丙肝疾病知識1

1、198619891.davis et al. nejm 1989；2.dibisceglie et al. nejm 1989; 3. saracco g, et al. hepatology. 1993; 18(6): 1300-5; 4. brillanti s, et al. 1994; 107(3): 812-7; 5. /1997/1997hepatitisc105html.htm.1993svr20%1994svr40%19911997羅氏首個普羅氏首個普通干擾素通干擾素產(chǎn)品上市產(chǎn)品上市普通干擾素首普通干擾素首次治療非甲非次治療非甲非乙

2、型肝炎，并乙型肝炎，并驗證有效驗證有效1,2fda批準批準羅擾羅擾素素用于臨床治用于臨床治療慢性丙肝療慢性丙肝普通干擾素普通干擾素48周療程的療效周療程的療效優(yōu)于優(yōu)于24周周3普通干擾素普通干擾素+利利巴韋林方案有巴韋林方案有更好的療效更好的療效4nih提出普通干提出普通干擾素治療慢性丙擾素治療慢性丙肝的標準方案肝的標準方案5nfda批準ifn-2a用于臨床治療慢性丙肝nreichard首次報告應用rbv單藥治療慢性丙肝治療后所有患者的alt均有不同程度下降，但停藥后全部患者均出現(xiàn)alt反彈，且病毒學和組織學均未見好轉(zhuǎn)reichard o, et al. lancet. 1991; 337:

3、1058-61.1991n brillanti首次報告ifn+rbv聯(lián)合治療ifn單藥無應答慢性丙肝患者治療6個月，停藥后只有聯(lián)合治療組患者的alt仍然維持低水平隨訪9個月時，聯(lián)合治療組40%達到alt正常和svr，而ifn單藥治療組全部復發(fā)brillanti s, et al. gastroenterology. 1994; 107: 812-7.1994n 普通ifn初始治療的推薦劑量為3miu/每周3次，共治療12個月n 治療3個月后，無應答的患者，可以考慮ifn+rbv聯(lián)合治療或其他治療方案nih management of hepatitis c consensus conferen

4、ce statement. /1997/1997hepatitisc105html.htm. 1997n 血藥濃度波動明顯，在體內(nèi)無法持續(xù)發(fā)揮作用n 單藥治療的svr率基本不超過20%n 與rbv聯(lián)合治療的svr率在20%40%n 臨床需要更高效的治療方案，提高svr率lauer gm, walker bd. n engl j med. 2001; 345: 41-52.pharmaceutical journal. 2008; 280; 753-54.普通普通ifn在體內(nèi)的藥代動力學在體內(nèi)的藥代動力學1.fried mw et al. n eng

5、l j med. 2002; 347(13): 975-82；2. /2002/2002hepatitisc2002116main.htm; 3.hadziyannis sj, et al. ann intern med. 2004; 140(5): 346-55；4.zeuzem s, et al. j hepatol. 2005; 43(2): 250-7; 5.swain et al, easl 2007 2002200420072005至今至今iii期臨床派羅欣期臨床派羅欣療效全面優(yōu)于療效全面優(yōu)于普通干擾素普通干擾素1獲得國際多中獲得國際多

6、中心臨床試驗最心臨床試驗最高總體高總體svr率率4制定慢性丙肝制定慢性丙肝標準治療方案標準治療方案3證實證實派羅欣治療派羅欣治療獲得獲得svr即為徹即為徹底根治底根治5nih推薦派羅欣推薦派羅欣+利巴韋林作為丙利巴韋林作為丙肝治療的金標準肝治療的金標準2g1: svr約約4050%g2/3: svr約約80%獲準用于獲準用于派羅欣的藥物特性：n延長藥物半衰期，維持較為穩(wěn)定的血藥濃度n經(jīng)大分子peg修飾，可減少抗原-抗體反應n 緩解體內(nèi)蛋白酶的降解過程n 富集于肝臟和血液，固定劑量給藥2002fried mw, et al. n engl j med. 2002; 347:975-82.frie

