灶增加前非CR/PR/SD 增加20%病灶增加前非CR/PR/SD 腫瘤的直徑（RECIST） 、面積變化(WHO) 體積的關(guān)系 直徑 面積 體積 緩解 減少30% 減少50% 減少65% 減少50% 減少75% 減少87% 進(jìn)展 增加12% 增加25% 增加43% 增加20% 增加44% 增加75% 增加25% 增加56% 增加95%

4、增加30% 增加69% 增加120%最長(zhǎng)徑之和:Target Lesions Sum of Longest Diameter(Shish Kabob)治療后如出現(xiàn)壞死、液化，則需重新劃定經(jīng)線(xiàn)，盡量避開(kāi)壞死區(qū)域。 腫瘤療效評(píng)價(jià)靶病灶完全緩解(CR ) 所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。部分緩解(PR) 靶病灶最大徑之和減少30%，至少維持4周。疾病穩(wěn)定(SD) 靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。疾病進(jìn)展(PD) 靶病灶最大徑之和至少增加20%，或出現(xiàn)新病灶。注：如僅一個(gè)靶病灶的最長(zhǎng)徑增大20%，而記錄到的所有靶病灶的最長(zhǎng)徑之和增大未達(dá)20%，則不應(yīng)評(píng)價(jià)為“

5、PD”。腫瘤療效評(píng)價(jià)非靶病灶完全緩解(CR ) 非靶病灶消失，腫瘤標(biāo)記物正常。未達(dá)完全緩解(PR)/穩(wěn)定（SD） 非靶病灶減少，但一個(gè)或多個(gè)非靶病灶存在；和/或腫瘤標(biāo)記物高于正常；如病灶減少、但腫瘤標(biāo)記物不正常，可判斷為SD。疾病進(jìn)展(PD) 出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和/或非靶病灶明顯進(jìn)展。RECIST 1.1更新之處 RECIST 1.1版具有循證性，以文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，采用了歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中6500例患者、18000多處靶病灶的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，主要針對(duì)靶病灶的數(shù)目、療效確認(rèn)的必要性及淋巴結(jié)的測(cè)量等方面作了更新。 可測(cè)量靶病灶數(shù)目的更新 在RECIST 1.1版中，用

6、于判斷療效的可測(cè)量靶病灶數(shù)目從最多10個(gè)、每個(gè)器官5個(gè)改為最多5個(gè)、每個(gè)器官2個(gè)。 疾病進(jìn)展定義 （一） 可測(cè)量病灶：根據(jù)RECIST 1.1版，PD的定義為原靶病灶長(zhǎng)徑總和增加20%及其絕對(duì)值增加5mm，出現(xiàn)新病變也視為PD。 疾病進(jìn)展定義 （二） 不可測(cè)量病灶 ：可以采用一種有用的模擬測(cè)試，以確定基于不可測(cè)量病灶的總腫瘤負(fù)荷增加量是否相當(dāng)于符合PD標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶的增幅（腫瘤負(fù)荷增加73%等于可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑總和增加20%）。例如，胸膜滲出從少量增加到大量，癌性淋巴管炎從局部進(jìn)展為彌漫，或根據(jù)臨床試驗(yàn)方案足以要求改變治療方法。 新影像學(xué)技術(shù)價(jià)值 （一） RECIST 1.1版指出，療效評(píng)價(jià)時(shí)

