周圍神經(jīng)病及免疫

1、周 圍 神 經(jīng) 病 北京天壇醫(yī)院 董可輝周圍神經(jīng)的概念 定義： 周圍神經(jīng)是指腦干和脊髓軟膜以外的所有神經(jīng)結(jié)構(gòu)，即除嗅、視神經(jīng)以外的所有顱神經(jīng)和脊神經(jīng)根、神經(jīng)節(jié)、周圍神經(jīng)干、末梢分支及周圍自主神經(jīng)系統(tǒng)。周圍神經(jīng)病 概念： 原發(fā)于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的功能或結(jié)構(gòu)的障礙，稱之為周圍神經(jīng)病。 病因：炎癥、免疫異常、缺血、營養(yǎng)缺乏、代謝異常、中毒、遺傳等。 分類：病理改變 ：軸突變性、脫髓鞘 疾病性質(zhì)：獲得性、遺傳性 起病方式 ：急性、亞急性、慢性、復(fù)發(fā)性 分布形式：單神經(jīng)病、多發(fā)單神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病周圍神經(jīng)的分類 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 感覺神經(jīng) 植物神經(jīng)周圍神經(jīng)的解剖 神經(jīng)元 細(xì)胞體：細(xì)胞核 核周物質(zhì) 細(xì)胞突：樹突 傳

2、入 軸突 傳出 有髓纖維：A、B組 無髓纖維：C組周圍神經(jīng)病的病理改變 華勒氏變性 軸突變性 節(jié)段性脫髓鞘周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn) 感覺障礙：刺激癥狀 麻痹癥狀 運(yùn)動(dòng)障礙：刺激癥狀 麻痹癥狀 （肌束顫動(dòng)、痙攣、痛性肌痙攣） 植物神經(jīng)障礙：刺激癥狀 麻痹癥狀 反射喪失 其他輔助檢查 電生理檢查 周圍神經(jīng)活檢周圍神經(jīng)病的診斷 是否為周圍神經(jīng)?。翰∈?、體檢 確定受損神經(jīng)的分布：單、多數(shù)、多發(fā) 明確病因：病史、體檢、輔助檢查多發(fā)性神經(jīng)病中纖維損傷與臨床可有感覺減退、無力、反射消失。所有纖維損傷感覺性共濟(jì)失調(diào)伴關(guān)節(jié)位置覺、二點(diǎn)辨別覺減褪、反射消失、不同程度乏力、感覺輕度喪失。大纖維神經(jīng)病選擇性痛覺喪失，灼痛

3、樣感覺遲鈍，肌力正常，腱反射正常小纖維神經(jīng)病神經(jīng)病理與臨床的關(guān)系急性或隱襲起病手足遠(yuǎn)或近端受累輕微可有腱反射早期喪失增高輕少見NCV很慢輕微起病隱襲下肢首先受累手套、襪套樣感覺障礙踝反射早期喪失近端反射保存Csf蛋白正常后遺病廢常見、重中毒性神經(jīng)病常伴CNS損傷NCV正?；蜉p度下降EMG：神經(jīng)元性改變脫髓鞘性神經(jīng)病遠(yuǎn)端軸突性神經(jīng)病周圍神經(jīng)病與免疫 目前已能制成對髓鞘成分發(fā)生自身免疫反應(yīng)的動(dòng)物模型。既實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性神經(jīng)炎（experimental allegic neuritis,EAN）及實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓（experimental allergic encephalomyelitis,

