化學制藥技術分享資料

1、1普拉格雷普拉格雷制作人： 08級化學制藥（2）班 史永娟 楊丹丹 趙志杰 任停杰 蘇瑩瑩2普拉格雷實物圖普拉格雷實物圖3內(nèi)容 一、概述一、概述 二、普雷格雷的發(fā)展歷程二、普雷格雷的發(fā)展歷程 三、生產(chǎn)普拉格雷的企業(yè)狀況三、生產(chǎn)普拉格雷的企業(yè)狀況 四、藥理作用四、藥理作用 五、臨床應用五、臨床應用 六、六、 普拉格雷的合成普拉格雷的合成 七、市場前景與預測七、市場前景與預測 八、同類藥物的簡介八、同類藥物的簡介 九、臨床實例（氯吡格雷）九、臨床實例（氯吡格雷）4一、概述中文名稱中文名稱: : 普拉格雷普拉格雷 化學命名化學命名: 2-2-(: 2-2-(乙酰氧基乙酰氧基)-6,7-)-6,7-二

2、氫噻吩并二氫噻吩并3,2-c3,2-c吡啶吡啶- - 5(4H)- 5(4H)-基基-1-1-環(huán)丙基環(huán)丙基-2-(2-2-(2-氟苯基氟苯基) )乙酮乙酮 英文名稱英文名稱: Prasugrel : Prasugrel 分子式分子式: C: C2020H H2020FNOFNO3 3S S結構：結構： 分子量分子量: 373.44 : 373.44 原研藥企：日本原研藥企：日本SankyoSankyo公司和美國公司和美國 Eli LillyEli Lilly公司共同開發(fā)，并公司共同開發(fā)，并 于于20092009年年2 2月月2323日獲歐盟批準上市，應用于治療動脈日獲歐盟批準上市，應用于治療動

3、脈 粥樣硬化和急性冠狀動脈綜合征。粥樣硬化和急性冠狀動脈綜合征。 性狀：白色晶狀固體性狀：白色晶狀固體 溶解性：不溶于水，易溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚。溶解性：不溶于水，易溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚。 5普拉格雷性狀圖6二、普拉格雷的發(fā)展歷程二、普拉格雷的發(fā)展歷程l普拉格雷由日本三本公司和普拉格雷由日本三本公司和UBEUBE公司首先研發(fā)，公司首先研發(fā)， 20092009年年3 3月其薄膜衣片首次在英國上市，屬于月其薄膜衣片首次在英國上市，屬于ADP ADP 受體阻滯劑，是一種新的前藥類抗血小板藥物，受體阻滯劑，是一種新的前藥類抗血小板藥物， 以其活性代以其活性代R138727 R138727 發(fā)揮

4、藥效對于發(fā)揮藥效對于ADPADP誘導產(chǎn)生誘導產(chǎn)生 的血小板聚集，口服它所產(chǎn)生的藥效比氯吡格雷的血小板聚集，口服它所產(chǎn)生的藥效比氯吡格雷 強強1010倍。倍。l臨床上用于治療經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（臨床上用于治療經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCIPCI） 急性冠狀動脈綜合癥急性冠狀動脈綜合癥(ACS)(ACS)患者的動脈粥樣血栓患者的動脈粥樣血栓 塞發(fā)生，鑒于它良好的療效及目前臨床應運的其塞發(fā)生，鑒于它良好的療效及目前臨床應運的其 他抗血小板藥物相比，其應進一步降低，因此其他抗血小板藥物相比，其應進一步降低，因此其 作為新代高效抗血小板藥物將具有十分廣闊的應作為新代高效抗血小板藥物將具有十分廣闊的應 運

