Leber遺傳性視神經(jīng)病神經(jīng)影像研究進(jìn)展

1、Leber遺傳性視神經(jīng)病神經(jīng)影像研究進(jìn)展Leber遺傳性視神經(jīng)病（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）是一種由線粒體脫氧核糖核酸（mitochondrialDNA，mtDNA）突變導(dǎo)致的以無痛性視力進(jìn)行性下降或喪失為主要臨床表現(xiàn)的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中青壯年男性易感。目前關(guān)于LHON的研究主要集中在分子遺傳機制、臨床特征和干預(yù)治療等方面，有關(guān)腦損傷的報道較少。為了深入認(rèn)識LHON病人神經(jīng)損傷機制，進(jìn)而為臨床治療提供有益的參考，本文重點對LHON在神經(jīng)影像領(lǐng)域的相關(guān)研究展開綜述。1.LHON的發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)LHON主要是由于線粒體復(fù)合體基因發(fā)生了點突變所

2、致，其中發(fā)生于m.11778GA、m.3460GA和m.14484TC這3個線粒體DNA突變位點的病例占總病例的95%。線粒體復(fù)合體I也稱煙酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶1亞基（nicotinamideadeninedinucleotidedehydrogenasesubunit1，ND1），對細(xì)胞代謝和ATP產(chǎn)生至關(guān)重要。LHON病人ND1基因的突變改變了ND1的氨基酸，通過破壞其功能，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞凋亡，最終使病人出現(xiàn)臨床癥狀。此外，ND1是活性氧的主要來源，活性氧很大程度上可以引起細(xì)胞的損傷。有研究表明，在具有LHON致病性突變的雜交細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或成淋巴細(xì)胞中，ND1、呼吸速率以及AT

3、P水平顯著降低，提示由LHON病人ND1功能障礙引起的氧化應(yīng)激增加可導(dǎo)致一系列線粒體功能缺陷。LHON疾病臨床進(jìn)展比較快，從出現(xiàn)眼征到視力完全喪失一般不到1年。在LHON的癥狀前階段，病人可能只表現(xiàn)為輕微的色覺喪失，但視力仍可能正常。約75%的病例通常以單眼中心區(qū)域無痛性視野異常起病，其中97%的病人隨后會出現(xiàn)另一只眼睛受累。一般雙眼發(fā)病間隔約8周，約25%的病人可同時發(fā)生雙側(cè)視力障礙。58個月病人可能視力完全喪失，少數(shù)病例發(fā)生于8個月后。急性期過后，LHON病人進(jìn)入疾病的慢性期，通常表現(xiàn)為永久性中央視力喪失。2.LHON的影像學(xué)研究進(jìn)展LHON最常見的視力受損是由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retin

4、alganglioncells,RGC）和視神經(jīng)變性所致。視網(wǎng)膜病變的診斷主要依賴于眼底醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，如眼底鏡、光學(xué)相干斷層成像（opticalcoherencetomography，OCT）、光學(xué)相干斷層血管成像（opticalcoherencetomographyangiography，OCT-A）等。其中，OCT是一種可活體實時完成的無創(chuàng)性成像技術(shù)，它具有微米級分辨率，能顯示視網(wǎng)膜橫截面，接近于組織學(xué)染色的水平，可為LHON提供視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層神經(jīng)腫脹和萎縮的定量信息，有助于早期發(fā)現(xiàn)軸突損傷。OCT-A是OCT技術(shù)的發(fā)展，主要用于檢測LHON病人視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜微血管系統(tǒng)的損傷。對于視神經(jīng)

5、、視交叉和視束等球后前視路的病變，主要依賴于MRI檢查。除了前視路損傷，LHON還可伴發(fā)視覺系統(tǒng)以外的神經(jīng)病學(xué)癥狀，如肌張力障礙、周圍神經(jīng)病、聽力障礙以及小腦共濟(jì)失調(diào)等。常規(guī)MRI檢查也證實LHON病人存在腦灰質(zhì)和白質(zhì)病變，且很多病變不在視覺通路上；LHON還可合并多發(fā)性硬化。這些研究提示LHON會直接或者間接累及腦組織。除了常規(guī)MRI以外，高分辨腦結(jié)構(gòu)MRI（structuralMRI，sMRI）、擴散MRI（diffusionMRI，dMRI）、功能MRI（functionalMRI，fMRI）等技術(shù)與神經(jīng)成像算法相結(jié)合能夠更敏感地檢測腦灰質(zhì)和白質(zhì)的細(xì)微變化，從而為疾病的早期診斷和機制研究