7、d研究2002hadziyannis研究研究hadziyannis s, et al. ann intern med 2004; 140: 346-55.n 基因基因1型型派羅欣派羅欣180 g+rbv10001200 mg/天，天，48周療程周療程n 基因基因2/3型型派羅欣派羅欣180 g+rbv800 mg/天，天， 24周療程周療程20021fried mw, et al. n engl j med. 2002;347:975-982; 2hadziyannis s, et al. ann intern med. 2004;140:346-355.fried 研究hadziyannis

8、研究派羅欣180 mcg+利巴韋林1000/1200 mg/天 普通干擾素3 miu + 利巴韋林1000/1200 mg/天派羅欣180 mcg+利巴韋林1000/1200 mg/天0%20%40%60%peg-intron (peginterferon alfa-2b). kenilworth, nj: schering corporation.jacobson im, et al. abstract presented at 56th aasld; nov. 11-15, 2005.*in large, multi-center, prospective, randomized cont

9、rolled studiesmanns研究win r研究peg-ifn-2b (12kd) 1.5 mcg +利巴韋林800 mg/天普通干擾素3 miu +利巴韋林1000/1200 mg/天peg-ifn-2b (12kd) 1.5 mcg +利巴韋林800 mg/天peg-ifn-2b (12kd) 1.5 mcg + 利巴韋林800-1400 mg/天0%20%40%60%n ifn+rbv的療效優(yōu)于ifn單藥治療n peg-ifn可達到更好的svr率，且不會產(chǎn)生更嚴重的毒副作用n 基因1型需要48周治療，基因2/3型24周治療nih management of hepatitis c

10、 consensus conference statement. /2002/2002hepatitisc2002116main.htm2002n以循證醫(yī)學為原則，參照國內(nèi)外研究成果制訂n中國丙肝治療與世界最先進治療理念保持同步npeg-ifn +rbv方案作為中國丙肝防治指南推薦的首選方案中華肝臟病雜志, 2004, 12(4): 194-1982004peg-ifn2a+rbv800 mg/天，治療天，治療24周周基因基因2/3型型治療治療48周周停止常規(guī)治療停止常規(guī)治療hcv rna轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰或或下降下降 2 loghcv rna下下降降2 l

11、og第第12周定量檢測周定量檢測evrpeg-ifn2a+rbv1000-1200 mg/天天基因基因1型型hcv基因型檢測基因型檢測中華肝臟病雜志, 2004, 12(4): 194-1982004evr非非evr基因基因1型型lvl基因基因1型型hvlalt正常正?；蚧?/3型型代償期代償期肝硬化肝硬化復發(fā)復發(fā)無應無應答者答者hiv-hcv 合并感染合并感染腎功能不腎功能不全、透析全、透析肝移植肝移植rgtresponse guided therapy，應答指導的治療應答指導的治療目的：對治療過程中的患者進行評價和管目的：對治療過程中的患者進行評價和管理，預測療效，調(diào)整治療方案，從而提

12、高理，預測療效，調(diào)整治療方案，從而提高svr率率派羅欣派羅欣+rbv800 mg/天天基因基因2/3型型治療治療48周周治療治療72周周12周周hcv rna轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰12周周hcv rna下降下降2 log第第12周定量檢測周定量檢測evr派羅欣派羅欣+rbv1000-1200 mg/天天基因基因1型型hcv基因型檢測基因型檢測第第4周定量檢測周定量檢測rvrpevrmarcellin p et al. hepatology. 2007; 46:820a. abstract 1308.shiffman m, et al. 57th aasld 2006; abstract 340.berg t

13、, et al. gastroenterology 2006; 130: 1086-97.willems b, et al. 42nd easl 2007; abstract 8.治療治療48周周治療治療24周周cevr停止常規(guī)治療停止常規(guī)治療hcv rna下下降降2 log非非evr非非rvrrvr2006swain歷經(jīng)歷經(jīng)5年的長期隨訪，證實年的長期隨訪，證實派羅欣治療派羅欣治療獲得獲得svr即為徹底根治即為徹底根治swain et al, easl 2007 0204060隨訪期間病毒維持陰性的患者比例(%)80100總體單藥治療99.2%99.2%98.8%100%人數(shù)= 997 16