5、前景。運前景。7三、生產(chǎn)普拉格雷的企業(yè)狀況國外企業(yè)：美國禮來藥廠、日本第一三共公司等國外企業(yè)：美國禮來藥廠、日本第一三共公司等國內(nèi)企業(yè)：上?？g實業(yè)有限公司、珠海市海瑞德國內(nèi)企業(yè)：上海楷韌實業(yè)有限公司、珠海市海瑞德 生物科技有限公、濟南富創(chuàng)醫(yī)藥科技開生物科技有限公、濟南富創(chuàng)醫(yī)藥科技開 發(fā)有限公司、北京旺盛合藥物技術有限發(fā)有限公司、北京旺盛合藥物技術有限 公司、濟南安達邁化工有限公司等公司、濟南安達邁化工有限公司等u濟南富創(chuàng)醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司濟南富創(chuàng)醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司（一）生產(chǎn)品種：頭孢替坦二鈉、甲磺酸伊馬替尼、（一）生產(chǎn)品種：頭孢替坦二鈉、甲磺酸伊馬替尼、 吉法酯、佐芬普利鈣、硫酸氫氯吉法

6、酯、佐芬普利鈣、硫酸氫氯 吡咯雷、鹽酸伊立替康、羅庫溴吡咯雷、鹽酸伊立替康、羅庫溴 胺、維庫溴胺、煙拉文、等多個胺、維庫溴胺、煙拉文、等多個 國內(nèi)領先的新藥項目國內(nèi)領先的新藥項目8l 公司牢牢以市場為先導、以位于濟南市高新技術開發(fā)區(qū)。公司牢牢以市場為先導、以位于濟南市高新技術開發(fā)區(qū)。是一家專業(yè)從事醫(yī)藥原料工藝研究、技術轉讓、技術咨詢的是一家專業(yè)從事醫(yī)藥原料工藝研究、技術轉讓、技術咨詢的現(xiàn)代化高科技企業(yè)。公司積極借鑒世界先進醫(yī)藥技術，以市現(xiàn)代化高科技企業(yè)。公司積極借鑒世界先進醫(yī)藥技術，以市場為立足點，不斷研制開發(fā)出具有市場潛力的醫(yī)藥品種。場為立足點，不斷研制開發(fā)出具有市場潛力的醫(yī)藥品種。l 公司

7、建立了一支嚴謹、求實、創(chuàng)新、奉獻的精英團隊，公司建立了一支嚴謹、求實、創(chuàng)新、奉獻的精英團隊，熟悉國內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品的研究現(xiàn)狀和動態(tài)，掌握新藥研究政策熟悉國內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品的研究現(xiàn)狀和動態(tài)，掌握新藥研究政策和審批辦法。對技術和信息咨詢、技術轉讓、技術服務方面和審批辦法。對技術和信息咨詢、技術轉讓、技術服務方面的政策、行情、法規(guī)有深刻的理解，信息來源廣泛。公司緊的政策、行情、法規(guī)有深刻的理解，信息來源廣泛。公司緊隨世界新藥開發(fā)方向，引入市場機制和競爭機制，已形成了隨世界新藥開發(fā)方向，引入市場機制和競爭機制，已形成了一整套高效率的開發(fā)及新藥推廣運轉體系。為新藥的生產(chǎn)規(guī)一整套高效率的開發(fā)及新藥推廣運轉體系。為

8、新藥的生產(chǎn)規(guī)?；於肆己玫幕A。模化奠定了良好的基礎。（二）企業(yè)簡介（二）企業(yè)簡介9u上海楷韌實業(yè)有限公司上?？g實業(yè)有限公司（一）生產(chǎn)的品種：順苯磺酸阿曲庫胺、（一）生產(chǎn)的品種：順苯磺酸阿曲庫胺、R-R-四氫罌粟堿、鹽酸多四氫罌粟堿、鹽酸多 奈哌齊、甲磺酸卡莫司他、普拉格雷、鹽酸曲美他嗪、鹽酸法奈哌齊、甲磺酸卡莫司他、普拉格雷、鹽酸曲美他嗪、鹽酸法 舒地爾、丁酸氯維地平、氯伐他濱及苯環(huán)上含氟系列化合物等。舒地爾、丁酸氯維地平、氯伐他濱及苯環(huán)上含氟系列化合物等。（二）簡介：該公司是一家專業(yè)從事醫(yī)藥中間體貿(mào)易及技術轉讓的（二）簡介：該公司是一家專業(yè)從事醫(yī)藥中間體貿(mào)易及技術轉讓的公司，擁有資深的