7、若要在腫瘤解剖體積測(cè)量的基礎(chǔ)上增加功能評(píng)估尚待積累大量數(shù)據(jù)。功能評(píng)估可補(bǔ)充用于新病灶評(píng)價(jià)。 CT是目前RECIST中最常用的療效評(píng)估手段和重復(fù)性較好的解剖學(xué)成像技術(shù)，進(jìn)行胸、腹、盆腔掃描時(shí)應(yīng)遍及所有的感興趣解剖范圍。 新影像學(xué)技術(shù)價(jià)值 （二） 目前氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影（FDG-PET）等功能成像技術(shù)得到了很大的發(fā)展，但仍無(wú)法完全代替解剖成像技術(shù)用于評(píng)估療效。盡管FDG-PET被越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床分期和殘留病灶檢測(cè)，但將其加入腫瘤解剖體積測(cè)量評(píng)估療效尚缺乏數(shù)據(jù)支持。 有病理意義淋巴結(jié)療效評(píng)估 RECIST 1.1版將 短徑10 mm的淋巴結(jié)視為正常淋巴結(jié)而不給予記錄和隨訪(fǎng)。 短徑10

8、 mm和15 mm的淋巴結(jié)被視為有病理意義的不可測(cè)量非靶病灶。 CT掃描中短徑15 mm的淋巴結(jié)可作為有病理意義的可測(cè)量靶病灶，療效評(píng)估時(shí)靶病灶總數(shù)目可將其包括進(jìn)去。 療效確認(rèn)的必要性 對(duì)于以O(shè)RR為主要研究終點(diǎn)的臨床研究，必須進(jìn)行療效確認(rèn)。但以總生存（OS）為主要研究終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照期臨床研究不再需要療效確認(rèn)。 用抗 CTLA-4 單克隆抗體 ( Ipilimumab 與 Tremelimumab ) 在一系列腫瘤中的臨床研究 III期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 II期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤轉(zhuǎn)移性黑色素瘤胰腺腺癌胰腺腺癌慢性骨髓來(lái)源白血病慢性骨髓來(lái)源白血病卵巢癌卵巢癌濾泡型非霍杰金氏淋巴瘤濾泡型非霍

9、杰金氏淋巴瘤腎細(xì)胞癌腎細(xì)胞癌乳腺癌乳腺癌 I期輸尿管上皮癌輸尿管上皮癌前列腺癌前列腺癌肺癌肺癌臨床有效性摘要 對(duì)嚴(yán)重的進(jìn)展期腫瘤阻抑對(duì)嚴(yán)重的進(jìn)展期腫瘤阻抑 CTLA-4 CTLA-4 是是有效的有效的 ( (主動(dòng)主動(dòng)): ): 在單在單獨(dú)應(yīng)用及與其它治療方案（化療，放療，介入治療）聯(lián)合獨(dú)應(yīng)用及與其它治療方案（化療，放療，介入治療）聯(lián)合應(yīng)用中均觀(guān)察到這一效果應(yīng)用中均觀(guān)察到這一效果 阻抑阻抑 CTLA-4 CTLA-4 可產(chǎn)生可產(chǎn)生 臨床持續(xù)性反應(yīng)臨床持續(xù)性反應(yīng) ( (20+ 20+ 月月!)!) 抗抗 CTLA-4 CTLA-4 單克隆抗體的反應(yīng)可能出現(xiàn)持續(xù)的動(dòng)力學(xué)效應(yīng)單克隆抗體的反應(yīng)可能出現(xiàn)持

10、續(xù)的動(dòng)力學(xué)效應(yīng)甚至甚至在其進(jìn)行后在其進(jìn)行后; ; 阻抑關(guān)鍵位置可產(chǎn)生更強(qiáng)的阻抑關(guān)鍵位置可產(chǎn)生更強(qiáng)的T T細(xì)胞反應(yīng)，細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)進(jìn)而出現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng); ; 但這需要時(shí)間但這需要時(shí)間Ipilimumab 臨床效應(yīng)免疫免疫細(xì)細(xì)胞的激活起始胞的激活起始較較早早可可測(cè)測(cè)定的定的臨臨床效床效應(yīng)應(yīng)出出現(xiàn)現(xiàn)于不同的于不同的時(shí)間節(jié)時(shí)間節(jié)點(diǎn)點(diǎn)SDPRCRPDBaseline*腫腫瘤體瘤體積積可能包括免疫可能包括免疫細(xì)細(xì)胞的滲入及胞的滲入及腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞25%50%100%SDPRCRIpi暴露于暴露于IpilimumabT細(xì)細(xì)胞胞活化活化T細(xì)細(xì)胞反胞反應(yīng)應(yīng) 超超過(guò)過(guò)12周者未被周者未被標(biāo)標(biāo)明明腫腫