6、提供重要證據(jù)。2.1LHON病人前視路病變LHON病人視乳頭周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinalnervefiberlayer，RNFL）常常在疾病早期受累。近期一項OCT研究發(fā)現(xiàn)，LHON急性期病人的視乳頭周圍RNFL厚度比健康對照的厚，慢性期較薄，提示視乳頭周圍RNFL厚度是監(jiān)測LHON視神經(jīng)損傷的敏感影像學(xué)標(biāo)記。另一項研究評估了LHON急性期病人的RGC內(nèi)叢狀層和黃斑部RNFL厚度的縱向變化，對4例LHON病人在病程第1、3、6和12個月進(jìn)行頻譜OCT隨訪（其中包括2只眼癥狀前階段頻譜OCT）發(fā)現(xiàn)，在視力癥狀出現(xiàn)前就已經(jīng)有RGC內(nèi)叢狀層和黃斑RNFL變薄，隨著病程進(jìn)展，內(nèi)叢狀層和RNFL

7、迅速變薄，其中RGC內(nèi)叢狀層在病程第6個月完全消失。這些發(fā)現(xiàn)為LHON的早期診療提供了重要的潛在影像學(xué)標(biāo)記。除了RGC病變，LHON病人眼底微血管系統(tǒng)也存在異常。Gaier等對1例急性家族性m.11778GA突變（MTND4基因）病例OCT-A研究發(fā)現(xiàn)，有癥狀的左眼視乳頭周圍放射狀毛細(xì)血管（radialperipapillarycapillary，RPC）顯著擴張，伴隨顳側(cè)視乳頭周圍RNFL厚度增加，無癥狀的右眼OCT-A上表現(xiàn)與左眼類似。此外，有研究對1例左眼急性期伴右眼癥狀前期的LHON病人用頻譜OCT-A進(jìn)行了動態(tài)追蹤，其中右眼在隨訪2個月后也發(fā)生視力喪失。OCT-A顯示發(fā)病初期雙眼出現(xiàn)

8、視乳頭假性水腫，隨訪過程中視乳頭水腫逐漸消退，伴RPC缺損范圍逐漸增大，同時RNFL逐漸變薄并向周圍擴展，提示RPC缺損與RNFL變薄可能存在關(guān)聯(lián)。這些研究提示OCT-A上的RPC改變也可以作為診斷LHON早期視網(wǎng)膜損傷的潛在影像學(xué)標(biāo)記。此外，LHON還可累及視神經(jīng)和視交叉。Blanc等收集了28例急性期（視力受損時間小于12個月）LHON病人的MRI數(shù)據(jù)，其中19例病人的視神經(jīng)和視交叉呈T2高信號，16例病人視交叉增粗。Wang等對25例慢性期LHON病人進(jìn)行dMRI研究發(fā)現(xiàn)，病人視神經(jīng)的各向異性分?jǐn)?shù)（FA）明顯低于正常人，而平均擴散系數(shù)（meandiffusivity，MD）和徑向擴散系數(shù)

9、（radialdiffusivity，RD）明顯高于正常人，而且研究還發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)的FA值與病人視力、視野缺損程度以及RNFL厚度顯著相關(guān)，提示LHON的視神經(jīng)可能發(fā)生了繼發(fā)于RGC神經(jīng)元壞死的Wallerian變性。Rizzo等研究了1例LHON病人的尸檢視神經(jīng)的病理改變，結(jié)果顯示視神經(jīng)軸突大部分都丟失，印證了LHON病人存在視神經(jīng)Wallerian變性的假設(shè)。2.2LHON病人腦灰質(zhì)改變LHON病人可伴有腦灰質(zhì)損傷。Mercuri等分析1例伴有進(jìn)行性視力喪失的30歲LHON女性病人資料，該病人出現(xiàn)右眼無痛性視力喪失2個月，繼而左眼受累，無其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；常規(guī)MRI發(fā)現(xiàn)雙側(cè)對稱性殼核T2高信

10、號，提示合并基底核團(tuán)的損傷。與上述報道類似，Cui等報道的16例LHON病人中僅1例伴肌張力障礙，該病人常規(guī)MRI顯示視神經(jīng)萎縮伴基底節(jié)T2高信號。除了基底節(jié)受累外，LHON病人也可發(fā)生其他腦灰質(zhì)受累。Miyaue等報道1例LHON病人腦干前庭神經(jīng)核T2高信號；Nakaso等報道1例LHON病人小腦和下橄欖核萎縮伴運動障礙等。這些研究提示LHON線粒體DNA突變可能直接損傷腦灰質(zhì)，這可以解釋既往研究報道中有關(guān)LHON病人視力以外的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。除了腦灰質(zhì)MRI信號的異常，LHON病人腦灰質(zhì)定量也發(fā)生了改變，Barcella等使用sMRI和基于體素的形態(tài)學(xué)測量（voxel-basedmorpho

