定量MRI技術(shù)在關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)評(píng)估中的研究進(jìn)展

1、定量MRI技術(shù)在關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)評(píng)估中的研究進(jìn)展關(guān)節(jié)軟骨損傷是愛(ài)好運(yùn)動(dòng)的青年人群常見(jiàn)的病理改變。軟骨修復(fù)手術(shù)可緩解疼痛并有助于預(yù)防軟骨損傷發(fā)展為骨關(guān)節(jié)炎，是治療癥狀性關(guān)節(jié)軟骨損傷的有效手段。常用的軟骨修復(fù)手術(shù)主要包括微骨折術(shù)（microfracture，Mfx）、骨軟骨自體移植術(shù)（autologousosteochondraltransfer，OAT）、自體軟骨細(xì)胞移植術(shù)（autologouschondrocyteimplantation，ACI）或基質(zhì)誘導(dǎo)自體軟骨細(xì)胞移植術(shù)（matrixassociatedACI，MACI）等。近年來(lái)，軟骨組織工程技術(shù)一直都是修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的研究熱點(diǎn)。這都需要對(duì)軟

2、骨修復(fù)效果的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)提出客觀要求。關(guān)節(jié)軟骨屬于透明軟骨，主要由細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，包括水（65%85%）、型膠原（15%20%）和蛋白多糖（proteoglycans，PG）（3%10%）等生化成分，其中，PG是由蛋白核心和大量負(fù)電荷的氨基葡聚糖（glycosaminoglycan，GAG）復(fù)合而成。MRI是無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)軟骨的金標(biāo)準(zhǔn)方法。新興的軟骨定量MRI技術(shù)能于軟骨形態(tài)學(xué)改變前發(fā)現(xiàn)修復(fù)軟骨成熟過(guò)程中各種細(xì)胞外基質(zhì)成分的改變，從而動(dòng)態(tài)追蹤軟骨修復(fù)情況，預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)軟骨修復(fù)效果，為臨床提供有效的評(píng)估手段，具有無(wú)創(chuàng)、客觀、可重復(fù)、對(duì)軟骨退變或損傷敏感的優(yōu)勢(shì)，目前雖主要用于研究及臨床試驗(yàn)，但有望成為判斷

3、軟骨修復(fù)效果的重要工具。本研究就近年來(lái)研究較多的T2mapping成像、T1rho成像、磁共振延遲增強(qiáng)軟骨成像（dGEMRIC）及鈉成像四種定量MRI技術(shù)及其在關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)評(píng)估中的研究進(jìn)展予以綜述。1.T2mapping技術(shù)1.1T2mapping技術(shù)基本原理T2mapping技術(shù)采用多回波自旋回波序列，反映組織的橫向弛豫時(shí)間，可通過(guò)測(cè)量不同軟骨區(qū)域T2值反映其結(jié)構(gòu)成分的變化，是目前研究最多的用于評(píng)估關(guān)節(jié)軟骨和軟骨修復(fù)組織的無(wú)創(chuàng)MRI生物標(biāo)志物。T2值的測(cè)量不需注射對(duì)比劑。T2值升高反映軟骨中膠原纖維減少或排列紊亂以及水含量增加。1.2T2mapping技術(shù)在軟骨修復(fù)中的研究應(yīng)用T2值的測(cè)定可

4、有效確定不同結(jié)構(gòu)組織特征和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)修復(fù)組織的成熟過(guò)程。作為一種鑒別軟骨修復(fù)和纖維修復(fù)較敏感的指標(biāo)，軟骨修復(fù)的T2值接近正常軟骨，而纖維修復(fù)的T2值低于正常軟骨。由于Mfx術(shù)后修復(fù)組織為纖維軟骨，而MACI術(shù)后的修復(fù)組織多為透明樣軟骨，相應(yīng)的，Mfx術(shù)后修復(fù)組織的T2值也較MACI術(shù)后低。OlivosMeza等用T2mapping序列對(duì)髕股關(guān)節(jié)Mfx與MACI術(shù)后的修復(fù)軟骨進(jìn)行了為期4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月與24個(gè)月，MACI術(shù)后修復(fù)軟骨的T2值與Mfx相比無(wú)顯著差別，而在術(shù)后第48個(gè)月時(shí)，兩者間T2值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且MACI術(shù)后修復(fù)軟骨的T2值更接近于鄰近軟骨，提示MAC