4、EAE）。二者均系以髓鞘成分作為抗原。目前已知髓鞘成分十分復(fù)雜。CNS和PNS的髓鞘組成也不相同。CNS系統(tǒng) 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 蛋白酯蛋白（PLP） 髓鞘堿性蛋白（MBP） W蛋白類 髓鞘伴隨性蛋白（MAG） 糖脂半抗原糖脂半抗原 半乳糖腦苷脂（Galc） 硫脂 神經(jīng)節(jié)苷脂GM1，GM4 PNS系統(tǒng) 蛋白質(zhì) P0 糖蛋白 P1 堿性蛋白 P2 堿性蛋白 可誘發(fā)EAN 糖脂半抗原 鞘氨醇半乳糖脂類 神經(jīng)節(jié)苷脂類 引起EAE的抗原是MBP?，F(xiàn)已查明PNS中的P1堿性蛋白，其理化性質(zhì)及免疫特性完全與CNS中的MBP相同，因而MBP誘發(fā)EAE時(shí)也可誘發(fā)一定程度的EAN。而如果以P1作為抗原來誘發(fā)EAN，會(huì)

5、伴發(fā)相當(dāng)嚴(yán)重的EAE。因而P1不能作為誘發(fā)EAN的抗原。P2堿性蛋白在不同種動(dòng)物中含量不同。在PNS的不同部位P2含量也不同。如人類前根中的含量明顯高于后根，現(xiàn)已證明腦及脊髓中也有P2。但其含量僅為PNS的數(shù)百分之一。因而目前常以P2作為誘發(fā)EAN的蛋白質(zhì)抗原。 EAN的臨床癥狀出現(xiàn)于免疫后2周左右。免疫發(fā)病機(jī)理：細(xì)胞介導(dǎo)性免疫起主導(dǎo)作用，其依據(jù)為：1.EAN可以通過致敏的淋巴細(xì)胞，而不能通過血清轉(zhuǎn)移至其他動(dòng)物。2.因被動(dòng)轉(zhuǎn)移而發(fā)生EAN的受者血清中，缺乏相應(yīng)的P2抗體。3.以P2誘發(fā)Lewis大鼠EAN的P2抗血清或IgG部分直接注射到受者的周圍神經(jīng)，不能使這些神經(jīng)發(fā)生脫鞘改變。4.通過電鏡

6、觀察似乎巨噬細(xì)胞在髓鞘脫失中起主要作用。 Galc誘發(fā)的EAN與P2誘發(fā)的EAN的區(qū)別，除了發(fā)病的慢性過程外，Galc誘發(fā)的EAN，有證據(jù)表明體液免疫起著主導(dǎo)作用。且必須有補(bǔ)體的參加。病理上于髓鞘脫失處未發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞侵潤，也提示了體液免疫在發(fā)病中的作用。 AIDP AIDP由于本病由Landry（1859）報(bào)告， Guillain ,Barre,Strohl等于1916年又報(bào)告2例，并指出蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象為本病的特征，故以往稱為GBS。本病的病理特點(diǎn)為周圍神經(jīng)血管周圍的淋巴及巨噬細(xì)胞浸潤，炎癥并伴有髓鞘脫失。流行病學(xué) 總的來說AIDP的年發(fā)病率約在0.61.9/10萬人口，男性略高于女性，在

7、發(fā)病年齡上出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，發(fā)病高峰分別為1625，4560歲。總的來說，兒童及青壯年為多見。先驅(qū)因素 根據(jù)Hurwitz等（1983）對1034例AIDP的研究，約70%的患者在病前8周內(nèi)找到先驅(qū)因素，高峰在病前12周，約2/3為病毒感染。最常見為呼吸道（58%），胃腸道（22%），二者合并發(fā)生（10%）。5%患者有手術(shù)史，4.5%有疫苗接種史。在手術(shù)誘發(fā)的AIDP組中，約1/2有第二個(gè)誘發(fā)因素（常為急性感染，偶為疫苗接種）。因而考慮可能導(dǎo)致患者免疫機(jī)能的改變而增加了對感染的敏感性。先驅(qū)因素 許多文獻(xiàn)報(bào)告了多種感染與AIDP的關(guān)系，常見者為巨細(xì)胞病毒（CMV）、非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒、肺炎支原體及腸