9、銷售隊伍和技術服務力量，與貿(mào)易公司配套的生公司，擁有資深的銷售隊伍和技術服務力量，與貿(mào)易公司配套的生產(chǎn)企業(yè)擁有先進完善的生產(chǎn)設施與精密的產(chǎn)品檢測設備，并擁有一產(chǎn)企業(yè)擁有先進完善的生產(chǎn)設施與精密的產(chǎn)品檢測設備，并擁有一批以博士和碩士研究生為主的產(chǎn)品研發(fā)和質量控制精英團隊與全國批以博士和碩士研究生為主的產(chǎn)品研發(fā)和質量控制精英團隊與全國多家大專院校研究所建立了技術協(xié)作關系。目前公司擁有多個系列多家大專院校研究所建立了技術協(xié)作關系。目前公司擁有多個系列的醫(yī)藥中間體的全國獨家銷售代理權，且研發(fā)或正在研發(fā)多個代表的醫(yī)藥中間體的全國獨家銷售代理權，且研發(fā)或正在研發(fā)多個代表國際前沿水平尖端醫(yī)藥的中間體，公司陸

10、續(xù)在全國多個省市設立分國際前沿水平尖端醫(yī)藥的中間體，公司陸續(xù)在全國多個省市設立分支機構或發(fā)展二級代理商。我們堅信憑借持續(xù)穩(wěn)定的高品質產(chǎn)品以支機構或發(fā)展二級代理商。我們堅信憑借持續(xù)穩(wěn)定的高品質產(chǎn)品以及及時周到的技術服務他們將贏得越來越多客戶及兄弟協(xié)作單位的及及時周到的技術服務他們將贏得越來越多客戶及兄弟協(xié)作單位的支持。支持。10u日本三公公司日本三公公司簡介：它是一家全球性的創(chuàng)新型制藥企業(yè)，簡介：它是一家全球性的創(chuàng)新型制藥企業(yè)，20052005 年由兩家領先的日本制藥公司合并而成。年由兩家領先的日本制藥公司合并而成。 該公司研發(fā)的重中之重是心血管疾病，包該公司研發(fā)的重中之重是心血管疾病，包 括脂

11、代謝紊亂、高血壓、糖尿病以及急性括脂代謝紊亂、高血壓、糖尿病以及急性 冠狀脈綜合癥的治療。該公司也十分注重冠狀脈綜合癥的治療。該公司也十分注重 在傳染病、癌癥、骨骼與關節(jié)病以及免疫在傳染病、癌癥、骨骼與關節(jié)病以及免疫 紊亂等領域開發(fā)新藥品。紊亂等領域開發(fā)新藥品。11四、藥理作用四、藥理作用 普拉格雷是第普拉格雷是第3 3代血小板代血小板ADPADP受體阻斷劑，為新型的受體阻斷劑，為新型的抗血小板制劑，與氯吡格雷相似，為前體藥物，需要經(jīng)抗血小板制劑，與氯吡格雷相似，為前體藥物，需要經(jīng)肝臟肝臟CYP3A4CYP3A4代謝后形成活性分子，不可逆地與血小板代謝后形成活性分子，不可逆地與血小板PZY12

12、PZY12受體結合而發(fā)揮抗血小板活性，與其它不可逆的噻受體結合而發(fā)揮抗血小板活性，與其它不可逆的噻吩并吡啶吩并吡啶PZY12PZY12拮抗劑的主要不同之處是在活性巰基附近拮抗劑的主要不同之處是在活性巰基附近有一個酯團，并且一個氟原子代替了氯原子，其標準劑有一個酯團，并且一個氟原子代替了氯原子，其標準劑量與大劑量氯吡格雷相比，其活性代謝產(chǎn)物生成更快、量與大劑量氯吡格雷相比，其活性代謝產(chǎn)物生成更快、濃度更高能更加快速、有效地抑制腺苷二磷酸誘導的血濃度更高能更加快速、有效地抑制腺苷二磷酸誘導的血小板聚集，而且個體差異小，尤其是對合并糖尿病的患小板聚集，而且個體差異小，尤其是對合并糖尿病的患者，顯示其