14、3 666 75 9398.9%聯(lián)合治療聯(lián)合治療alt正常患者單藥或聯(lián)合治療hivhcv共感染患者 344例ifn治療后獲得svr的患者，平均3.27年（最長18年）的長期隨訪2008maylin s, et al. gastroenterology. 2008; 135: 821-9.德國德國 2005年年zehnter研究研究總體總體svr=73%g1=61%，g2/3=85%加拿大加拿大 2007年年eap研究研究總體總體svr=56%g1=50%，g2/3=65%法國法國 2007年年hepatys研究研究總體總體svr=63%g1=52%，g2/3=76%德國德國 2008年年pra

15、ctice研究研究總體總體svr=60%g1=49%，g2/3=79%如何跨越治療的重重障礙？如何走出治療無效的困境？1989.2009基線時合并多基線時合并多項陰性預測因項陰性預測因子的初治患者子的初治患者復發(fā)患者復發(fā)患者無應答患者無應答患者基線時合并多項陰性基線時合并多項陰性預測因子的初治患者預測因子的初治患者（基因（基因1型、肥胖、型、肥胖、高病毒載量）高病毒載量）加大藥物加大藥物起始劑量起始劑量n減少無應答比例n降低復發(fā)率治療中延遲應答患者治療中延遲應答患者延長療程延長療程至至72周周n降低復發(fā)率既往治療復發(fā)患者既往治療復發(fā)患者既往治療無應答患者既往治療無應答患者n減少無應答比例n降低

16、復發(fā)率n72周療程周療程再次治療再次治療n三聯(lián)方案三聯(lián)方案2009基因基因2/3型型基因基因1型型無應答無應答非非evr基線時合并多基線時合并多種不利因素種不利因素復發(fā)復發(fā)加大藥物起始劑量加大藥物起始劑量三聯(lián)用藥方案三聯(lián)用藥方案72周療程再次治療周療程再次治療加大用藥劑量加大用藥劑量三聯(lián)用藥方案三聯(lián)用藥方案多聚酶抑制劑蛋白酶抑制劑 不斷完善修正不斷完善修正rgt策略策略，繪制完整的治療路線圖，繪制完整的治療路線圖，覆蓋更多的患者人群，提高臨床總體覆蓋更多的患者人群，提高臨床總體svr率率 制定優(yōu)化治療方案，減少所謂制定優(yōu)化治療方案，減少所謂“特殊患者特殊患者”的總體比的總體比例，令絕大多數(shù)患者

17、都能得到規(guī)范化的治療例，令絕大多數(shù)患者都能得到規(guī)范化的治療 更多的臨床醫(yī)生接受慢性丙肝規(guī)范化治療的先進理念，更多的臨床醫(yī)生接受慢性丙肝規(guī)范化治療的先進理念，為患者解除病痛，提高生活質(zhì)量為患者解除病痛，提高生活質(zhì)量 期待期待小分子小分子化合物化合物真正進入臨床，獲得更理想的療效真正進入臨床，獲得更理想的療效012312345677142128檢測限天 血清hcv rna(log10 拷貝/ml)第一相第二相快速應答(d 0.35)無應答(c 0.2)zeuzem s, et al. gastroenterology 2001; 120: 1438c =清除率；d =感染細胞死亡率。100%0%首

18、劑用藥首劑用藥1428天天hcv rna維持期檢測限抑制病毒增殖免疫系統(tǒng)清除感染細胞?誘導期ferenci p, et al. viral hep rev 1999; 5: 229淋巴細胞perry c, jarvis b. drugs 2001; 61: 2263; glue p, et al. clin pharmacol ther 2000; 68: 556時間時間血清 ifn 水平 (u/ml)1周周高劑量用藥高劑量用藥血藥濃度波動明顯，無法持續(xù)發(fā)揮作用血藥濃度波動明顯，無法持續(xù)發(fā)揮作用 普通干擾素單藥治療慢性丙肝的svr率基本不超過20%普通干擾素+利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙肝的svr率

