促卵泡生成素檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則征求意見稿001

1、促卵泡生成素檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿） 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)促卵泡生成素檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫， 同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)促卵泡生成素檢測(cè)試劑的一般要求， 申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定 其中內(nèi)容是否適用， 若不適用， 需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)， 并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性 對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。 b5E2RGbCAP本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件， 不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)， 亦不 作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行， 如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法， 也可以采用， 但應(yīng)提供詳細(xì)的研究 資料和驗(yàn)證資料。

2、應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 p1EanqFDPw本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、 標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的， 隨著法規(guī)、 標(biāo)準(zhǔn)體系的 不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。 DXDiTa9E3d一、適用范圍 促卵泡生成素檢測(cè)試劑用于體外定量檢測(cè)人血液或其他體液樣本中促卵泡生成素（Follicle-stimulating hormone， FSH） 的含量。本指導(dǎo)原則適用于以酶標(biāo)記、（電）化學(xué)發(fā)光 標(biāo)記、 （時(shí)間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法為捕獲抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料 珠等為載體包被抗體，定量檢測(cè) FSH 的免疫分析試劑，不適用于以膠體金標(biāo)記的

3、 FSH 定量 檢測(cè)試紙條、 用放射性同位素標(biāo)記的各類放射免疫或免疫放射檢測(cè)試劑。 根據(jù)體外診斷試 劑注冊(cè)管理辦法 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5 號(hào)）和 食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知（食藥監(jiān)械管2013242 號(hào)），促卵泡生成素檢測(cè)試劑應(yīng)按照第二類醫(yī)療器械管理，分類代號(hào)為6840。 RTCrpUDGiT二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）是由垂體前葉嗜堿性細(xì)胞合成和分泌 的一種糖蛋白類促性腺激素，可通過血液循環(huán)進(jìn)入血液和尿液。像其它糖蛋白如LH、TSH和HCG 樣，F(xiàn)SH由兩個(gè)以非共價(jià)鍵結(jié)

4、合的亞單位a和B亞基組成，分子量為 24 00035000, a-亞單位與LH、TSH和HCG結(jié)構(gòu)相似，為垂體前葉激素所共有，3亞單位是FSH所特異的，因此，這些激素的生物學(xué)和免疫學(xué)特性的區(qū)別取決于其獨(dú)特的3亞基。對(duì)于男性，其功能是促進(jìn)睪丸曲細(xì)精管的成熟和精子的生成。 對(duì)于女性, 則可促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟, 促 進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖, 引起卵泡液分泌, 并與 LH 協(xié)同調(diào)節(jié)和促使發(fā)育成熟的卵泡分泌雌激素和排卵，參與正常月經(jīng)的形成。 5PCzVD7HxAFSH 的增高多見于原發(fā)性睪丸衰竭、睪丸精原細(xì)胞瘤、先天性睪丸發(fā)育不全、先天性 卵巢發(fā)育不全、 原發(fā)性閉經(jīng)、原發(fā)性性腺功能低下、更年期綜合征；其降低常見

5、于女性不孕 癥、長期服用性激素。 jLBHrnAILg綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、 產(chǎn)品描述、 有關(guān)生物安全性的說明、 產(chǎn)品主要研究結(jié) 果的總結(jié)和評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容， 其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重 從方法學(xué)、 檢出限、 線性范圍、 準(zhǔn)確度、 陽性判斷值或者參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫 明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。 綜述資料作為注冊(cè)申報(bào)資 料的重要組分之一， 其內(nèi)容應(yīng)符合體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法 （國家食品藥品監(jiān)督管理 總局令第 5 號(hào)）和關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014

6、年第 44 號(hào)）的相關(guān)要求。 xHAQX74J0X（二）主要原材料研究資料（如需提供）應(yīng)提供主要原材料如抗體、標(biāo)記物、固相載體、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品（如適用）等的選擇、 制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究資料。 如主要原材料為企業(yè)自己生產(chǎn)， 其生產(chǎn)工藝應(yīng)穩(wěn)定； 如主 要原材料源于外購， 應(yīng)提供的資料包括： 選擇該原材料的依據(jù)及篩選試驗(yàn)資料、 供貨方提供 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料。 LDAYtRyKfE主要原材料的研究資料具體要求如下：1. 促卵泡生成素檢測(cè)試劑主要原材料的研究資料應(yīng)包括以下內(nèi)容。促卵泡生成素單克隆抗體的分析研究應(yīng)包括：抗體純度、抗體特異性等內(nèi)容。 Zzz6ZB

7、2Ltk2. 校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料。3. 申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù) GB/T 21415-2008/ISO 17511:2003 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的 測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性提供所用校準(zhǔn)品的來源、明確校準(zhǔn)品的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)、賦值過程和相應(yīng)指標(biāo)以及不確定度等內(nèi)容，并提供校準(zhǔn)品的溯源性文件。 dvzfvkwMI1（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需要提供） 應(yīng)包括以下內(nèi)容（以下內(nèi)容可根據(jù)具體的方法學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行編寫）：1. 主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并標(biāo)明關(guān)鍵工藝質(zhì)控步驟，簡(jiǎn)要說明主要 生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。2. 產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。