5、I較Mfx修復(fù)組織質(zhì)量更高，這與先前的研究相一致。近年來(lái)越來(lái)越多新興的軟骨修復(fù)技術(shù)，如生物軟骨聯(lián)合Mfx技術(shù)等被證明克服了傳統(tǒng)Mfx技術(shù)以纖維軟骨修復(fù)為主的劣勢(shì)，通過(guò)促進(jìn)成熟祖細(xì)胞的軟骨分化，從而形成更多的透明樣軟骨。Carter等發(fā)現(xiàn)生物軟骨聯(lián)合Mfx術(shù)后軟骨修復(fù)組織的T2值與鄰近軟骨非常相似，其治療效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)Mfx。膝關(guān)節(jié)ACI術(shù)后移植物肥大非常常見(jiàn)，但目前尚不清楚移植物肥大是一種并發(fā)癥還是一種MACI后軟骨再生的調(diào)節(jié)反應(yīng)。Niethammer等用T2mapping序列探討了膝關(guān)節(jié)ACI術(shù)后移植物肥大與軟骨質(zhì)量的關(guān)系，作者于軟骨移植后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月及48

6、個(gè)月共六個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)出現(xiàn)移植物肥大與未出現(xiàn)移植物肥大的軟骨修復(fù)組織的T2值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)僅在術(shù)后第36個(gè)月，兩者之間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因而認(rèn)為移植物肥大與修復(fù)軟骨質(zhì)量下降無(wú)關(guān)。Kreuz等對(duì)一例距骨全層軟骨損傷行ACI治療的患者進(jìn)行了為期12年的隨訪，認(rèn)為其T2值可反映透明軟骨樣修復(fù)組織的形成且ACI是治療距骨軟骨缺損的安全且臨床長(zhǎng)期有效的治療方法。T2mapping可確定再生軟骨內(nèi)膠原纖維網(wǎng)絡(luò)的完整性，但它的局限性在于T2值的大小與膠原含量無(wú)關(guān)。dGEMRIC和T1rho可用于評(píng)估修復(fù)組織中PG的消耗，因而常與T2mapping相結(jié)合以提供互補(bǔ)性的信息。將不同的軟骨定量MRI技術(shù)與軟骨形態(tài)

7、學(xué)及臨床評(píng)估相結(jié)合來(lái)檢測(cè)軟骨修復(fù)效果以進(jìn)行術(shù)后隨訪有助于得到更準(zhǔn)確的組織評(píng)估。2.T1rho技術(shù)2.1T1rho技術(shù)基本原理T1rho參數(shù)為一時(shí)間常數(shù)，用于探測(cè)運(yùn)動(dòng)受限的水分子與其周圍的大分子在緩慢運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的相互作用，從而反映獨(dú)特的低頻生物學(xué)信息。以往的研究大都表明，T1rho對(duì)骨關(guān)節(jié)炎早期軟骨退變較T2mapping序列更為敏感。T1rho常作為T(mén)2mapping在反映軟骨大分子特性上的補(bǔ)充。透明軟骨細(xì)胞外基質(zhì)GAG（PG）成分丟失，自由水含量增加都會(huì)使T1rho值升高，其值大小與膠原纖維的破壞關(guān)系不大。2.2T1rho技術(shù)在軟骨修復(fù)中的研究應(yīng)用脫細(xì)胞骨軟骨移植術(shù)作為一種治療軟骨損傷的潛在

8、方法，可減少免疫反應(yīng)的發(fā)生并降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，近年來(lái)受到更多的關(guān)注。Novak等將綿羊滑車溝的脫細(xì)胞軟骨移植物與軟骨缺損區(qū)及對(duì)側(cè)的健康軟骨比較發(fā)現(xiàn)，缺損區(qū)的T1rho值較脫細(xì)胞移植物及健康軟骨的T1rho值均有升高，但趨勢(shì)并不顯著，認(rèn)為脫細(xì)胞軟骨移植技術(shù)可能為軟骨缺損的干預(yù)提供一種潛在的組織工程解決方案。使用T1rho序列對(duì)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)術(shù)后評(píng)價(jià)多集中于膝關(guān)節(jié)，有關(guān)踝關(guān)節(jié)的研究報(bào)道較少。由于OAT技術(shù)應(yīng)用于距骨軟骨病變修復(fù)的臨床結(jié)果不相一致，Haraguchi等用T1rho序列對(duì)距骨OAT術(shù)后的修復(fù)效果進(jìn)行了縱向評(píng)估，其發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年移植軟骨的T1rho值較鄰近軟骨有顯著差別，而術(shù)后2年移植軟骨的T1