19、基本不超過40%臨床亟待一種更為高效的慢性丙肝治療方案，從而提高臨床總體svr率修飾修飾減少抗體減少抗體阻止蛋阻止蛋白降解白降解降低給降低給藥頻率藥頻率延長半延長半衰期衰期普通干擾素普通干擾素第二代第二代peg干擾素干擾素大分子支鏈大分子支鏈 peg干擾素干擾素(40kd)第一代第一代peg干擾素干擾素小分子線性小分子線性peg干擾素（干擾素（12kd）wang y-s, et al. biochemistry 2000; 39: 10634 h3c-(och2ch2)n-o-c-n noifn 的的 his-34hhifn的前體藥物不穩(wěn)定的氨基甲酸乙酯鍵 小分子、線型 peg聚乙二醇分子的大

20、小和類型決定了派羅欣是丙肝治療的歷史性突破穩(wěn)定的酰胺鍵大分子，分支型peg基團ch och ch (och ch ) 3222 nocnhonhcch(ch )oooc nh2 4nmpeg干擾素上的賴氨酸2ch och ch (och ch ) 3222mpeg2聚乙二醇分子的大小和類型決定了派羅欣是丙肝治療的歷史性突破較大的聚乙二醇分子(40kd)分支型，非線型穩(wěn)定的酰胺鍵易接近干擾素 受體血清半衰期延長分布容積小 40kd分支型聚乙二醇分子當peg分子量增加體外生物活性下降10倍體內(nèi)活性增加135倍 bailon p, et al. bioconjug chem 2001;12:1952

21、02.peg 分子量增加分子量增加 (kd)體內(nèi)細胞增殖體內(nèi)細胞增殖 (x 103/mm3)細胞培養(yǎng)分析（相當于天然分子的細胞培養(yǎng)分析（相當于天然分子的%） 1620181412108642020406080體內(nèi)生物活性體內(nèi)生物活性體外生物活性體外生物活性派羅欣佩樂能吸收吸收ifnpegpegifnpegifnifnpeg膽道排泄膽道排泄1. kozlowski a et al. biodrugs. 2001;15:419-429. 2. wang y-s et al. biochemistry. 2000;39:10634-10640. 3. modi mw. aasld annual me

22、eting. 2000. 佩樂能佩樂能分布容積大（分布容積大（69 l）按體重調(diào)節(jié)劑量按體重調(diào)節(jié)劑量派羅欣派羅欣分布容積?。ǚ植既莘e?。?14 l）按固定劑量給藥按固定劑量給藥臨床實際應用中，佩樂能并不是完全按體重給藥，而是按照某個體重范圍給予固定劑量，必然造成某些患者用藥不足，部分患者用藥過量1. perry cm, et al. drugs. 2001; 61(15): 2263-88. 2. glue p, et al. clin pharmacol ther. 2000; 68(5): 556-67. 3. peg-intron pdr. 4. roferon-a pdr. 5. re

23、ddy kr. ann pharmacother. 2000; 34(7-8): 915-23. 6. pegasys處方資料. 7. intron a pdr. 1. algranati n, et al. 49th aasld 1999；2. modi m, et al. 50th aasld 2000小時5101520253024487296120144168平均濃度 (ng/ml)派羅欣180 g qw首次給藥后1 到達穩(wěn)態(tài)時2治療59周時，達到穩(wěn)態(tài)濃度后，派羅欣在血清中無累積00治療天數(shù)reesink h, et al. 41st easl 2006; abstract 737for

24、mann e, et al. j viral hepat 2003; 10: 271 zeuzem s, et al. 56th aasld 2005; abstract 201聚乙二醇干擾素-2b (12kd) (n=22)治療天數(shù) hcv rna 水平相對于基線值的平均變化 (log10)1.5510150.5001mchutchison jg, et al; ideal study team. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.治療時間（周）治療時間（周）peg-ifn -2b 1.0 peg-ifn -2b 1.5 派羅欣派羅欣 病毒學應答率（病毒學

25、應答率（%）p=0.73p=0.01p0.001p0.00101020304050607004122448p值為派羅欣組與peg-ifn alfa-2b 1.5組之間的比較 派羅欣聯(lián)合利巴韋林的推薦用藥劑量基因型派羅欣劑量利巴韋林劑量基因1型180g1000mg (500,000 iu/ml svr（%）ascione et al, easl 2008派羅欣+利巴韋林聚乙二醇干擾素-2b+利巴韋林3.2%1.5%14.0%13.4%0%3%6%9%12%15%基因1/4型基因2/3型停藥比例（停藥比例（%）ascione et al, easl 2008派羅欣+利巴韋林聚乙二醇干擾素-2b+利