8、3. 抗體包被工藝研究：申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被抗體濃度、包被緩沖液、表面活性劑等種類及添加量、包被時(shí)間、干燥溫度及時(shí)間（如適用）等工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn) 確定上述指標(biāo)的最佳組合。 rqyn14ZNXI4. 反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)模式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)（如適用） 等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。 EmxvxOtOco5. 不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。6. 體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以 及試劑添加順序、 添加量對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響， 通過實(shí)驗(yàn)確定最佳的樣本及試劑的添加方 式和添加量。

9、如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)， 申請(qǐng)人還 應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究，通過試驗(yàn)確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。 確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。 SixE2yXPq57. 固相載體、信號(hào)放大系統(tǒng)、顯色（發(fā)光）系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。（四）分析性能評(píng)估資料 申請(qǐng)人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料， 對(duì)于每項(xiàng)分析性 能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。 有關(guān)分析 性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)， 包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、 適用儀器、試劑規(guī)格、批 號(hào)、臨床樣

10、本來源等。 建議選擇不少于 3 批產(chǎn)品對(duì)以下分析性能性能進(jìn)行研究， 性能評(píng)估時(shí) 最好將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、 質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)， 評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符 合要求。具體研究方法建議參照相關(guān)的美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)批準(zhǔn)指南（CLSI-EP ）或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。 6ewMyirQFL性能評(píng)估應(yīng)至少包括外觀、裝量（凍干組分可不包含該指標(biāo)）、檢出限、準(zhǔn)確度、特異 性、線性、精密度等。對(duì)于本試劑 （盒），建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：1.檢出限生產(chǎn)企業(yè)可參照 EP17-A2 要求確定檢出限和空白限相關(guān)信息。 根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供信息， 對(duì) 5 份濃度近似檢出限的低值樣本

11、進(jìn)行檢測(cè)， 每份樣本檢測(cè) 5 次，對(duì)檢測(cè)結(jié)果按照大小進(jìn)行 排序， 符合如下條件， 即可認(rèn)為生產(chǎn)企業(yè)提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理， 結(jié)果符合 要求。 kavU42VRUsa）低于生產(chǎn)企業(yè)提供的空白限數(shù)值的檢測(cè)結(jié)果的數(shù)量應(yīng)小于或等于3個(gè)；b）無高于生產(chǎn)企業(yè)提供的參考區(qū)間下限的檢測(cè)結(jié)果的數(shù)值。檢出限注意事項(xiàng)：空白樣本應(yīng)不含被測(cè)物， 但其基質(zhì)應(yīng)與待測(cè)定常規(guī)樣本相同。如空白樣本難以得到，可采用 5%牛血清或人血清白蛋白溶液，或根據(jù)測(cè)定項(xiàng)目選用相應(yīng)基質(zhì)的樣本，但應(yīng)注意將基質(zhì)效應(yīng)減至最小。y6v3ALoS892準(zhǔn)確度對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)依次包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品）的相對(duì)偏差、回收試驗(yàn)、方法

12、學(xué)比對(duì)等方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇以下方法的一項(xiàng)或幾項(xiàng)進(jìn)行研究。M2ub6vSTnP準(zhǔn)確度可選擇如下試驗(yàn)方法之一：a）將促卵泡生成素國家（或國際）標(biāo)準(zhǔn)品配制成試劑盒線性范圍內(nèi)高、低濃度的準(zhǔn)確度樣品（至少2個(gè)）進(jìn)行檢測(cè)，每個(gè)樣品測(cè)試 3次，根據(jù)公式（1）計(jì)算相對(duì)偏差。如果 3次結(jié)果都符合規(guī)定， 即判為合格；如果大于等于 2次的結(jié)果不符合，即判為不合格；如果有1次結(jié)果不符合規(guī)定，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，分別計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果符合規(guī)定，即判為合格；OYujCfmUCw（x, -r）b=1-xJOO%廠式中：B 相對(duì)偏差；Xi 樣本的實(shí)測(cè)濃度均值；T 樣本的靶值。b） 將已

13、知濃度的促卵泡生成素樣本（A）加入到正常人血清（B ）中，所加入促卵泡生成素樣本與正常人血清B之間的體積比例為1:9，根據(jù)公式（2）計(jì)算結(jié)果應(yīng)符合要求。eUts8ZQVRdCx(Vo+V)-(CoxVo)(VxCs)X100%式中:R-回收率；V-加入A樣本的體積;V0-血清樣品 B 的體積；C- 血清樣品加入 A 樣本后的檢測(cè)濃度；C0- 血清樣品 B 的檢測(cè)濃度；CsA 樣本的濃度?；厥赵囼?yàn)注意事項(xiàng)： 標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與人源樣本體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化； 并且保證在加樣過程中的取 樣準(zhǔn)確度； 在保證總濃度在方法分析測(cè)量范圍內(nèi)， 盡量使加入標(biāo)準(zhǔn)液后樣本中的被測(cè)物濃度接近 醫(yī)學(xué)決定水平； 為保證