11、瘤瘤總總體體積積*Ipi IpiIpiIpiIpiIpiAdapted from Hodi FS, et al. J Clin Oncol. 2008;26(19S):3008新的標(biāo)準(zhǔn)可能對(duì)評(píng)估免疫治療療效有影響WHO 與RECIST 在開(kāi)始治療后的不久測(cè)定化療細(xì)胞因子的活性與細(xì)胞在開(kāi)始治療后的不久測(cè)定化療細(xì)胞因子的活性與細(xì)胞毒性毒性 認(rèn)定新的病灶出現(xiàn)為病情認(rèn)定新的病灶出現(xiàn)為病情“進(jìn)展進(jìn)展”與用藥失敗與用藥失敗WHO= 世界世界衛(wèi)衛(wèi)生生組織組織; RECIST= 實(shí)實(shí)體瘤反體瘤反應(yīng)評(píng)應(yīng)評(píng)估估標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)免疫治療發(fā)揮作用主要通過(guò)3步： 治療后即出現(xiàn)免疫細(xì)胞活化和T細(xì)胞增殖； 活化的免疫細(xì)胞介導(dǎo)臨床可

12、測(cè)量的抗腫瘤效應(yīng)（常在治療后數(shù)周或數(shù)月產(chǎn)生）；一般在首次治療后數(shù)月才對(duì)患者生存期產(chǎn)生影響。應(yīng)應(yīng)否將否將免疫反免疫反應(yīng)應(yīng)評(píng)評(píng)價(jià)列入免疫治價(jià)列入免疫治療療療療效效評(píng)評(píng)價(jià)體系？?jī)r(jià)體系？ 免疫反免疫反應(yīng)評(píng)應(yīng)評(píng)價(jià)方法的建立和價(jià)方法的建立和標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化準(zhǔn)化 免疫反免疫反應(yīng)應(yīng)與與臨臨床床療療效的相關(guān)性效的相關(guān)性如何確定免疫治如何確定免疫治療療療療效效評(píng)評(píng)價(jià)的價(jià)的時(shí)間時(shí)間點(diǎn)？點(diǎn)？免疫治療臨床療效評(píng)價(jià)體系及主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是什么？免疫治療臨床療效評(píng)價(jià)體系及主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是什么？應(yīng)將患者的無(wú)進(jìn)展生存和OS作為免疫治療評(píng)價(jià)最主要的指標(biāo)。CIC-CRI目前已提出免疫治療相關(guān)療效評(píng)價(jià)分類(lèi)（irRC）體系，按照irCR（免疫相關(guān)性

13、完全緩解）、irPR（免疫相關(guān)性部分緩解）、irSD（免疫相關(guān)性疾病穩(wěn)定）和irPD（免疫相關(guān)性疾病進(jìn)展）來(lái)評(píng)價(jià)療效 在免疫治療臨床試驗(yàn)中，有些患者最初表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）或混合反應(yīng)（MR），一段時(shí)間后才出現(xiàn)腫瘤縮小等反應(yīng)（圖2）。多項(xiàng)免疫治療隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果均未得到預(yù)期效果，這也與療效評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)選擇有關(guān)。斯莫爾（Small）等應(yīng)用T細(xì)胞治療晚期前列腺癌的研究顯示，免疫治療組與安慰劑組的卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier）曲線(xiàn)在治療后8個(gè)月才分離，即兩組患者的生存率在該時(shí)間點(diǎn)才出現(xiàn)顯著差異。CIC-CRI在2006年分析了當(dāng)時(shí)已報(bào)告的免疫治療臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照