26、巴韋林多因素回歸分析顯示，svr的獨立陽性預測因子包括： 采用派羅欣治療 無合并肝硬化 基因2/3型治療過程中，派羅欣組的患者依從性更好，停藥率較低ascione et al, easl 2008隨訪隨訪聚乙二醇干擾素-2b (12kd) 1.5 g/kg/周 + 利巴韋林 800-1400 mg/天派羅欣180 g/周 + 利巴韋林 800 (基因2/3型)或1000/1200 (基因1/4型) mg/天0482472隨機分組所有基因型初治慢性丙肝病人，n= 431例基因基因2/3型型基因基因1/4型型 rumi m, et al. hepatology. 2008; 48(4 suppl)

27、: 404ap=0.02p=0.02p=0.01p=0.848%96%65%54%32%82%69%66%0%20%40%60%80%100%總體基因1/4型基因2型基因3型svr率率rumi, colombo et al, aasld 2008, oral派羅欣佩樂能0.75 x 10975 x 10910 g/dl7.0%22.0%10.0%2.0%17.0%2.0%6.0%16.0%7.0%1.0%24.0%2.0%0%10%20%30%嚴重不良事件不良事件退出率中性粒細胞減少gcsf使用率血小板減少貧血派羅欣佩樂能rumi, colombo et al, aasld 2008, ora

28、l基因基因1/4型型 基因基因2/3型型 svr率（率（%）51%44%89%88%69%44%21%24%83%76%64%47%0%20%40%60%80%100%s0-s2 s3, s4 s5, s6 s0-s2 s3, s4 s5, s6 派羅欣組 peg-ifn-2b組組 rumi m, et al. gastroenterology, 2009.根據(jù)ishak評分分層：輕度(s0-s2)，中度(s3,s4) 纖維化和肝硬化(s5,s6)兩種治療方案顯示類似的安全性和耐受性派羅欣聯(lián)合治療方案顯示比佩樂能好的svr率比較兩種治療方案必須要根據(jù)兩者的說明書來確定rbv用藥方案rumi,

29、colombo et al, aasld 2008, oral派羅欣佩樂能基因1型1000/1200 mg800-1400 mg基因2/3型800 mg800-1400 mg回顧性數(shù)據(jù)收集 派羅欣或聚乙二醇干擾素-2b+rbv治療從2000至2007 (完成治療)在23個參與研究的德國hcv治療中心，各地派羅欣 + rbv與聚乙二醇干擾素-2b + rbv的療效和安全性具有可比性witthoeft et al, easl 2008通過兩種配對分析方法進行itt分析:1) 配對標準1 (mp1):1. 相同的基因型和病毒載量分類 (lvl或hvl)2. 相同的年齡 (差異6080%；80100%

30、；100%witthoeft et al, easl 2008svr (%)55.859.953.059.350556065配對i配對iip=0.04p=0.008witthoeft et al, easl 2008派羅欣+利巴韋林聚乙二醇干擾素-2b+利巴韋林在此項設計嚴謹?shù)拇髽颖?、隊列對照研究?，svr的陽性預測因子包括 采用派羅欣治療 低病毒載量（400,000iu/ml） 基因2/3型witthoeft et al, easl 2008美國進行的回顧性隊列分析 基于美國政府退伍軍人事務部臨床注冊病例數(shù)據(jù)高比例難治型丙肝患者（基因1型80%、非裔人群17%、合并糖尿病21%、合并肝硬化

31、14%、早先普通干擾素治療無效12%）納入標準peg-inf + rbv (始于2003/9/30)、hcv基因型包括1, 2, 3型 排除標準hiv共感染、肝臟移植、治療過程中轉(zhuǎn)換peg-inf類型backus et al. hepatology 2007;46:37-47. backus et al. hepatology 2007;46:37-47. svr率(%)01020304050 31% 總體24%53% 基因2型52%52% 基因3型38%60p0.001 25% 基因1型18%p6585 kg1000 mg4065 kg800 mg85105kg1200 mg105125kg