14、得到不同濃度的回收樣本，標(biāo)準(zhǔn)物的濃度應(yīng)該足夠高； 為減少基質(zhì)效應(yīng)， 盡量采用與臨床待測(cè)樣本接近的基質(zhì)， 如血清 （或其他體液成分） 。C）方法學(xué)比對(duì)采用參考方法或國內(nèi) /國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為比對(duì)方法，與擬申 報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批臨床樣品（至少 40 例樣本），從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與 參比方法間的偏倚。如偏倚 （醫(yī)學(xué)決定水平處 ）在企業(yè)規(guī)定的允許誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測(cè)系 統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符， 對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋， 擬申報(bào)試劑與對(duì)比方法相 比不會(huì)產(chǎn)生顯著差異結(jié)果。 sQsAEJkW5T在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前， 應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和比對(duì)試劑進(jìn)行初步評(píng)估，

15、只有在確認(rèn)兩者 都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行方法學(xué)比對(duì)。 方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、 樣 本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 GMsIasNXkA方法學(xué)比對(duì)注意事項(xiàng)： 樣本貯存時(shí)間及條件由被測(cè)組分的穩(wěn)定性而定，盡可能避免使用貯存的樣品； 樣品應(yīng)來自于患者， 并且此患者的疾病對(duì)于被測(cè)組成的影響應(yīng)明確， 盡量不使用含有 干擾此方法的組分或條件； 分析濃度盡可能在報(bào)告的濃度范圍內(nèi)均勻分布； 商品質(zhì)控物或者校準(zhǔn)物可能存在基質(zhì)效應(yīng)，應(yīng)避免使用。3. 線性范圍建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床實(shí)驗(yàn)樣本相似，但不可采用含有對(duì)測(cè)定方法具有明確干擾作用物質(zhì)的樣本。理想的樣本為分析

16、物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清 （或其他人源樣本） ，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。 建立一種定量測(cè)定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇711個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至 130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗(yàn)證線性范圍時(shí)可選擇57個(gè)濃度水平。所選用的濃度水平應(yīng)可覆蓋整個(gè)預(yù)期測(cè)定范圍并包括與臨床有關(guān)的重要評(píng)價(jià)濃度，如最小測(cè)定濃度或線性范圍的最低限、不同的醫(yī)學(xué)決定水平、最大測(cè)定濃度或線性范圍的高限等。TIrRGchYzg4精密度測(cè)量精密度的評(píng)估應(yīng)包括 2個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑

17、（盒）的測(cè)量 范圍內(nèi)，建議采用人源樣本或與人源樣本基質(zhì)接近的樣本進(jìn)行試驗(yàn)。當(dāng)2個(gè)濃度的精密度有顯著差異時(shí)，建議增加為三個(gè)濃度。所選樣本濃度應(yīng)至少有一個(gè)濃度在醫(yī)學(xué)決定水平左右。7EqZcWLZNX一般包括批內(nèi)精密度、批間精密度的評(píng)價(jià)。4.1批內(nèi)精密度：在試劑盒的劑量-反應(yīng)曲線范圍內(nèi)，設(shè)置23個(gè)不同濃度的質(zhì)控品， 用同一批號(hào)試劑盒，對(duì)不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算測(cè)定結(jié)果的平均值（v）和標(biāo)準(zhǔn)差（S）,根據(jù)公式（3）得出變異系數(shù)（CV ）。lzq7IGf02ECV=s/ X100% （3）4.2批間精密度：在 3個(gè)不同批次試劑之間，在試劑盒的劑量-反應(yīng)曲線范圍內(nèi)，設(shè)置23個(gè)不同濃度的質(zhì)控品

18、，計(jì)算測(cè)定結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（s）,根據(jù)公式（3）得出變異系數(shù)（CV ）。zvpgeqJ1hk5. 分析特異性5.1交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體等的驗(yàn)證情況，應(yīng)至少包括促黃體生成素（LH ）、促甲狀腺素樣本（TSH）、人絨毛膜促性腺激素樣本（HCG ）交叉反應(yīng)驗(yàn)證物質(zhì)的濃度分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。NrpoJac3v15.2干擾物質(zhì)5.2.1內(nèi)源性干擾物 樣本中常見干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如甘油三酯、膽紅素、血紅蛋白、類風(fēng)濕因子、嗜異性抗體等干擾因子的研究。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。方法為對(duì)模擬添加干擾物的樣本分別

19、進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度，結(jié)果應(yīng)量化表示，待評(píng)價(jià)促卵泡生成素樣本濃度應(yīng)至少包含臨近醫(yī)學(xué)決定 水平。1nowfTG4KI5.2.2 樣本添加劑的干擾 如果試劑（盒）適用樣本類型包括血漿（或全血）樣本，應(yīng)采 用各種適用抗凝劑抗凝的血漿 （或全血） 樣本分別與血清樣本進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究。 方法為對(duì) 比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿 （或全血） 樣本， 應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平以及低值濃度 樣本進(jìn)行檢測(cè)以驗(yàn)證申報(bào)試劑對(duì)于血清和血漿 （或全血） 樣本檢測(cè)結(jié)果的一致性。 fjnFLDa5Zo 此外，還應(yīng)考慮防腐劑對(duì)檢測(cè)結(jié)果的