8、彎曲桿菌。 上述4種感染因子，合在一起幾乎占AIDP先驅(qū)感染因素的2/3。這些感染因子在誘發(fā)AIDP中起了重要作用。病理 病理改變?yōu)橹車窠?jīng)的單核細(xì)胞浸潤及節(jié)段性脫髓鞘。血管周圍浸潤的細(xì)胞主要是淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，嚴(yán)重者可發(fā)現(xiàn)多核細(xì)胞，陳舊損害可發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞，這些浸潤可見于顱神經(jīng)、前根、后根神經(jīng)節(jié)及周圍神經(jīng)。在不同的病例可以表現(xiàn)為前根損害為主、后根損害為主，甚至交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)損害為主。這就造成了AIDP癥狀的個(gè)別特異型。病理 脫髓鞘是本病的主要病理改變之一。脫髓鞘的部位和炎癥部位一致。嚴(yán)重病例除節(jié)段性脫髓鞘外，可伴有軸索的變性。 CNS的改變大多是繼發(fā)的，其程度取決于軸索損害的程度，如軸索

9、變性靠近神經(jīng)細(xì)胞，甚至可引起該細(xì)胞的死亡。嚴(yán)重軸索變性患者，肌肉的病理改變可表現(xiàn)為神經(jīng)原性肌萎縮。發(fā)病機(jī)理 AIDP是周圍神經(jīng)的自身免疫性疾病。依據(jù)是： 1.病前感染史及疫苗接種史。 2.CSF中蛋白增高，且主要為免疫球蛋白。其部分來自血液外，部分由鞘內(nèi)合成。 3.病理檢查可發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)根和周圍神經(jīng)的單核細(xì)胞浸潤，免疫球蛋白及補(bǔ)體的沉積（用免疫熒光或免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)）。發(fā)病機(jī)理 4.在AIDP患者的血清中可檢測出抗周圍神經(jīng)髓鞘抗體。 5.人的AIDP雖不能轉(zhuǎn)移至動(dòng)物，但可從AIDP患者周圍血液中分離出對P2敏感的CD4陽性細(xì)胞。 6.血漿置換獲得了肯定療效。急性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)炎的診斷

10、標(biāo)準(zhǔn) 臨床 A 必備條件 1 一肢以上的，加重發(fā)展超過2個(gè)月的，進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性的感覺與運(yùn)動(dòng)，少數(shù)只有感覺或運(yùn)動(dòng)障礙的周圍神經(jīng)功能障礙。 2 四肢腱反射降低或消失 B 支持因素： 1 占主導(dǎo)地位的小纖維感受器缺失 C 排除因素 1 遺傳，中毒或代謝病因 2 痛覺過敏或顯示脊髓受累的括約肌障礙 生理學(xué)研究 A 必備條件 神經(jīng)傳導(dǎo)研究包括以脫髓鞘為首要表現(xiàn)的基部神經(jīng)片段研究 必須包括3或4項(xiàng) 1 兩條以上的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低 a 如果增幅正常低限的80%，則傳導(dǎo)速度正常低限的80% b 如果增幅正常低限的80%，則傳導(dǎo)速度正常低限的70% 2 在一個(gè)以上未潛伏壓縮的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)位點(diǎn)出現(xiàn)的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯或

11、異常的暫時(shí)彌散 a 近端遠(yuǎn)端之間的時(shí)程變化15% b 近端遠(yuǎn)端之間的時(shí)程變化15%和p區(qū)衰減或p-p增幅20% 生理學(xué)研究 3 兩條以上的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢潛伏期延長 a 如果增幅正常低限的80%，則潛伏期延長正常高限的125% b 如果增幅正常低限的80%，則潛伏期延長 正常高限的150% 4 兩條以上運(yùn)動(dòng)神經(jīng) F波缺失或F波最短潛伏期延長 a 如果增幅正常低限的80%，則潛伏期延長正常高限的120% b 如果增幅正常低限的80%，則潛伏期延長 正常高限的150% 生理學(xué)研究 B 支持因素 1 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低，小于正常低限的80% 2 H反射缺失 病理學(xué)特征 A 必備條件 神經(jīng)活檢顯示脫髓鞘