32、1400 mg 75 kg1200 mg600 mg體重利巴韋林起始劑量 利巴韋林首次減量標準600 mg75%800 mg80%600 mg50%首次減量之后利巴韋林劑量起始劑量的百分比(%)派羅欣組的pevr率更高118403651485349124562640102030405060704周12周24周eot17%11%12%sulkowski m et al. easl 2008, abstract 991peg-inf-2b 1.5組peg-inf-2b 1.0組組派羅欣組0102030405070peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1 400 mg)peg-ifn

33、-2b1.0 g/kg+rbv(800-1 400 mg)派羅欣派羅欣180 g +rbv (1000-1 200 mg)41%38%40%svr24%20%32%復發(fā)率復發(fā)率患者比例 (%)eot53%49%6064%sulkowski m et al. easl 2008, abstract 991p=0.57p=0.20peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1400 mg)mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.派羅欣派羅欣180 g +rbv (1000-1200 mg)020406080100

34、患者總體比例（%）svr=41% svr=40% eot=53% eot=64% 復發(fā)復發(fā)=23% 復發(fā)復發(fā)=13% p2106/ml203040506070派羅欣派羅欣+ rbv2 臨床研究實際治療患者基線情況年齡、體重、合并癥、精神狀態(tài)、基因型、毒品史、治療史嚴格的納入和排除標準各種情況的患者都有，可能有較高比例的難治型患者* 利巴韋林的推薦劑量：基因1型是10001200 mg/天；基因2/3型是800 mg/天.1. zeuzem s, et al. j hepatol 2005; 43: 250; 2. hadziyannis s, et al. ann intern med 200

35、4; 140: 346; 3. zehnter e, et al. 56th aasld 2005; abstract 1233; 4. bourliere m, et al, aasld 2007; abstract 285; 5. witthoeft t, et al. easl 2008; 6. deschnes et al, easl 2007.臨床試驗中的svr率1, 2德國3practice研究5派羅欣180 g+利巴韋林*真實的臨床數(shù)據(jù)010203040506070100svr (%)9080基因2/3型66%60%61%總體84%基因1型73%85%法國452%63%76%60

36、%49%79%加拿大656%50%65%1. manns mp, et al. lancet. 2001; 358(9286): 958-65; 2. jacobson, aasld 2005; 3. marotta et al, aasld 2007, abstract 25.。* 利巴韋林劑量: manns研究=800 mg/天; win-r研究=800-1400 mg/天; power研究=800-1200 mg/天。manns iii期臨床試驗1win-r2power3peg-ifn-2b (12kd) 1.5 g/kg +利巴韋林*真實的臨床數(shù)據(jù)010203040506070100s

37、vr (%)9080基因2/3型54%42%42%總體82%34%基因1型44%54%62%75%504348 107835113132121 738808 665n=1. 中華實驗和臨床病毒學雜志 2006; 20(2): 42-5. 2. 廣東醫(yī)學 2007; 28(12): 2016-7. 3. 中國感染控制雜志 2009; 8(2): 107-9. 4. 臨床薈萃 2008; 23(1): 49-50. 5. 中國臨床醫(yī)學 2007; 14(6): 815-6. 6. 中原醫(yī)刊 2006; 33(8): 76-7. 7. clin infect dis. 2008; 47(10): 1

38、260-9. 8. 中華傳染病雜志 2008; 26(1): 36-39. 9. 中華傳染病雜志 2008; 26(9): 560-563. 10. yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. 派羅欣+rbv治療48周56.5%60%80.55%70.83%88.1%75%76%62.7%65.7%79%02040608010012345678910svr (%)46303624482015410270100ideal“individualized dosing efficacy vs. flat dosing to assess optim

39、al pegylated interferon therapy.”（采用個體化用藥劑量的療效與固定用藥劑量來評價最優(yōu)化的聚乙二醇干擾素治療方案）隨訪隨訪隨訪隨訪peg-ifn-2b 1.5 g/kg/周周+rbv 800-1400mg/天天派羅欣派羅欣 180 g/周周+ rbv 1000 - 1200 mg/天天mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.rbv減量方案為減量方案為200-400 mg/次；首次減次；首次減量后使用量后使用eporbv減量方案為減量方案為600 mg/次；首次減量后次；首次減量后使用使用e