20、干擾，如：氟化鈉、碘乙酸、鹽酸等。6. 可報(bào)告范圍（如適用）：可報(bào)告范圍包括可報(bào)告低限與可報(bào)告高限。低值樣本即將待 測(cè)樣本進(jìn)行稀釋， 產(chǎn)生接近于方法線性范圍低限濃度水平的樣本， 一般為 5 個(gè)濃度水平， 濃 度水平間隔應(yīng)小于線性范圍低限的 10%，重復(fù)測(cè)定 10 次，選取 CV 值等于或小于可接受界 值的最低濃度水平做為可報(bào)告范圍低限。 高值樣本即選取含被測(cè)物的高值樣本進(jìn)行稀釋， 使 其接近于線性范圍的上 1/3 區(qū)域內(nèi)，并記錄稀釋倍數(shù)。至少選用三個(gè)高濃度樣本，稀釋倍數(shù) 應(yīng)為方法性能標(biāo)明的最大稀釋倍數(shù)、 并適當(dāng)增加或減小稀釋比例， 重復(fù)測(cè)定 3 次，試驗(yàn)過程 應(yīng)明確稀釋液類型， 注意基質(zhì)效應(yīng)影

21、響， 必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。 選取還原 濃度與理論濃度的偏差（ % ）等于或小于方法標(biāo)示 CV 值時(shí)的最大稀釋倍數(shù)為方法推薦的最 大稀釋倍數(shù)，方法線性范圍的上限與最大稀釋倍數(shù)的乘積為該方法可報(bào)告范圍的高限。 tfnNhnE6e57. HOOK 效應(yīng)（如適用） 目前，促卵泡生成素檢測(cè)試劑大多采用夾心法的原理檢測(cè)樣本，考慮到方法學(xué)的缺陷， 有必要對(duì)鉤狀（ HOOK ）效應(yīng)進(jìn)行考慮。建議采用高濃度的促卵泡生成素抗原參考品進(jìn)行梯 度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測(cè)， 每個(gè)梯度的抗原稀釋液重復(fù) 3-5 份，將響應(yīng)值隨濃度 升高反而變小時(shí)的濃度作為出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)降促卵泡生成素抗原的最低濃度，

22、建議產(chǎn)品說明 書上明示出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)促卵泡生成素的最低濃度，或濃度達(dá)到一定數(shù)值時(shí)未發(fā)生鉤狀效 應(yīng)。 HbmVN777sL8. 校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)（如適用）參照 GB/T 21415-2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值 的計(jì)量學(xué)溯源性 的要求， 提供企業(yè)工作校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品的來源、 賦值過程以及 測(cè)量不確定度相關(guān)資料， 提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。 同時(shí)，應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)品、 質(zhì)控品的賦值結(jié)果的瓶內(nèi)均勻性、 瓶間均勻性， 以及其賦值結(jié)果的準(zhǔn)確度進(jìn)行評(píng)價(jià)。 如校準(zhǔn) 品或質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型， 還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。 凍干型校

23、 準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測(cè)批內(nèi)瓶間差。 V7l4jRB8Hs性能指標(biāo)的評(píng)價(jià)方法并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依， 可根據(jù)不同的試劑特征進(jìn)行， 前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。9. 其它需注意問題9.1 對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書 “適用儀器 ”項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器 的性能評(píng)估資料（主要性能）。 83lcPA59W99.2 若產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格且不同包裝規(guī)格間存在性能差異，則需要提供每個(gè)包裝規(guī) 格在不同型號(hào)儀器上的評(píng)估資料； 如已驗(yàn)證不同包裝規(guī)格之間不存在性能上的差異， 需要提 交包裝規(guī)格間不存在性能差異的說明。 mZkklkzaaP9.3 不同樣本類型（血清、血漿和全血、尿液）應(yīng)分別進(jìn)行分析性

24、能評(píng)估。對(duì)于血漿樣 本和全血樣本， 確認(rèn)最適的抗凝劑或明顯干擾檢測(cè)結(jié)果的抗凝劑， 并在說明書樣本要求中明 確。 AVktR43bpw（五）參考區(qū)間確定資料 應(yīng)提交建立參考區(qū)間建立或驗(yàn)證時(shí)所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。 應(yīng)明確參考人群 的篩選標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對(duì)性別及生理周期進(jìn)行分組研究,例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求 ,且入組時(shí)生理周期的確定依據(jù)應(yīng)科學(xué)合理。 建議參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品參考區(qū)間確定的文件。 國際 文件建議參考 CLSI EP28-A3C 。 ORjBnOwcEd（六）穩(wěn)定性研究資料 穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。 前者主要包括長期穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)

25、定性、 開瓶穩(wěn)定性等研究， 如組分為凍干粉，應(yīng)有復(fù) 溶穩(wěn)定性研究， 申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。 穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括 研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究， 應(yīng)提供至少 3 批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。 如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品 和質(zhì)控品，應(yīng)提供相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。 2MiJTy0dTT后者主要包括室溫保存、 冷藏和冷凍條件下的有效性驗(yàn)證， 可以在合理的溫度范圍內(nèi)選 擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證， 從而確認(rèn)不同 類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