11、metry,VBM）方法評估了12例LHON病人（其中5例有m.11778AG突變，4例有m.3460GA突變，3例有m.14484TC突變）的腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)的潛在損傷和分布，VBM分析顯示，LHON病人包括雙側(cè)初級視皮質(zhì)的整個視神經(jīng)通路都發(fā)生了明顯萎縮。外側(cè)膝狀體（lateralgeniculatenucleus,LGN）是視覺傳導(dǎo)通路的重要中繼核團(tuán)。為了明確LHON病人視網(wǎng)膜RGC損傷是否導(dǎo)致LGN繼發(fā)性退變，Rizzo等比較了1例LHON病人和1例匹配對照的尸檢樣本LGN病理改變，LHON病人大細(xì)胞層和小細(xì)胞層的神經(jīng)元細(xì)胞都發(fā)生了不同程度的萎縮，而且這種退變與視神經(jīng)軸突丟失相關(guān)，提示LG

12、N的萎縮可能繼發(fā)于視神經(jīng)損傷。為了明確LHON病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能異常是局限于視覺系統(tǒng)還是更廣泛地累及其他網(wǎng)絡(luò)，Rocca等對13例LHON病人進(jìn)行了靜息態(tài)fMRI和dMRI數(shù)據(jù)采集，并采用獨立成分分析評估這些病人靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)是否存在異常，研究發(fā)現(xiàn)LHON病人的高級視覺網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部雙側(cè)初級視覺皮質(zhì)的自發(fā)波動同步性顯著增加，高級視覺網(wǎng)絡(luò)內(nèi)右外側(cè)枕顳區(qū)的同步性減弱；而聽覺網(wǎng)絡(luò)內(nèi)同步性增加。另外，基于dMRI的結(jié)構(gòu)連接全腦皮質(zhì)分割的研究發(fā)現(xiàn)LHON病人右側(cè)聽覺皮質(zhì)亞區(qū)的體積大于正常對照者，而且這些亞區(qū)的中心位置以及結(jié)構(gòu)連接特征均有別于正常人，結(jié)合聽覺皮質(zhì)靜息態(tài)腦功能的變化，提示LHON病人的聽覺皮質(zhì)

13、可能發(fā)生了代償性重塑。有文獻(xiàn)報道1例LHON病人受到聽覺刺激后可產(chǎn)生視幻覺，任務(wù)態(tài)fMRI顯示該聽覺刺激能夠激活雙側(cè)初級和次級視覺皮質(zhì)，而視覺刺激不能激活該病人的這些視覺區(qū)，提示該病人視覺皮質(zhì)的功能組構(gòu)發(fā)生了跨模態(tài)重塑。上述研究表明LHON線粒體突變可能引起腦灰質(zhì)直接損傷（如基底節(jié)和腦干核團(tuán)等）和間接損傷（如視覺皮質(zhì)和LGN等）；此外，LHON病人腦灰質(zhì)損傷和功能代償可能同時存在。2.3LHON病人腦白質(zhì)改變LHON除了累及腦灰質(zhì)外，也可以累及腦白質(zhì)，多見于LHON合并多發(fā)性硬化的病例。Rosciszewska-Zukowska等報道了1例病人最初表現(xiàn)為多發(fā)性硬化癥狀，常規(guī)MRI可見典型的多發(fā)

14、性硬化腦白質(zhì)損害特征，發(fā)病10年后病人視力出現(xiàn)進(jìn)行性喪失，基因檢查確診為LHON（m.11778GA突變）。此外，LHON病人也可因腦白質(zhì)直接受累引起。Jancic等對14例LHON病人進(jìn)行為期12年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，有2例來自不同家系的病人出現(xiàn)異常的MRI和1H-MRS信號，其中1個病例表現(xiàn)為右側(cè)小腦半球白質(zhì)孤立性脫髓鞘改變，而另1個病例出現(xiàn)多發(fā)幕上和幕下脫髓鞘改變。1H-MRS發(fā)現(xiàn)病灶區(qū)膽堿峰及膽堿/肌酐比例顯著升高；上述MRI征象同樣存在于其親屬中，而且在隨訪過程長期存在，但病人均未出現(xiàn)典型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些研究提示LHON線粒體DNA突變可能會直接損傷腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)。除了腦白質(zhì)MRI信號和

15、代謝的異常，Barcella等利用VBM分析發(fā)現(xiàn)慢性期LHON病人雙側(cè)視交叉、視束以及視放射都發(fā)生了明顯萎縮，提示LHON引起的神經(jīng)損傷不止局限于前視覺通路，還可延伸到后視路腦白質(zhì)。Milesi等對照分析了13例慢性期LHON病人和25個健康對照的腦部dMRI數(shù)據(jù)，并利用基于體素的統(tǒng)計分析試圖尋找LHON病人潛在的腦白質(zhì)損害，研究發(fā)現(xiàn)LHON病人只有視覺通路上（視束和視放射）存在擴散指標(biāo)異常，包括FA減低、MD和RD顯著增加，且視束的FA值與病人視力顯著正相關(guān)。Rizzo等采集了22例重度慢性期LHON病人（m.11778AG突變14例，m.3460GA突變7例，m.14484TC突變1例）的