40、po2、佩樂能組和派羅欣組的利巴韋林劑量調(diào)整方案不同3、epo（促紅素）的使用時機不同01020304085-105 kg14%40-65 kg75-85 kg65-75 kg105-125 kg8001200140010001200100018%22%34%11%40 65 kg65 75 kg75 85 kg85 105 kg 105 125 kg80010001000100010001200120012001200140012.3202515.413.311.815.415.415.413.31611.413.311.405101520253

41、0 1、佩樂能組和派羅欣組的利巴韋林起始劑量不同3、epo（促紅素）的使用時機不同* 與派羅欣聯(lián)合使用（ copegus處方說明 ）* 與佩樂能聯(lián)合使用（ rebetol處方說明 ）01020304085-105 kg14%40-65 kg75-85 kg65-75 kg105-125 kg6001000100060060080018%22%34%11%200 mg200 mg200 mg1000 mg83%400 mg1000 mg71%400 mg600 mg60%6585 kg1000 mg4065 kg800 mg85105kg1200 mg105125kg1400 mg 75 kg1

42、200 mg600 mg體重利巴韋林起始劑量 利巴韋林首次減量標準600 mg75%800 mg80%600 mg50%首次減量之后利巴韋林劑量起始劑量的百分比(%)40 65 kg65 75 kg75 85 kg85 105 kg 105 125 kg600600800600800600100060060010009.21510.612.39.289.59.5051015202530體重分層佩樂能組派羅欣組2組rbv劑量差異mg/kgmg/kgmg%50 kg12120-60 kg10100-70 kg+3

43、4%80 kg107.52.5+34%90 kg+67%100 kg106.04.0+67%110 kg+65%120 kg8.45.03.4+68% 97 % 80-97 % 60-80 %0-60 %總體 n=427reddy kr et al clin gastroenterol hepatol 2007利巴韋林累積暴露劑量1、佩樂能組和派羅欣組的利巴韋林起始劑量不同2、佩樂能組和派羅欣組的利巴韋林劑量調(diào)整方案不同利巴韋林 (mg/天)epo僅在首次利巴韋林減量之后才能使用佩樂能組設定的利巴韋林減量方案派羅欣組設定的利巴韋林減量方案020040060

44、080010001200105kg85kg-105kg75kg-85kg65kg-75kg65kg使用epo010203040svr率(%)5036%總體25%65%基因2型50%backus et al. hepatology 2007;46:37-47. 未使用epo56%基因3型42%60p0.00131%基因1型18%p0.001p=0.009p=0.08328/9151223/5029248/788725/39677058/89318/63122/39180/430由于利巴韋林用藥方案不同，本研究只是由于利巴韋林用藥方案不同，本研究只是2種用種用藥方案的頭對頭比較，并不是藥方案的頭對

45、頭比較，并不是2種種peg干擾素的直干擾素的直接對比接對比派羅欣組與派羅欣組與peg-inf-2b組之間的研究設定存組之間的研究設定存在缺陷：在缺陷： 2組之間為非盲研究組之間為非盲研究 2組之間的利巴韋林用藥方案完全不對等組之間的利巴韋林用藥方案完全不對等 派羅欣組的利巴韋林用藥方案是派羅欣組的利巴韋林用藥方案是fda規(guī)定的，規(guī)定的， peg-inf-2b組的利巴韋林用藥方案并非組的利巴韋林用藥方案并非fda官方規(guī)定，而是臨床試驗總結(jié)的劑量方案官方規(guī)定，而是臨床試驗總結(jié)的劑量方案mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93

46、.svr率治療組之間svr率的兩兩比較l佩樂能1.5 g/kg/周+利巴韋林 (800-1400 mg/天)與佩樂能1.0 g/kg/周+利巴韋林 (800-1400 mg/天)的svr率對比l佩樂能1.5 g/kg/周+利巴韋林 (800-1400 mg/天)與派羅欣 180 g/wk +利巴韋林 (1000-1200 mg/天)的svr率對比peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1400 mg)mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.派羅欣派羅欣180 g +rbv (1000-1200 mg)02