26、 gIiSpiue7A試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書 【儲(chǔ)存條件及有效期】 和 【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。 uEh0U1Yfmh（七）臨床評(píng)價(jià)資料目前， 促卵泡生成素檢測(cè)試劑尚未被列入免臨床試驗(yàn)?zāi)夸浿校?因此需要按照 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號(hào)）的要求開展臨床試驗(yàn)。 IAg9qLsgBX1. 臨床試驗(yàn)研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、 臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑， 采用擬申報(bào)產(chǎn) 品（以下稱考核試劑） 與之進(jìn)行同步盲法對(duì)比試驗(yàn)， 證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上 市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法

27、學(xué)、 溯源性、 參考區(qū)間、 線性范圍等相同的同類試劑作為對(duì) 比試劑。如方法學(xué)不同，則應(yīng)首選方法學(xué)性能較高的對(duì)比試劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 WwghWvVhPE2. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇2.1第二類產(chǎn)品申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不少于 2 家（含 2 家）有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床 試驗(yàn)。2.2 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)有能力提供臨床試驗(yàn)所需的各類樣本，實(shí)驗(yàn)操作人員有足夠的時(shí)間 熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié) （儀器、 試劑、質(zhì)控及操作程序等） ，熟悉評(píng)價(jià)方案。 在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中， 考核試劑和對(duì)比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下， 定期對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)， 最大限度保證試驗(yàn) 數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。 asfpsfpi4k3. 臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)

28、實(shí)施前， 研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、 統(tǒng)計(jì)學(xué)、 臨床醫(yī)學(xué)、 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮， 設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。 各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致， 且保證在整個(gè)臨床 試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施， 不可隨意改動(dòng)。 整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室 內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成， 申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外， 不得 隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。 ooeyYZTjj1試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研 究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。 在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法及樣本隨 機(jī)分配以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。試驗(yàn)方案

29、中還應(yīng)明確兩種試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的判定依 據(jù)，以及結(jié)果不一致樣本復(fù)核的方法。 各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對(duì)比試劑應(yīng)一致， 對(duì)比試劑的 適用機(jī)型應(yīng)評(píng)估一致性后選用， 以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 另外， 考核試劑的樣本類型不 應(yīng)超越對(duì)比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求， 如果選擇了對(duì)比試劑適用樣本類型以外的樣本， 則 應(yīng)進(jìn)行不同樣本類型之間的臨床對(duì)比驗(yàn)證試驗(yàn)。 BkeGuInkxI4. 研究對(duì)象選擇4.1 臨床試驗(yàn)樣本量的確定：注冊(cè)申請(qǐng)人（簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人）/臨床研究者在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)， 應(yīng)考慮到促卵泡生成素在不同性別、 女性不同生理周期的分泌特點(diǎn)， 建議根據(jù)性別和 女性的不同生理周期，黃體期、卵泡期、絕經(jīng)期進(jìn)行

30、分組研究，例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，在 進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，分組進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。 PgdO0sRlMo4.1.1對(duì)于不具有可比性的樣本類型， 每種樣本類型臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為 200 例。 對(duì)于同源的不同樣本類型， 其中一種樣本類型臨床試驗(yàn)的樣本數(shù)至少為 200 例，其他樣本類 型再做不少于 100 例的可比性驗(yàn)證， 并在至少 2 家（含 2 家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成。 3cdXwckm154.1.2 應(yīng)考慮樣本量的分布，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對(duì)均衡。4.2樣本濃度應(yīng)覆蓋考核試劑檢測(cè)范圍線性范圍， 盡可能均勻分布。 盡可能使不少于 30% 樣本的測(cè)定值處于參考區(qū)間以外，但在測(cè)量范圍內(nèi)

31、。 h8c52WOngM4.3 應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。4.3.1 應(yīng)明確抗凝劑的要求（如適用），對(duì)檢測(cè)結(jié)果有明顯干擾作用的樣本，如高脂、溶血、 黃疸的樣本盡量避免使用。 建議在臨床試驗(yàn)中選擇部分易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的樣本， 如早 孕、甲減等相關(guān)疾病的樣本，以從臨床角度驗(yàn)證試劑的特異性。 v4bdyGious4.3.2 試驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯 存條件及時(shí)間， 在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。 另外需要關(guān)注對(duì)比試劑說明書中對(duì)樣本的相關(guān) 要求，臨床試驗(yàn)用的樣本需同時(shí)滿足考核試劑和對(duì)比試劑的相關(guān)要求。 J0bm4qMpJ94.3 如選擇了對(duì)比試劑適用樣本類型以外

32、的樣本，如樣本之間具有可比性，應(yīng)完成一個(gè) 樣本類型不少于 200例的臨床研究， 另外需對(duì)不少于 100例同一受試者不同樣本類型之間的 比較，且試驗(yàn)應(yīng)在至少 2 家（含 2 家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成。 XVauA9grYP4.4 如果聲稱同時(shí)適用于血清、血漿、全血樣本，且樣本類型不超越對(duì)比試劑對(duì)樣本類 型的檢測(cè)要求， 那么除完成一個(gè)樣本類型不少于 200 例的臨床研究外， 還應(yīng)進(jìn)行兩兩樣本類 型相關(guān)性研究以確認(rèn)其檢測(cè)結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性 （如系數(shù)關(guān)系） ，其例數(shù)應(yīng) 符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。建議參考體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 （國家食品藥品監(jiān)督管 理總局通告 2014 年第 16 號(hào)）中下述