13、更佳有效性，良好的安全性，目前該藥已獲者，顯示其更佳有效性，良好的安全性，目前該藥已獲FDAFDA批準，是最有希望可能替代氯吡格雷的新型口服抗血批準，是最有希望可能替代氯吡格雷的新型口服抗血小板藥物。小板藥物。12五、臨床應用五、臨床應用 初步臨床研究顯示，普拉格雷的最大不良反應是出血初步臨床研究顯示，普拉格雷的最大不良反應是出血 的風險增加，促進的風險增加，促進CABGCABG患者發(fā)生大出血的絕對風險增患者發(fā)生大出血的絕對風險增 加了加了10.2%10.2%，提高了近五倍，每預防一例心血管死亡，提高了近五倍，每預防一例心血管死亡 就會增加一例致死性出血事件。與氯吡格雷和阿司匹就會增加一例致死

14、性出血事件。與氯吡格雷和阿司匹 林聯(lián)合應用相比，在一百例患者中可減少兩例心肌梗林聯(lián)合應用相比，在一百例患者中可減少兩例心肌梗 死，但卻增加一例大出血并發(fā)癥風險。死，但卻增加一例大出血并發(fā)癥風險。 0404年公布的年公布的JUMBO-TZMIJUMBO-TZMI研究結果顯示，在介入治療后研究結果顯示，在介入治療后 就給予負荷量的普拉格雷（就給予負荷量的普拉格雷（40mg40mg維持量維持量7.5mg7.5mg， 60mg60mg維持量維持量10mg10mg）主要終點事件（包括死亡、心?。┲饕K點事件（包括死亡、心肌 梗死、腦卒中、心肌缺血復發(fā)、靶血管栓塞、以及出梗死、腦卒中、心肌缺血復發(fā)、靶血管

15、栓塞、以及出 血事件）與氯吡格雷組相比較，無明顯差異。血事件）與氯吡格雷組相比較，無明顯差異。13 TRZTON-TZM138TRZTON-TZM138試驗共納入試驗共納入1360813608例例ACSACS患者接受普拉患者接受普拉格雷組為負荷量格雷組為負荷量60mg60mg維持量維持量10mg10mg，接受氯吡格雷組，接受氯吡格雷組為負荷量為負荷量300mg300mg維持量維持量75mg75mg，直至，直至PCIPCI術后五個月，術后五個月，結果顯示，接受普拉格雷的患者可減少支架血栓發(fā)生結果顯示，接受普拉格雷的患者可減少支架血栓發(fā)生率達率達52%52%，這種獲益與支架類型無關。，這種獲益與支

16、架類型無關。 普拉格雷可能更適合應用于手術期缺血性事件、風險普拉格雷可能更適合應用于手術期缺血性事件、風險極高的患者（如糖尿病患者，而不適用于出血風險高極高的患者（如糖尿病患者，而不適用于出血風險高危的患者：如老年患者；有腦血管事件史：卒中、危的患者：如老年患者；有腦血管事件史：卒中、TIATIA的患者，體重低于的患者，體重低于6060公斤，以及腎功能不全的患公斤，以及腎功能不全的患者，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，非冠狀動脈旁路移植手術出血方面者，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，非冠狀動脈旁路移植手術出血方面的概率明顯高于氯吡格雷組。的概率明顯高于氯吡格雷組。14六、合成路線（一）、鄰氟芐溴與環(huán)丙氰反應得到環(huán)丙基（一）、鄰氟芐溴