14、組的生存曲線(xiàn)常在48個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間后才出現(xiàn)分離，該時(shí)間隨治療方法和病種不同而有所差異。在一項(xiàng)應(yīng)用蚤責(zé)蚤造蚤皂怎皂葬遭治療晚期黑素瘤的多中心期臨床試驗(yàn)中，利用蚤則砸悅對(duì)療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。悅栽蘊(yùn)粵鄄源可以和共刺激分子月苑結(jié)合從而抑制栽細(xì)胞活化，因此設(shè)計(jì)者推測(cè)阻斷悅栽蘊(yùn)粵鄄源通路可以進(jìn)一步提高腫瘤患者的免疫反應(yīng)，增加抗腫瘤效應(yīng)栽細(xì)胞的數(shù)量。該研究共對(duì)源愿苑名晚期黑素瘤患者應(yīng)用蚤責(zé)蚤造蚤皂怎皂葬遭進(jìn)行猿項(xiàng)多中心期臨床研究，猿項(xiàng)研究的代號(hào)分別是悅粵隕愿源鄄園園愿、悅粵隕愿源鄄園圓圓和悅粵隕愿源鄄園園苑，研究旨在評(píng)價(jià)單用蚤責(zé)蚤造蚤皂怎皂葬遭在晚期黑素瘤患者中的治療效果和患者耐受性怨腫瘤免疫治療療效的特點(diǎn)低

15、水平的客觀(guān)有效率;微效或混合療效療效的延遲效應(yīng)；PD的患者在繼續(xù)接受免疫治療后出現(xiàn)疾病的改善SD的臨床意義，在應(yīng)用靶向藥物或抗體藥物時(shí)患者達(dá)到SD可作為臨床治療有效（如TTP時(shí)間延長(zhǎng)）的潛在觀(guān)察終點(diǎn)。將使用上述藥物后獲得的長(zhǎng)期SD看作是藥物起效的表現(xiàn)。mWHO 針對(duì) irResponse 標(biāo)準(zhǔn)的變革 CR PR SD PD mWHO 所有病灶 SPD 指數(shù)lesions SPD指數(shù) 或CR SPD指數(shù) 增長(zhǎng) 標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn) 消失 下降 50% PR 或 PD 25% 不得出現(xiàn) 不得出現(xiàn) 基于SPD的PD 新的病灶 新的病灶 irCR irPR irSD irPD irResponse 所有病灶 標(biāo)準(zhǔn)

16、 均消失 SPD 指數(shù) + 任何 SPD 指數(shù) +任何 SPD 指數(shù)+任何 新的病灶 新的病灶即非 新的病灶擴(kuò)大 下降 50% irCR, irPR也非 irPD 25% 可出現(xiàn)新的病灶 可出現(xiàn)新的病灶 僅基于 SPD 的PD irRC的評(píng)價(jià)參數(shù)對(duì)于irRC而言，可測(cè)量的新發(fā)病灶被計(jì)入總腫瘤負(fù)荷并與基線(xiàn)腫瘤負(fù)荷進(jìn)行比較，這一點(diǎn)與傳統(tǒng)的WHO標(biāo)準(zhǔn)完全不同。此外，對(duì)腫瘤直徑的測(cè)量從原先的每個(gè)器官5個(gè)可測(cè)量病灶增加到每個(gè)內(nèi)臟器官10個(gè)病灶或5個(gè)皮膚病灶，將所有測(cè)量結(jié)果相加以獲得患者總腫瘤負(fù)荷并進(jìn)行比較。新的免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容和特點(diǎn)irRC的效應(yīng)評(píng)價(jià)irRC的療效評(píng)定是根據(jù)觀(guān)察點(diǎn)比較總腫瘤負(fù)荷與基線(xiàn)腫瘤負(fù)荷增加或減少的程度，并通過(guò)間隔不少于4周的兩個(gè)連