33、增加樣本類型的變更要求。 bR9C6TJscw“涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)， 臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為 100例，并在至少 2家（含 2 家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更 抗原、抗體等主要原材料的供應(yīng)商、 陽性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更 事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)?！眕N9LBDdtrd5. 倫理學(xué)要求 臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則,必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性， 應(yīng)提交倫理委員會(huì) 的審查意見及受試者的知情同意書。 對(duì)于例外

34、情況， 如客觀上不可能獲得受試者的知情同意 或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同 意。 DJ8T7nHuGT5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法， 如分別對(duì)檢測(cè)結(jié)果的臨床特異性， 如陰 性符合率、陽性符合率和總符合率（包括95%置信區(qū)間）等，以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測(cè)結(jié)果，對(duì)定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或Kappa檢驗(yàn)（為.75）以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。 對(duì)于比對(duì)試驗(yàn)的等效性研究， 最常用是對(duì)考核試劑和對(duì)比試劑兩組檢測(cè)結(jié) 果的相關(guān)及回歸分析，用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx 和 R2 的形式給出回歸分析

35、的擬合方程，其中： y 是考核試劑結(jié)果， x 是對(duì)比試劑結(jié)果， b 是方程斜率， a 是 y 軸截距， R2 是判定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出 b 的 95%（或 99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無 明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 QF81D7bvUA結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正 /偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行 分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果是否存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4B7a9QFw9h6. 結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證在數(shù)據(jù)收集過程中， 對(duì)于兩種試劑的檢測(cè)結(jié)果有明顯差異的樣本， 應(yīng)采用 “金標(biāo)準(zhǔn) ”或其 他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。 ix6iFA8x

36、oX7. 臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫根據(jù)關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號(hào)）的要求， 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予 清晰、完整的闡述， 應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、 結(jié)果分析、 結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述， 并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。 wt6qbkCyDE7.4 討論和結(jié)論對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果， 對(duì)本次臨床試驗(yàn)有無特別說明， 最后 得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)， 從預(yù)期用途、 可能的使用錯(cuò)誤、 與安全性有關(guān) 的特征、已知及可預(yù)見的危害等

37、方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合Kp5zH46zRkYY/T 0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用的要求。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號(hào)）和國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。Yl4HdOAA61（一）適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)表1產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)GB/T 191-2008包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志GB/T 21415-2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性YY/T 0316-2016醫(yī)

38、療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用YY/T 0466.1-2016醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分： 通用要求YY/T 1193-2011促卵泡生成激素（FSH ）定量測(cè)定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）YY/T 1213-2013促卵泡生成素定量標(biāo)記免疫分析試劑盒YY/T 1213-XXXX促卵泡生成素測(cè)定試劑盒（報(bào)批稿）YY/T 1304.2-2015時(shí)間分辨熒光免疫檢測(cè)系統(tǒng)第2部分：時(shí)間分辨熒光免疫分析疋量測(cè)定試劑（盒）GB/T 33411-2016酶聯(lián)免疫分析試劑盒通則YY/T 1183-2010酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)試劑（盒）YY/T 1529-2017酶聯(lián)免疫分析儀注：

39、以上標(biāo)準(zhǔn)使用最新版本。（二）主要性能指標(biāo)作為定量檢測(cè)試劑，應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、溯源性、檢出限、準(zhǔn)確度、線性、精密度（批內(nèi)精密度、批間精密度）、特異性、穩(wěn)定性等。技術(shù)要求應(yīng)不低于現(xiàn)行的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求。ch4PJx4BII（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式 的要求， 應(yīng)提供具有相應(yīng) 醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要 求預(yù)評(píng)價(jià)意見。 應(yīng)采用國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。 如有相應(yīng)的國家法規(guī)發(fā)布或更新， 按其要 求執(zhí)行。 qd3YfhxCzo（十一）產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、 試驗(yàn)原理、

40、試驗(yàn)方法、 檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要 信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、 臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依 據(jù)。因此， 產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。 產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符 合體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號(hào)）、醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 6 號(hào)）的要求。 產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保 持一致， 如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)， 則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注， 并單獨(dú)列明參考 文獻(xiàn)的相關(guān)信息。 E836L11DO5以下

41、內(nèi)容僅對(duì)促卵泡生成素檢測(cè)試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明， 說明書其他內(nèi)容 應(yīng)根據(jù)體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則要求進(jìn)行編寫。 S42ehLvE3M產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述； 如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英 文縮寫， 可用括號(hào)在中文后標(biāo)明； 對(duì)于確實(shí)無適當(dāng)中文表述的詞語， 可使用相應(yīng)英文或其縮 寫。 501nNvZFis1. 【產(chǎn)品名稱】1.1 試劑（盒）名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。檢驗(yàn)的方法或者原理應(yīng)明確到細(xì)分的具體方法學(xué)，女口：促卵泡生成素測(cè)定試劑（磁微粒化學(xué)發(fā)光法）jW1viftGw92. 【包裝規(guī)格】 如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，應(yīng)同時(shí)明

