肝硬化患者的內(nèi)毒素血癥（全文）

1、肝硬化患者的內(nèi)毒素血癥導(dǎo)讀肝硬化（尤其是失代償性肝硬化）患者常發(fā)生內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素是革蘭陰性菌細胞壁的裂解產(chǎn)物，其實質(zhì)是細菌細胞壁上的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）。內(nèi)毒素血癥可促發(fā)機體的炎癥反應(yīng)，干擾細胞代謝，影響器官功能，加重病情的發(fā)展。認識肝硬化患者的內(nèi)毒素血癥，加強防范并及時予以干預(yù)，對降低肝硬化的各種并發(fā)癥、提高救治率具有積極而重要的意義。一、內(nèi)毒素血癥的形成機制1.機體免疫功能減退肝硬化患者細胞免疫和體液免疫功能均有明顯下降，表現(xiàn)為多個方面，如NK、CTL活性下降，T細胞亞群失衡及活性異常，補體生成不足，補體介導(dǎo)的免疫調(diào)理作用減弱等。全身及局部免疫功能下降

2、，對源于腹腔、膽系和胸腔等各部位的感染不能有效控制，對血液中的內(nèi)毒素失去滅活能力。2.腸道黏膜屏障功能破壞腸源性內(nèi)毒素是肝硬化患者內(nèi)毒素血癥的重要成因。肝硬化門脈高壓的形成引起腸道靜脈回流不暢，導(dǎo)致腸道蠕動功能下降，腸黏膜淤血、水腫、糜爛，腸道黏膜屏障功能由此被破壞，通透性增加，大量內(nèi)毒素進入血液，形成內(nèi)毒素血癥。3.腸道微生態(tài)系統(tǒng)失調(diào)正常腸道內(nèi)的專性厭氧菌在95%以上，其數(shù)量遠遠超過革蘭陰性菌。這種以腸道厭氧菌作為絕對優(yōu)勢形成的微生物屏障，可以限制有致病作用的腸道微生物與黏膜上皮接觸。同時這些專性厭氧菌通過產(chǎn)生細菌素、抗菌肽類物質(zhì)對致病微生物及其產(chǎn)物起到強大的生物拮抗作用。肝硬化時腸道菌群失

3、調(diào)，細菌移位，導(dǎo)致大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌過度繁殖，生成大量內(nèi)毒素。4.肝臟不能有效清除內(nèi)毒素肝臟Kupffer細胞吞噬功能下降，不能有效滅活內(nèi)毒素；由于門脈壓力增高，門體分流，來自腸道的靜脈血部分未流經(jīng)肝臟解毒，直徑進入體循環(huán)；另外門脈高壓時，肝臟淋巴液回流增加，內(nèi)毒素可通過腹腔-胸導(dǎo)管直接進入體循環(huán)，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥。二、內(nèi)毒素血癥的危害1.引起全身炎性反應(yīng)綜合征內(nèi)毒素對靶器官和靶細胞可直接造成損傷，并可作用于靶細胞誘導(dǎo)釋放TNF-、IL-6、-OH-等炎性細胞因子和氧自由基，形成炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，引起全身炎性反應(yīng)綜合征，進一步發(fā)展可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征或多器官衰竭。2.加重肝損傷內(nèi)毒素可

4、直接損傷肝細胞，引起肝臟微循環(huán)障礙，激活Kupffer細胞和單核細胞后，通過釋放細胞因子、炎性介質(zhì)、氧自由基、一氧化氮、內(nèi)皮素及細胞間粘附因子，破壞肝竇內(nèi)皮細胞和微血管，激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致微血栓形成，加重肝細胞損傷和肝纖維化過程。3.誘發(fā)肝性腦病內(nèi)毒素通過影響血管內(nèi)皮細胞的功能，可影響腦組織的血液循環(huán)，使血腦屏障的通透性增加，各種毒性代謝物質(zhì)更容易進入腦組織；同時內(nèi)毒素可直接干擾腦細胞代謝，增加腦組織中-氨基丁酸等假性神經(jīng)遞質(zhì)和氨的水平，誘發(fā)肝性腦病。4.影響凝血功能內(nèi)毒素可破壞血管內(nèi)皮細胞，干擾肝臟凝血因子合成，影響血小板的聚集和黏附，因而容易誘發(fā)出血或加重出血。5.加重代謝紊亂肝硬化時本已

5、存在代謝紊亂，內(nèi)毒素血癥可加重這一紊亂過程。失代償性肝硬化患者，肝臟儲備功能下降，肝糖原減少，發(fā)生內(nèi)毒素血癥時，代謝增速，更易出現(xiàn)低血糖。內(nèi)毒素可抑制葡萄糖的有氧氧化，促進無氧酵解，使乳酸水平升高，脂肪代謝亢進。大量脂肪酸氧化后所產(chǎn)生的酮體作為糖異生的原料，可誘發(fā)酮癥酸中毒。三、內(nèi)毒素血癥的防范與干預(yù)1.預(yù)防和治療各種感染肝硬化患者腸道和腹腔常發(fā)生革蘭陰性菌感染，是內(nèi)毒素的重要來源。對腸道感染和自發(fā)性腹膜炎，可經(jīng)驗性選用三代頭孢或喹諾酮類抗菌藥物，感染嚴重者可選用含有-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗菌藥物。利福昔明是利福霉素的衍生物，為口服腸道不吸收抗菌藥物，可有效地抑制腸道內(nèi)細菌的過度繁殖，并具有免疫調(diào)

6、節(jié)和抗炎活性。研究證明，利福昔明-晶型可減少內(nèi)毒素血癥和改善肝硬化患者的血流動力學(xué)，已被美國FDA批準用于肝性腦病的治療。2.保持腸道微生態(tài)穩(wěn)定包括益生菌、益生元和合生元等微生態(tài)制劑可以促進人體腸道有益菌株的生長，并抑制有害菌群如產(chǎn)脲酶菌的繁殖；改善腸上皮細胞的營養(yǎng)狀態(tài)、降低腸黏膜通透性，減少細菌易位，減輕內(nèi)毒素血癥并改善高動力循環(huán)，預(yù)防肝性腦病。乳果糖可調(diào)節(jié)腸道菌群，保持患者大便通暢，減少腸道內(nèi)毒素的吸收。3.積極改善肝功，降低門脈壓力加強保肝治療，促進肝細胞再生，可增強肝臟對內(nèi)毒素的滅活作用。但首先是針對病因治療，如乙肝、丙肝患者積極抗病毒治療，酒精性肝硬化應(yīng)嚴格忌酒等。降低門脈壓力，減輕腸系膜上靜脈和下靜脈的回流阻力，可有效緩解腸道淤血，有助于恢復(fù)腸道黏膜屏障功能?？ňS地諾通過1受體阻斷作用和非選擇性的受體阻斷作用而具有降門脈壓力作用。脾切除加斷流術(shù)、TIPS均可有效降低門脈壓力，但需嚴格掌握手術(shù)指征。4.拮抗