12、和髓鞘再生的明確證據(jù) B 支持因素 1 神經(jīng)內(nèi)膜和神經(jīng)膜下水腫 2 單核細(xì)胞浸潤 3 洋蔥樣結(jié)構(gòu) 4 神經(jīng)束間脫髓鞘水平的顯著變化 C 排除因素 1 其它特殊病因的證據(jù) 腦脊液研究 A 必備條件 1 若HIV-血清反應(yīng)陰性，細(xì)胞記數(shù)10/mm,若HIV-血清反應(yīng)陽性，細(xì)胞記數(shù)50/mm B 支持因素 1 蛋白含量增高AIDP的診斷標(biāo)準(zhǔn) 1990年Asbury修訂的新的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定了GBS的必要條件和適用范圍，如下： 1.診斷必須的條件（1）超過一個(gè)以上的肢體進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)性力弱。程度從下肢輕度，伴有或不伴有共濟(jì)失調(diào)，到四肢和軀干的完全性癱瘓，以及球麻痹和面肌無力，眼外肌麻痹。 （2）腱反射喪失，通

13、常是腱反射完全喪失，但是如果其他特征滿足診斷，遠(yuǎn)端腱反射喪失，近端腱反射減弱也能夠使診斷成立。（1）臨床特征（按重要性排序）： 1）進(jìn)展：癥狀和體征迅速出現(xiàn)，到4周時(shí)停止進(jìn)展，大約50%在2周時(shí)達(dá)高峰，80%在3周，90%4周達(dá)高峰。 2）相對對稱。 3）感覺癥狀和體制輕微。 4）顱神經(jīng)受累，50%出現(xiàn)面神經(jīng)麻痹，常常對稱?？梢猿霈F(xiàn)球麻痹和眼外肌麻痹。大約5%以眼外肌麻痹或其他顱神經(jīng)損害為首發(fā)癥狀。 5)恢復(fù)：通常停止進(jìn)展后的2-4周，也有經(jīng)過幾個(gè) 月后才開始恢復(fù)的。大部分患者可功能恢復(fù)正常。2.高度支持診斷的特征 6）植物神經(jīng)功能紊亂：心動(dòng)過速、心律失常、體位性低血壓、高血壓、血管功能紊亂。

14、 7）神經(jīng)癥狀出現(xiàn)時(shí)無發(fā)熱。 8）變異型： A神經(jīng)癥狀出現(xiàn)時(shí)發(fā)熱。 B伴有疼痛的嚴(yán)重的感覺障礙。 C進(jìn)展超過4周。 D進(jìn)展停止，但不恢復(fù)或遺留永久的功能損害。 E括約肌障礙 F中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累偶爾發(fā)生。 1）CSF蛋白含量在發(fā)病的第1周即可升高，以后的連續(xù)測定都有升高。 2）CSF的WBC在10個(gè)以下。 3）變異型： A發(fā)病1-10周內(nèi)無蛋白升高。 B WBC11-50（3）.高度支持診斷的CSF特征 80%的患者NCV傳導(dǎo)減慢或阻滯。 傳導(dǎo)速度低于正常的60%。 F波減慢。 20%可傳導(dǎo)正常。 有時(shí)發(fā)病后數(shù)周才出現(xiàn)傳導(dǎo)的異常。（4）高度支持診斷的電生理特征（1）明顯的不對稱的力弱。（2）嚴(yán)重

15、的膀胱或直腸功能障礙。（3）發(fā)病時(shí)就有膀胱或直腸的功能障礙。（4）CSF的WBC超過50。（5）CSF中出現(xiàn)多核WBC。 (6)出現(xiàn)明確的感覺平面。3.懷疑診斷的特征4.除外診斷的特征 （1）有有機(jī)物接觸史 （2）急性發(fā)作性卟啉病 （3）近期白喉感染病史或證據(jù)，伴有或不伴有心肌損害。 （4）臨床上符合鉛中毒或鉛中毒的證據(jù)。 （5）發(fā)生純感覺癥狀。 （6）有肯定的脊髓灰質(zhì)炎、肉毒中毒、癔病性癱瘓或中毒性神經(jīng)病的診斷。軸索型GBS(AMAN AMSAN) 1.60-70年代有軸索型GBS的報(bào)道。 2.1984年，Brown等注意到，一些GBS患者在電生理上表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)和/或感覺軸索損害的表現(xiàn)，無髓鞘