42、確適用機(jī)型3. 【預(yù)期用途】3.1試劑盒用于定量檢測(cè)人 xxx樣本中的促卵泡生成素。其中，xxx應(yīng)寫明適用的樣本類型為血清、血漿還是全血，上述內(nèi)容均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評(píng)估資料和（或）臨床評(píng)價(jià)資 料支持。 xS0DOYWHLP3.2 與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。4. 【檢驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述5. 【主要組成成分】5.1 說明試劑盒包含組成、數(shù)量、濃度或含量等信息。5.2 建議對(duì)所包被抗體的相關(guān)信息進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。5.3 對(duì)于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）：5.3.1 注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，溯源性資料應(yīng)寫

43、明溯源的最高級(jí)別（應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn) 物質(zhì)或參考方法的發(fā)布單位及編號(hào) ）。 LOZMkIqI0w5.3.2 應(yīng)明確說明質(zhì)控品的生物學(xué)來源、活性及其他特性，應(yīng)明確靶值范圍（如靶值范 圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單）。 ZKZUQsUJed5.4 對(duì)于多組分試劑應(yīng)明確說明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換，如可互換，則 需提供相應(yīng)的性能驗(yàn)證資料。 dGY2mcoKtT5.5 對(duì)于產(chǎn)品中不包含， 但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分， 說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、 純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。 rCYbSWRLIA6. 【儲(chǔ)存條件及有效期】6.1 對(duì)試劑的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性（如適用）、復(fù)溶

44、穩(wěn)定性（如適用）、凍融次數(shù) 限制（如適用）等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。 FyXjoFlMWh6.2 不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的 為準(zhǔn)。注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如 “常溫 ”、“室溫 ”。6.3 生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期7. 【適用儀器】7.1 如適用儀器為通用型的酶標(biāo)儀則需給出配置波長的要求。7.2 如適用儀器為非通用的儀器則需寫明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀 器，并且與分析性能評(píng)估資料一致。 TuWrUpPObX8. 【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：8.1 明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，血液樣本應(yīng)當(dāng)說明對(duì)采血管及抗凝

45、劑的要求，其他樣 本應(yīng)說明樣本采集、處理及保存方式。 7qWAq9jPqE8.2 樣本采集：采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)造成的影響。 8.3 樣本處理、運(yùn)送及保存：明確樣本處理方法、樣 本的保存條件及期限（短期、長期）等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)的要求。 llVIWTNQFk9. 【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟9.1 試驗(yàn)環(huán)境：溫、濕度條件及樣本復(fù)溫等要求。9.2 試劑使用方法、注意事項(xiàng)，試劑開封后注意事項(xiàng)等。9.3 待測(cè)樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。9.4 明確樣本檢測(cè)的操作步驟。9.5 校準(zhǔn)： 校準(zhǔn)品的

46、使用方法、 注意事項(xiàng)、 校準(zhǔn)曲線的繪制方法。 對(duì)需專用儀器的產(chǎn)品， 應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。 yhUQsDgRT19.6 質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。9.7 結(jié)果計(jì)算：對(duì)于手工 /半自動(dòng)儀器，說明校準(zhǔn)曲線擬合方式及結(jié)果計(jì)算方法。10. 【參考區(qū)間】應(yīng)按照不同性別及女性生理周期， 分別說明常用樣本類型的參考區(qū)間， 并簡(jiǎn)要說明參考 區(qū)間的確定方法。建議注明 “由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己 的參考區(qū)間 ”。 MdUZYnKS8I11. 【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】11.1 結(jié)合質(zhì)控品對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。11.2 明確有可能存

47、在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素， 明確說明對(duì)何種條件下需要進(jìn)行 確認(rèn)試驗(yàn)，以及在確認(rèn)試驗(yàn)時(shí)對(duì)待測(cè)樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。 09T7t6eTno11.3 如樣本濃度超出線性范圍后， 應(yīng)明確樣本最大可稀釋倍數(shù)及稀釋液種類， 并提供相 應(yīng)的支持性研究資料。12. 【檢驗(yàn)方法局限性】 至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：12.1 本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，對(duì)患者的臨 床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀 /體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。e5TfZQIUB512.2 干擾物質(zhì)及鉤狀效應(yīng)（如適用）對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。明確干擾物對(duì)測(cè)定的影響， 同時(shí)列出干擾物的具體濃度， 不應(yīng)使

48、用模糊的描述方式。 明示出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)促卵泡生成素 的最低濃度，或濃度達(dá)到一定數(shù)值時(shí)未發(fā)生鉤狀效應(yīng)。 s1SovAcVQM13. 【產(chǎn)品性能指標(biāo)】詳述以下性能指標(biāo)：至少應(yīng)包括：檢出限、線性、準(zhǔn)確度、精密度（批內(nèi)精密度、批間精密度）、特異性。14. 【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：14.1 如使用冰箱中冷藏保存的檢測(cè)試劑建議檢測(cè)前應(yīng)從冰箱內(nèi)取出，放置到室溫再打 開使用，否則會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。 GXRw1kFW5s14.2 有關(guān)試驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。14.3 采用不同廠家及不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò) 誤的醫(yī)學(xué)解釋， 建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告中