16、dMRI數(shù)據(jù)，結(jié)果顯LHON病人視放射的MD值比健康對照高，且MD值與病程和視力損傷恢復(fù)程度顯著相關(guān)。Ogawa等納入了6例慢性期LHON病人，發(fā)現(xiàn)和健康對照相比，LHON病人的視束軸向擴散系數(shù)減低，而視放射軸向擴散系數(shù)增加。Manners等比較了慢性期LHON和視神經(jīng)萎縮基因1-常染色體顯性視神經(jīng)萎縮病的腦白質(zhì)改變的差異發(fā)現(xiàn)，盡管兩種疾病都是線粒體突變所致且均以視神經(jīng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，但LHON病人腦白質(zhì)表現(xiàn)為MD值增加以及FA值減低的區(qū)域相對局限。王等對25例慢性期LHON病例和28例健康對照進(jìn)行的定量MRI分析發(fā)現(xiàn)，LHON病人雙側(cè)視放射FA值顯著下降，RD值顯著增加。Takemura等也

17、發(fā)現(xiàn)LHON病人視束的FA值減低，而量化縱向弛豫時間（quantitativeT1,qT1）值增加，但視放射中僅發(fā)現(xiàn)FA值減低。因此，結(jié)合LHON病人RGC、視神經(jīng)、視束以及LGN軸突萎縮等表現(xiàn)。提示慢性期LHON病人的整個視通路的神經(jīng)纖維都發(fā)生了繼發(fā)性退行性改變。2.4無癥狀LHON風(fēng)險基因攜帶者腦內(nèi)改變盡管LHON病人在視覺通路之外有腦損傷，但大多數(shù)都是在慢性期LHON病人中發(fā)現(xiàn)的，而且都主要累及視覺傳導(dǎo)通路，因而尚不能提示LHON的mtDNA突變會直接導(dǎo)致腦組織損傷。Long等對14例無癥狀LHON風(fēng)險基因攜帶者和15名健康對照者進(jìn)行dMRI及基于白質(zhì)束空間統(tǒng)計（tract-baseds

18、patialstatistics,TBSS）技術(shù)以分析大腦白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)改變，LHON風(fēng)險基因攜帶者存在廣泛的腦白質(zhì)FA值降低，而RD和MD顯著增加；這些參數(shù)的變化除了發(fā)生在視覺傳導(dǎo)通路外，還涉及丘腦前輻射、錐體束、胼胝體、上縱束等非視覺傳導(dǎo)通路，而且LHON風(fēng)險基因攜帶者擴散指標(biāo)的改變與年齡、性別、LHON風(fēng)險基因突變類型和視網(wǎng)膜RNFL厚度等指標(biāo)不相關(guān)。該結(jié)果提示LHON線粒體DNA突變很可能直接引起隱匿性腦白質(zhì)損傷。dAlmeida等對mtDNA11778GA突變的無癥狀攜帶者進(jìn)行研究，利用結(jié)構(gòu)MRI和皮質(zhì)重建技術(shù)構(gòu)建出全腦皮質(zhì)的厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)21歲以下的青年LHON風(fēng)險基因攜帶者其外紋狀

19、體皮質(zhì)（V2）厚度顯著增加，提示LHON風(fēng)險基因攜帶者視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞丟失后伴發(fā)的發(fā)育依賴的外紋狀體皮質(zhì)重塑。另有研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，LHON風(fēng)險基因攜帶者的V2/V3外周視野投射區(qū)的皮質(zhì)明顯增厚，而且這些腦區(qū)的皮質(zhì)厚度與黃斑RGC軸突層的腫脹存在高度相關(guān)，提示V2/V3外周視野區(qū)的皮質(zhì)重塑可能是由外周RGC軸突病變以及潛在的發(fā)育變化共同介導(dǎo)的。除了結(jié)構(gòu)改變，LHON風(fēng)險基因攜帶者還存在腦代謝的變化。有研究者對14例LHON病人以及41名家系無癥狀風(fēng)險基因攜帶者進(jìn)行了為期12年的隨訪，1H-MRS發(fā)現(xiàn)LHON病人和無癥狀風(fēng)險基因攜帶者的腦白質(zhì)均存在代謝異常，表現(xiàn)為絕對膽堿濃度和膽堿/肌酐比值增加。另一項納入18例LHON無癥狀風(fēng)險基因攜帶者的1H-MRS研究也顯示絕對肌酐以及