17、與環(huán)丙氰反應得到環(huán)丙基-2-2-氟芐基酮，氟芐基酮，液溴溴代后，與化合物液溴溴代后，與化合物2-2-氧氧-2-2，4 4，5 5，6 6，7 7，7-7-芐氫噻芐氫噻唑唑33，2-c2-c吡啶反應，然后在鈉氫的作用下，乙?；玫竭拎し磻?，然后在鈉氫的作用下，乙?；玫侥繕水a(chǎn)物。目標產(chǎn)物。特點：該工藝的原料價格昂貴，需要柱層析得到中間體，特點：該工藝的原料價格昂貴，需要柱層析得到中間體，總收率低（總收率低（14.5%14.5%）不適合工業(yè)生產(chǎn)）不適合工業(yè)生產(chǎn)15（二）、以化合物（二）、以化合物2-2-氧氧-2-2，4 4，5 5，6 6，7 7，7-7-芐氫噻唑芐氫噻唑33，2-c2-c吡啶為原

18、料經(jīng)硅烷基化、取代、乙?；玫侥繕水a(chǎn)物。吡啶為原料經(jīng)硅烷基化、取代、乙酰化得到目標產(chǎn)物。特點：該工藝用到強腐蝕性的硫酰氯為氯代試劑，毒性較大特點：該工藝用到強腐蝕性的硫酰氯為氯代試劑，毒性較大且難回收的乙氰為溶劑，總收率較低（且難回收的乙氰為溶劑，總收率較低（31.1%31.1%）16（三）、以鄰氟苯乙酸和環(huán)丙烷甲酸甲酯為原料合成環(huán)丙基（三）、以鄰氟苯乙酸和環(huán)丙烷甲酸甲酯為原料合成環(huán)丙基-2-2-氟芐基酮，再用溴代酮溴代后與化合物氟芐基酮，再用溴代酮溴代后與化合物2-2-氧氧-2-2，4 4，5 5，6 6，7 7，7-7-芐氫噻唑芐氫噻唑3,2-c3,2-c吡啶縮合后乙?；玫侥繕嘶衔?。吡

19、啶縮合后乙?；玫侥繕嘶衔?。特點：該工藝未用到高毒試劑或溶劑，操作簡單收率高達特點：該工藝未用到高毒試劑或溶劑，操作簡單收率高達72.9%72.9%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。適合工業(yè)化生產(chǎn)。17七、市場前景與預測u 據(jù)最新調查顯示，全球約有據(jù)最新調查顯示，全球約有850850萬慢性房顫萬慢性房顫(AF)(AF)患者，患者，其中其中7%7%的患者的發(fā)病一年內(nèi)發(fā)生卒中事件。然盡管華法的患者的發(fā)病一年內(nèi)發(fā)生卒中事件。然盡管華法令（令（warfarinwarfarin）的療效確切，但只有）的療效確切，但只有35%35%的患者接受華的患者接受華法令的抗血栓形成治療。在七大主要醫(yī)藥市場上，因血法令的抗血栓形成治

20、療。在七大主要醫(yī)藥市場上，因血凝而引起疾病的人數(shù)是驚人的，每年約有凝而引起疾病的人數(shù)是驚人的，每年約有160160萬因此引萬因此引發(fā)心臟病，發(fā)心臟病，150150萬人因此引發(fā)腦卒中。房顫是臨床上最萬人因此引發(fā)腦卒中。房顫是臨床上最常見的一種嚴重心律失常，可使卒中的發(fā)生風險增加常見的一種嚴重心律失常，可使卒中的發(fā)生風險增加5 5倍。倍。 u 抗血栓形成藥能夠抑制血塊凝集，該類藥可治療的抗血栓形成藥能夠抑制血塊凝集，該類藥可治療的潛在人群是巨大的，覆蓋許多疾病，從深靜脈血栓引起潛在人群是巨大的，覆蓋許多疾病，從深靜脈血栓引起的肺栓塞到心梗及缺血性腦卒中。但是，在這些患者群的肺栓塞到心梗及缺血性腦卒