49、注明所用試劑特征 （如參考區(qū)間或 方法學(xué)）。 UTREx49Xj914.4 有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組 分，雖已經(jīng)通過了 HBsAg 、HIV1/2-Ab 、HCV-Ab 等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒有任何一 項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全， 故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。 提示對(duì)于潛在傳染源的 處理方式。 8PQN3NDYyP14.5 對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。14.6 對(duì)于動(dòng)物源性組分，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。三、審查關(guān)注點(diǎn)（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合現(xiàn)行行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求 的格式是否符合醫(yī)療器械產(chǎn)品

50、技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通 告 2014 年第 9 號(hào)）的相關(guān)規(guī)定； mLPVzx7ZNw（二）FSH 預(yù)期值呈現(xiàn)性別、女性不同生理周期差異，在臨床試驗(yàn)資料中對(duì)試驗(yàn)人群 的選擇、參考區(qū)間的確立 /驗(yàn)證過程中是否予以體現(xiàn)，樣本生理周期確定的依據(jù)是否科學(xué)合 理。 AHP35hB02d（三）試劑（盒） 的穩(wěn)定性研究方法是否合理， 穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。（四）FSH 被測(cè)物質(zhì)在體內(nèi)有同功異構(gòu)結(jié)構(gòu)，臨床試驗(yàn)對(duì)比試劑盡可能選擇與考核試劑 具有相同溯源性的廠家。臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿足試劑（盒）聲稱的預(yù)期 用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床

51、方案及報(bào)告撰寫的格式 等是否符合 體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號(hào)）對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。 NDOcB141gT（五）由于促卵泡生成素與促黃體生成素（ LH ）、促甲狀腺激素（ TSH ）、人絨毛膜促性腺激素（ HCG ）結(jié)構(gòu)類似 ,建議臨床試驗(yàn)過程中可適當(dāng)入組一些早孕及甲減等相關(guān)臨床癥狀的樣本。 1zOk7Ly2vA（六）說明書中預(yù)期用途、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標(biāo)、 抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、 穩(wěn)定性研究資料、 參考區(qū)間研究資料、 分析性能 評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。 fuNsDv23Kh（七）定量熒

52、光免疫層析的產(chǎn)品可根據(jù)產(chǎn)品方法學(xué)特點(diǎn)選取適宜的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)。四、名詞解釋（一）檢出限（ limit of detection ）：描述一個(gè)檢驗(yàn)程序以特定置信水平能報(bào)告為存在的被測(cè)量最低值， 它也被用來指最小可檢測(cè)濃度。 （在給定聲稱物質(zhì)中存在某成分的誤判概率 為a時(shí)，聲稱不存在該成分的誤判概率為B,IUPAC建議a和B默認(rèn)值等于0.05） tqMB9ew4YX（二）準(zhǔn)確度（ Accuracy ）：一個(gè)測(cè)量值與可接受的參考值間的一致程度。（三）線性（ Linearity ）：在給定測(cè)量范圍內(nèi)，給出的測(cè)量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測(cè)量物的值成比例的能力。 線性是描述一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量示值或測(cè)量結(jié)

53、果相關(guān)于樣本的賦 值符合直線的屬性。 HmMJFY05dE（四）分析特異性（ Analytical Specificity ）：測(cè)量程序只測(cè)量被測(cè)量物的能力。分析特異性用于描述檢測(cè)程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時(shí)只測(cè)量被測(cè)量物的能力。通常以一個(gè)被評(píng)估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。ViLRaIt6sk注：潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物。（四）線性（ Linearity ）：在給定測(cè)量范圍內(nèi)，給出的測(cè)量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被 測(cè)量物的值成比例的能力。 線性是描述一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量示值或測(cè)量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦 值符合直線的屬性。 9eK0GsX7H1（五）精密

54、度（Precision ）：在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測(cè)試結(jié)果之間的一致程度。重復(fù)性的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測(cè)量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（s）和變異系數(shù)（ CV ）。 naK8ccr8VI五、參考文獻(xiàn)（一）體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5 號(hào)）（二）關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號(hào)） B6JgIVV9ao（三）關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告 （國家食品藥品監(jiān)督管 理總局通告 2014 年第 16 號(hào)） P2IpeFpap5（四）關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告 （國家食品藥品監(jiān)督管理 總局通告 2014 年第 17 號(hào)） 3YIxKpScDM（五）馮仁豐，臨床檢驗(yàn)質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)，第二版，上海科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2007 年 4 月促卵泡生成素測(cè)定試劑（盒）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則編制說明一、指導(dǎo)原則編寫目的和背景（一）本指導(dǎo)原則編寫的目的是用于指導(dǎo)和規(guī)范促卵泡生成素測(cè)定試劑 （盒）產(chǎn)品注冊(cè) 申報(bào)過程中審查人員對(duì)注冊(cè)材料的技術(shù)審評(píng)；同時(shí)也可指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人的產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)。 gUHFg9mdSs（二）本指導(dǎo)原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊(cè)審查人