9、rho值較前明顯降低，接近正常透明軟骨，肯定了OAT技術(shù)對(duì)于距骨軟骨病變的應(yīng)用價(jià)值。T1rho在移植軟骨中的應(yīng)用尚在早期階段，其與移植軟骨生化結(jié)構(gòu)的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。3.dGEMRIC技術(shù)3.1dGEMRIC技術(shù)基本原理dGEMRIC是一種T1測(cè)量技術(shù)。與T1rho相比，dGEMRIC技術(shù)可直接測(cè)量軟骨GAG含量。該技術(shù)需要經(jīng)靜脈注射帶負(fù)電荷的對(duì)比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）。Gd-DTPA分子滲入軟骨，被帶負(fù)電荷的GAG排斥，因此與局部GAG濃度成反比分布。Gd-DTPA在GAG含量較低的區(qū)域積累，軟骨在這些區(qū)域T1加速。軟骨中對(duì)比劑的濃度可用增強(qiáng)后T1值（T1Gd）與增強(qiáng)前T1值（

10、T1pre）之間弛豫率的差值（R1=1/T1Gd1/T1pre）來(lái)表示。弛豫指數(shù)是指修復(fù)組織與正常透明軟骨的R1的商。正常透明軟骨中T1pre的差異可以忽略，但T1pre值的測(cè)定對(duì)軟骨修復(fù)組織的評(píng)價(jià)是否有必要，目前仍在研究中。部分研究者發(fā)現(xiàn)，T1Gd和R1在MACI和OAT術(shù)后均具有較高的相關(guān)性，說(shuō)明可將R1簡(jiǎn)化為T(mén)1Gd，同樣適用于軟骨修復(fù)術(shù)后的組織修復(fù)的評(píng)價(jià)。到目前為止，大多數(shù)研究使用R1值對(duì)軟骨修復(fù)術(shù)后的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。3.2dGEMRIC技術(shù)在軟骨修復(fù)中的研究應(yīng)用dGEMRIC直接評(píng)估GAG含量的能力已被充分證實(shí)。Tjornstrand等對(duì)股骨內(nèi)側(cè)髁軟骨損傷接受Mfx或ACI手術(shù)的患者于

11、術(shù)后2年行患側(cè)膝關(guān)節(jié)dGEMRIC序列的掃描，術(shù)后17年行X線平片的檢查，以觀察軟骨修復(fù)術(shù)的治療效果并評(píng)估dGEMRIC序列對(duì)臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)能力。其認(rèn)為術(shù)后兩年修復(fù)組織的低T1Gd值反映了低質(zhì)量的纖維軟骨成分;軟骨修復(fù)組織鄰近軟骨的T1Gd值與X線平片上的骨贅評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)鄰近軟骨的質(zhì)量影響著軟骨修復(fù)手術(shù)的結(jié)果。也有研究認(rèn)為，X線平片上骨關(guān)節(jié)炎的變化與dGEMRIC掃描所反映的軟骨質(zhì)量無(wú)關(guān)。有研究采用dGEMRIC和T2mapping技術(shù)對(duì)術(shù)后結(jié)果的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行了比較。Tadenuma等用T2mapping及dGEMRIC兩個(gè)序列對(duì)膝關(guān)節(jié)ACI術(shù)后修復(fù)組織質(zhì)量進(jìn)行了短期到中期的評(píng)價(jià)同時(shí)進(jìn)行

12、了臨床Lysholm評(píng)分的評(píng)估。其發(fā)現(xiàn)最終隨訪時(shí)修復(fù)組織與鄰近軟骨的T1Gd值間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而修復(fù)組織的T2值明顯高于鄰近軟骨，并且發(fā)現(xiàn)T1Gd值與臨床結(jié)果具有顯著的相關(guān)性，而T2值與臨床結(jié)果間并無(wú)相關(guān)性，從而得出以下結(jié)論：修復(fù)組織的T1Gd值，而非T2值，可對(duì)ACI術(shù)后的臨床結(jié)果進(jìn)行有效預(yù)測(cè)。Rehnitz等對(duì)距骨Mfx術(shù)后的患者行dGEMRIC及T2mapping掃描并進(jìn)行特征性曲線分析發(fā)現(xiàn)，dGEMRIC在區(qū)分軟骨修復(fù)區(qū)與鄰近軟骨區(qū)的能力上不及T2mapping。dGEMRIC可用于所有場(chǎng)強(qiáng)，但dGEMRIC技術(shù)主要的劣勢(shì)在于需要注射釓對(duì)比劑。釓對(duì)比劑在大腦中的沉積已經(jīng)被證實(shí)，并有