16、損害的證據(jù)?；颊甙c瘓嚴(yán)重，恢復(fù)比較慢，提示為軸索損害。 3.1986年，F(xiàn)easby以軸索型GBS命名。1993年國際上將該綜合征改稱為急性運(yùn)動(dòng)軸索型神經(jīng)?。╝cute motor axonal neuropathy AMAN ）和急性運(yùn)動(dòng)感覺軸索型神經(jīng)病（ acut motor sensory axonal neuropathy AMSAN）。 4.這些病歷符合GBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。后來又用髓鞘成分免疫動(dòng)物和用CJ誘發(fā)了AMAN。治療 1.對癥、支持治療： （1）針對呼吸肌麻痹：保持呼吸道通暢,如：按時(shí)翻身拍背,吸痰,預(yù)防肺部感染,出現(xiàn)呼吸困難時(shí)及早氣管插管或氣管切開。 （2）延髓麻痹者：鼻飼,

17、以免誤吸。 （3）尿潴留：導(dǎo)尿。 （4 ）便秘：通便。 （5）主、被動(dòng)運(yùn)動(dòng),體育療法,步態(tài)訓(xùn)練,針灸,按摩等。病因治療 2.病因治療：( 1 ) 目前已傾向于不使用, 但就目前國內(nèi)情況看,多數(shù)人仍主張?jiān)跓o禁忌的情況下,應(yīng)足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。( 2 ) 血漿置換：有條件者早期進(jìn)行血漿置換,但缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴。( 3 ) 大劑量血漿球蛋白：0.4/kg/d 5天,但14%病人復(fù)發(fā)。病因治療 血漿置換：應(yīng)在起病后2周內(nèi)進(jìn)行。 適應(yīng)癥：不能獨(dú)立行走 肺活量明顯下降 延髓麻痹 目的：縮短病程，降低并發(fā)癥 減少呼吸肌麻痹的時(shí)間 能否減低死亡率有爭議病因治療 血漿置換： 機(jī)制：清除血中有害物質(zhì)（抗體、補(bǔ)體、致

18、敏的淋巴細(xì)胞、有害的粘附分子），減輕和消除對髓鞘的損傷。 方法：分離血球和血漿，棄去血漿，將洗滌過的血清與血漿交換液體一起輸入人體。 病因治療 血漿置換： 方法：分離血球血漿，用特殊的吸附劑吸附有害物質(zhì)，清除有害物質(zhì)后，將清潔的血漿和血球重新輸入人體。 置換量：170-250ml/kg，分3-4次完成 副作用：低血壓、低蛋白血癥 缺點(diǎn)：價(jià)格昂貴 30%效果差，20%復(fù)發(fā)。 病因治療 大劑量免疫球蛋白 方法：0.4/d/kg，連續(xù)4-5天 副作用：無菌性腦膜炎 腎功能衰竭 禁忌癥：對IVIg過敏或存在IgA抗體 缺點(diǎn)：價(jià)格昂貴CIDP CIDP曾稱為慢性格林曾稱為慢性格林巴利綜合征。巴利綜合征。CIDPCIDP與與AIDPAIDP的區(qū)別：的區(qū)別：（1）疾病呈慢性進(jìn)行性或慢性復(fù)發(fā)性，從發(fā)病到疾病呈慢性進(jìn)行性或慢性復(fù)發(fā)性，從發(fā)病到進(jìn)展至少進(jìn)展至少3周以上，平均周以上，平均3個(gè)月。個(gè)月。（2）很少發(fā)現(xiàn)前驅(qū)因素。很少發(fā)現(xiàn)前驅(qū)因素。（3）病理改變中炎癥表現(xiàn)不如病理改變中炎癥表現(xiàn)