47、0406080100患者總體比例（%）svr=41% svr=40% 說明說明2種設定方案的療效相似種設定方案的療效相似更確切的療效分析還需要參更確切的療效分析還需要參考次要終點的結(jié)果考次要終點的結(jié)果peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1400 mg)mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.派羅欣派羅欣180 g +rbv (1000-1200 mg)020406080100患者總體比例（%）svr=41% svr=40% eot=53% eot=64% p0.001派羅欣組的病毒學應答有顯著優(yōu)勢派羅

48、欣組的病毒學應答有顯著優(yōu)勢peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1400 mg)mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93. ferenci p, et al. 57th aasld 2006; abstract 390. berg t, et al. gastroenterology 2006; 130: 108697. 派羅欣派羅欣180 g +rbv (1000-1200 mg)020406080100患者總體比例（%）svr=41% svr=40% eot=53% eot=64% 復發(fā)復發(fā)=23%

49、復發(fā)復發(fā)=13% p0.001ideal研究在治療結(jié)束后隨訪研究在治療結(jié)束后隨訪24周期統(tǒng)計復發(fā)率周期統(tǒng)計復發(fā)率pevr組患者需要延長療程才能獲得較為理想的svr率peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1400 mg)mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.ideal研究在治療結(jié)束后隨訪研究在治療結(jié)束后隨訪24周期統(tǒng)計復發(fā)率周期統(tǒng)計復發(fā)率派羅欣派羅欣180 g +rbv (1000-1200 mg)020406080100患者總體比例（%）svr=41% svr=40% 復發(fā)復發(fā)=23% 復發(fā)復發(fā)=13

50、% 延長療程后派羅欣組可能獲得更高的svr率svr svr peg-ifn-2b1.5 g/kg+rbv(800-1400 mg)mchutchison jg, et al. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.派羅欣派羅欣180 g +rbv (1000-1200 mg)020406080100患者總體比例（%）svr=41% svr=40% eot=53% eot=64% 復發(fā)復發(fā)=23% 復發(fā)復發(fā)=13% p0.001兩種兩種peg-ifn的臨床安全性無差異的臨床安全性無差異佩樂能1.5佩樂能1.0派羅欣hb 8.5 g/dl3%2%4%中性粒細胞達到中

51、止治療閾值的患者3%2%6%poordad et al, aasld 2008, poster與fda藥簽一致，2種藥物血液學不良事件無顯著差異2組的嚴重不良事件和不良事件停藥率相同，而血液學不良事件的影響是一過性的，只要在治療期間沒有造成停藥或減量即可結(jié)果顯示組間的檢測數(shù)值差距很小，沒有任何臨床實際意義 佩樂能組與派羅欣組的用藥方案不對等 head-to-head研究的對象是2種聯(lián)合治療方案，而并非2種peg-ifn 派羅欣組具有更強有效的病毒清除率，更適合作為今后小分子聯(lián)合用藥的基礎 佩樂能組亟待解決的問題是如何減少無應答患者 2組不良事件相似，并未影響臨床治療epic3：evaluati

52、on of pegintron in control of hepatitis c cirrhosispoynard et al. gastroenterology 2009; 136: 1618-1628epic3 佩樂能+rbv再治療第第12周周評估應答類型評估應答類型cevr為為823例，比例，比例僅有例僅有36%*non-evr為為806例，例，比例高達比例高達35%48周治療，隨訪周治療，隨訪24周周維持治療研究或停止治療維持治療研究或停止治療pevr為為480例，比例，比例為例為21%*lld, 125 iu/ml. continued in the protocol at the

53、 discretion of the investigator.peg-ifn alfa-2b (1.5 g/kg/wk) + rbv (8001400 mg/d), 48 周周poynard et al. gastroenterology 2009; 136: 1618-1628其他患者脫落或參與其他患者脫落或參與其他臨床研究其他臨床研究 72% 橋樣纖維化橋樣纖維化37% 接受接受peg-ifn -2b or 2a% 病人病人62%ifn/r(n = 1425)02040608016%21%poynard t et al. easl 2008. abstract 988., oral presentation.peg-ifn/r(n = 865)復發(fā)者復發(fā)者: 28%n = 647不應答者不應答者: 61%n = 1401其它其它治治療失敗療失敗: 11%n = 264f3: 29%n= 672f2: 28%n