21、中。但是，在這些患者群中有大部分是重疊的，而且并沒有以抗血栓藥作為全部中有大部分是重疊的，而且并沒有以抗血栓藥作為全部治療的適應癥。治療的適應癥。 18u由于患者數(shù)量多，以及慢性疾病治療的特點，該市場的由于患者數(shù)量多，以及慢性疾病治療的特點，該市場的“重磅炸彈級重磅炸彈級”產(chǎn)品的銷售額將是巨大的，因此吸引了幾產(chǎn)品的銷售額將是巨大的，因此吸引了幾乎所有主要醫(yī)藥市場上的廠商。但是，要對市場的主導產(chǎn)乎所有主要醫(yī)藥市場上的廠商。但是，要對市場的主導產(chǎn)品造成打擊并不是簡單的事情。為了保證銷售額，市場的品造成打擊并不是簡單的事情。為了保證銷售額，市場的主導者迅速的擴大其產(chǎn)品的適應癥，并進行更優(yōu)化的劑量主導

22、者迅速的擴大其產(chǎn)品的適應癥，并進行更優(yōu)化的劑量試驗，以延長其生命周期，穩(wěn)固自己的市場地位，這也是試驗，以延長其生命周期，穩(wěn)固自己的市場地位，這也是類似（類似（me-toome-too）產(chǎn)品為什么不能擊敗已確立市場地位的）產(chǎn)品為什么不能擊敗已確立市場地位的商標名藥產(chǎn)品的原因。擴大適應癥及優(yōu)化劑量這兩種試圖商標名藥產(chǎn)品的原因。擴大適應癥及優(yōu)化劑量這兩種試圖延長產(chǎn)品生命周期的戰(zhàn)略改變了市場競爭環(huán)境，因而很可延長產(chǎn)品生命周期的戰(zhàn)略改變了市場競爭環(huán)境，因而很可能會阻礙新型抗血栓形成藥的上市。能會阻礙新型抗血栓形成藥的上市。19u抗血栓形成藥由三類藥組成，即抗凝劑、抗血小板藥及溶抗血栓形成藥由三類藥組成，

23、即抗凝劑、抗血小板藥及溶栓藥。據(jù)栓藥。據(jù)DatamonitorDatamonitor公司預測，到公司預測，到20102010年由新型抗血栓年由新型抗血栓形成藥產(chǎn)生的全部銷售額將達到形成藥產(chǎn)生的全部銷售額將達到100100億美元，其中新型口億美元，其中新型口服抗凝劑將占據(jù)服抗凝劑將占據(jù)70%70%以上的份額。以上的份額。20102010年，普拉格雷將成年，普拉格雷將成為氯吡格雷的主要競爭對手。臨床數(shù)據(jù)顯示普拉格雷預防為氯吡格雷的主要競爭對手。臨床數(shù)據(jù)顯示普拉格雷預防死亡、心肌猝死和卒中療效甚至超過氯吡格雷，但出現(xiàn)嚴死亡、心肌猝死和卒中療效甚至超過氯吡格雷，但出現(xiàn)嚴重出血的可能性也較大。氯吡格雷也

24、將于重出血的可能性也較大。氯吡格雷也將于20112011年失去專利年失去專利保護，它將為普拉格雷保護，它將為普拉格雷 提供更好的機會，但這還取決于提供更好的機會，但這還取決于20102010年完成的有關普拉格雷引起出血的新的臨床研究數(shù)據(jù)。年完成的有關普拉格雷引起出血的新的臨床研究數(shù)據(jù)。20u此外，在正處于開發(fā)階段的抗血栓形成產(chǎn)品中，只有抗凝此外，在正處于開發(fā)階段的抗血栓形成產(chǎn)品中，只有抗凝劑及抗血小板藥這兩類藥具有成為劑及抗血小板藥這兩類藥具有成為“重磅炸彈級重磅炸彈級”產(chǎn)品的產(chǎn)品的潛力，而新型溶栓藥不太可能產(chǎn)生高銷售額。由于已確立潛力，而新型溶栓藥不太可能產(chǎn)生高銷售額。由于已確立市場地位的競