13、造成腎臟纖維化及引起過(guò)敏反應(yīng)等的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在軟骨分層研究中，軟骨深層的GAG含量可能被高估。4.鈉成像技術(shù)4.1鈉成像技術(shù)基本原理雖然常規(guī)MRI技術(shù)利用氫質(zhì)子產(chǎn)生信號(hào)，但是關(guān)節(jié)軟骨中的鈉離子也具有核自旋動(dòng)量，具有特殊的共振頻率，可用鈉成像對(duì)關(guān)節(jié)軟骨成分進(jìn)行評(píng)價(jià)。鈉成像的測(cè)量值為標(biāo)準(zhǔn)鈉信號(hào)強(qiáng)度（sodiumcorrectedsignalintensities，cSI）。與dGEMRIC技術(shù)成像方式類似，鈉濃度與軟骨中的負(fù)固定電荷密度直接相關(guān)，可反映軟骨中的GAG濃度，但鈉成像不需使用釓對(duì)比劑。3TMR設(shè)備對(duì)鈉離子的敏感度比質(zhì)子低4000倍左右，導(dǎo)致獲得的圖像信噪比低，空間分辨率有限。更高場(chǎng)強(qiáng)的

14、磁共振設(shè)備有效地彌補(bǔ)了這一不足。應(yīng)用7TMR設(shè)備，即使在較薄的踝關(guān)節(jié)軟骨上，鈉成像依然對(duì)軟骨中GAG含量的變化高度敏感。4.2鈉成像技術(shù)在軟骨修復(fù)中的研究應(yīng)用用于軟骨修復(fù)術(shù)后組織評(píng)價(jià)的鈉成像研究顯示了良好的結(jié)果。第一次對(duì)軟骨修復(fù)后患者進(jìn)行鈉成像是由Trattnig等于2010年報(bào)道。其對(duì)12例股骨MACI術(shù)后的患者于術(shù)后平均56個(gè)月行鈉成像掃描，并與dGEMRIC掃描結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)修復(fù)軟骨鈉成像的cSI值顯著低于參照軟骨，dGEMRIC掃描所測(cè)修復(fù)軟骨的T1Gd值也低于參照軟骨，鈉成像與dGEMRIC間有顯著的相關(guān)性。其得出結(jié)論，鈉成像可區(qū)分MACI術(shù)后修復(fù)軟骨與參照軟骨，并且無(wú)需對(duì)比劑的

15、使用。Schmitt等利用dGEMRIC及糖胺聚糖化學(xué)交換飽和傳遞成像（GAGCEST）探討股骨MACI或Mfx術(shù)后修復(fù)軟骨與參照軟骨的關(guān)系也得到了類似的結(jié)果。Majumdar等用鈉成像技術(shù)對(duì)組織工程基質(zhì)中的干細(xì)胞軟骨形成進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)由鈉成像所得的固定電荷密度與軟骨生化分析所得的固定電荷密度具有相關(guān)性，其認(rèn)為鈉成像是定量評(píng)估工程軟骨修復(fù)或再生軟骨缺損的重要工具。Zbyn等探究了鈉成像技術(shù)在踝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)術(shù)后應(yīng)用的可行性。其對(duì)尸體、志愿者及Mfx或MACI術(shù)后患者的踝關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行了鈉成像掃描，發(fā)現(xiàn)距骨Mfx術(shù)后及MACI術(shù)后修復(fù)組織較正常志愿者的距骨軟骨相比cSI值顯著低，并且Mfx與MACI之間的MOCART評(píng)分及cSI值無(wú)顯著差異，反映了Mfx與MACI術(shù)后修復(fù)組織中較低的GAG濃度水平且兩者間的修復(fù)效果無(wú)差異。具有高度敏感性的鈉成像可為今后新的GAG特異性成像技術(shù)的研究提供參考模式。5.局限性和前景包括T2mapping、T1rho和dGEMRIC等在內(nèi)的多種生物學(xué)標(biāo)志都可敏感地檢測(cè)到軟骨修復(fù)組織的生物化學(xué)變化。但在臨床實(shí)踐中，修復(fù)組織的MRI評(píng)價(jià)仍主要依賴于形態(tài)學(xué)MR