25、爭產(chǎn)品的存在、聚焦市場地位的競爭產(chǎn)品的存在、聚焦“niche”niche”的上市策略的上市策略以及由于心臟手術率提高所導致的溶栓藥的整體市場萎縮，以及由于心臟手術率提高所導致的溶栓藥的整體市場萎縮，使得溶栓藥開發(fā)的商業(yè)前景渺茫。使得溶栓藥開發(fā)的商業(yè)前景渺茫。u抗血栓形成藥市場的潛力是巨大的，誰填補了這個空白無抗血栓形成藥市場的潛力是巨大的，誰填補了這個空白無疑將獲得巨大的利潤匯報，因此該領域的研發(fā)投資也是相疑將獲得巨大的利潤匯報，因此該領域的研發(fā)投資也是相當巨大，大大加速了新型改良產(chǎn)品的上市進程。當巨大，大大加速了新型改良產(chǎn)品的上市進程。 21八、同類藥品的簡介普拉格雷的同類藥品：氯吡格雷（波

26、利維）、華法令、替格雷洛、普拉格雷的同類藥品：氯吡格雷（波利維）、華法令、替格雷洛、 替格瑞洛等替格瑞洛等（一）、氯吡格雷（一）、氯吡格雷 l 氯吡格雷是噻吩并吡啶二磷酸腺苷（氯吡格雷是噻吩并吡啶二磷酸腺苷（ADPADP）受體拮抗劑能高效的）受體拮抗劑能高效的抑制血小板活性，是目前唯一在動脈血栓性疾病，如心肌梗死、腦抑制血小板活性，是目前唯一在動脈血栓性疾病，如心肌梗死、腦卒中和周圍動脈缺血性疾病等各個領域進行研究和應用的抗血小板卒中和周圍動脈缺血性疾病等各個領域進行研究和應用的抗血小板藥物。藥物。l 氯吡格雷作為新一代的抗血小板藥物在肝內(nèi)經(jīng)細胞色素氯吡格雷作為新一代的抗血小板藥物在肝內(nèi)經(jīng)細胞

27、色素P450P450生生物轉化成活性代謝產(chǎn)物，選擇性不可逆的阻斷血小板膜表面的物轉化成活性代謝產(chǎn)物，選擇性不可逆的阻斷血小板膜表面的ADPADP受體，使與此受體相耦聯(lián)的血小板糖蛋白受體的纖維蛋白原結合位受體，使與此受體相耦聯(lián)的血小板糖蛋白受體的纖維蛋白原結合位點不能暴露，從而間接的抑制了纖維蛋白原與糖蛋白受體的結合，點不能暴露，從而間接的抑制了纖維蛋白原與糖蛋白受體的結合，使血小板不能進一步相互聚集從而發(fā)揮抗血小板的作用。一般，出使血小板不能進一步相互聚集從而發(fā)揮抗血小板的作用。一般，出血是抗血小板藥物較為嚴重的不良反應，氯吡格雷導致的出血常表血是抗血小板藥物較為嚴重的不良反應，氯吡格雷導致的

28、出血常表現(xiàn)為紫瘢、血腫、鼻衂、血尿和結膜下出血、胃腸道、顱內(nèi)出血是現(xiàn)為紫瘢、血腫、鼻衂、血尿和結膜下出血、胃腸道、顱內(nèi)出血是最嚴重的事件。最嚴重的事件。22l 華法令是一種口服抗凝劑，由百時美施貴寶公司于華法令是一種口服抗凝劑，由百時美施貴寶公司于2020世世紀紀4040年代在美國上市。華法令已于年代在美國上市。華法令已于1010年前失去專利保護，是年前失去專利保護，是市場上最便宜的藥物之一市場上最便宜的藥物之一 。l 據(jù)最新調查顯示，全球約有據(jù)最新調查顯示，全球約有850850萬慢性房顫萬慢性房顫(AF)(AF)患者，其患者，其中中7%7%的患者的發(fā)病一年內(nèi)發(fā)生卒中事件。然盡管華法令的療的患

29、者的發(fā)病一年內(nèi)發(fā)生卒中事件。然盡管華法令的療效確切，但只有效確切，但只有35%35%的患者接受華法令的抗血栓形成治療。然的患者接受華法令的抗血栓形成治療。然而，確定華法令的正確劑量治療方案是困難的。而，確定華法令的正確劑量治療方案是困難的。 華法令的使華法令的使用劑量不當很可能引起過度抗凝及抗凝不足，分別表現(xiàn)為出用劑量不當很可能引起過度抗凝及抗凝不足，分別表現(xiàn)為出血風險的提高及血栓形成風險的提高。盡管使用劑量難以控血風險的提高及血栓形成風險的提高。盡管使用劑量難以控制，但華法令及其衍生物仍然保持其在抗凝治療市場的主導制，但華法令及其衍生物仍然保持其在抗凝治療市場的主導地位，用于預防腦卒中、心肌

30、梗死及房顫。由于價格低廉，地位，用于預防腦卒中、心肌梗死及房顫。由于價格低廉，處方量不多以及其缺點的存在。處方量不多以及其缺點的存在。 l 由于仍存在潛在的利潤，一些人認為取代華法令對于廠由于仍存在潛在的利潤，一些人認為取代華法令對于廠商們來說是獲得更大發(fā)展的機會。商們來說是獲得更大發(fā)展的機會。（二）、華法令（二）、華法令23 （三）替格瑞洛（三）替格瑞洛 替格瑞洛屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類新型抗凝劑阿斯利替格瑞洛屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類新型抗凝劑阿斯利康希望替格瑞洛獲準用于急性冠狀動脈綜合癥患者以減康希望替格瑞洛獲準用于急性冠狀動脈綜合癥患者以減少心臟相關的不良事件。目前少心臟相關的不良事件。目前AC

31、SACS治療用藥基本以氯吡治療用藥基本以氯吡格雷為主。與已上市的抗凝血藥類似，替格瑞洛也用于格雷為主。與已上市的抗凝血藥類似，替格瑞洛也用于病人接受冠狀動脈搭橋手術或血管成形術中清除動脈阻病人接受冠狀動脈搭橋手術或血管成形術中清除動脈阻塞后的血栓。替格瑞洛一旦上市，將成為氯吡格雷的直塞后的血栓。替格瑞洛一旦上市，將成為氯吡格雷的直接競爭對手。同樣，廉價的氯吡格雷仿制藥，也將成為接競爭對手。同樣，廉價的氯吡格雷仿制藥，也將成為替格瑞洛上市后面臨的挑戰(zhàn)。替格瑞洛上市后面臨的挑戰(zhàn)。24九、臨床實例（氯吡格雷）患者，男，患者，男，6767歲，入院時間：歲，入院時間：20082008年年5 5月月101

32、0日，入院心血日，入院心血管內(nèi)科，入院診斷為冠心病兼有高血壓病，入院后查活化管內(nèi)科，入院診斷為冠心病兼有高血壓病，入院后查活化部分凝血活酶時間（部分凝血活酶時間（APTTAPTT）39.539.5秒，凝血酶原時間（秒，凝血酶原時間（PTPT）12.512.5秒，血壓秒，血壓160100mg160100mg，入院后給予氯吡格雷，硝苯地，入院后給予氯吡格雷，硝苯地平緩釋片，阿司匹林片藥物口服和其他常規(guī)治療。該患者平緩釋片，阿司匹林片藥物口服和其他常規(guī)治療。該患者首次口服氯吡格雷首次口服氯吡格雷300mgqd300mgqd，繼之，繼之75mgqd75mgqd，用藥五天后，用藥五天后，出現(xiàn)眼睫毛出血，伴雙側眼底動脈輕中度硬化，復查出現(xiàn)眼睫毛出血，伴雙側眼底動脈輕中度硬化，復查APTTAPTT增至增至5050秒，秒，PTPT增至增至2424秒，血壓秒，血壓16595mmHg16595mmHg。提示血液中有。提示血液中有類肝素物質增多或抗凝物質存在凝血機制障礙。醫(yī)囑立即類肝素物質增多或抗凝物質存在凝血機制障礙。醫(yī)囑立即停氯吡格雷（硝苯地平，阿司匹林片未停）?？诜ò涂送Ｂ冗粮窭?/p>