醫(yī)藥中間體及藥物合成工藝

1、1復(fù)習(xí)復(fù)習(xí) 1. 1.醫(yī)藥的定義醫(yī)藥的定義 2. 2.中藥的主要類別及主要活性成分（生物堿、有中藥的主要類別及主要活性成分（生物堿、有機(jī)酸等）機(jī)酸等） 3.3.常用的中藥提取方法（化學(xué)處理、浸取等）常用的中藥提取方法（化學(xué)處理、浸取等）2 醫(yī)藥中間體：醫(yī)藥中間體：一些用于藥品合成工藝過程中的一些化工一些用于藥品合成工藝過程中的一些化工原料或化工產(chǎn)品。原料或化工產(chǎn)品。 基本化工原料基本化工原料-中間體中間體-原料藥原料藥-制劑（成藥）制劑（成藥） 醫(yī)藥中間體為醫(yī)藥的主要活性成分，大致等同于半成品，醫(yī)藥中間體為醫(yī)藥的主要活性成分，大致等同于半成品，屬于多段工藝中間的，經(jīng)過一定工藝處理的粗產(chǎn)物，也屬

2、于多段工藝中間的，經(jīng)過一定工藝處理的粗產(chǎn)物，也就是還屬于工業(yè)材料，不是最終產(chǎn)品。就是還屬于工業(yè)材料，不是最終產(chǎn)品。 從市場概念來說就是這種東西還不適用于零售包裝，從市場概念來說就是這種東西還不適用于零售包裝，同時也沒有獲得上市許可，不能用于終端用途，只能在同時也沒有獲得上市許可，不能用于終端用途，只能在企業(yè)之間作為原材料收買。企業(yè)之間作為原材料收買。 8.2 醫(yī)藥中間體和藥物合成工藝醫(yī)藥中間體和藥物合成工藝 【臨床治療】 鎮(zhèn)痛、解熱鎮(zhèn)痛、解熱:該藥對鈍痛的作用，優(yōu)于對銳痛的作用。故該藥可緩解輕度或中度的鈍疼痛，如頭痛、牙痛、 神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒、流感等退熱。 消炎、抗風(fēng)濕消炎、

3、抗風(fēng)濕:治療風(fēng)濕熱的首選藥物，用藥后可解熱、減輕炎癥，使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)，血沉下降. 關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎:除風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外， 本品也用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可改善癥狀，為進(jìn)一步治療創(chuàng)造條件。 抗血栓抗血栓:本品對血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成， 臨床可用于預(yù)防暫時性腦缺血發(fā)作等。 皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥(川崎病川崎病) ：減少炎癥反應(yīng)和預(yù)防血管內(nèi)血栓的形成 預(yù)防消化道腫瘤：預(yù)防消化道腫瘤：長期規(guī)律的使用此藥可以大大降低胃腸道腫瘤的發(fā)生率。34任務(wù)項(xiàng)目：制備阿司匹林任務(wù)項(xiàng)目：制備阿司匹林1.性能介紹性能介紹 又名乙酰水楊酸，英文名AspirinEnteric-Microencapsu

4、latedCapsules 。52. 2.原料及原料及 合成方法選擇合成方法選擇COOHOH+(CH3CO)2OCOOHOCCH3O+CH3COOHH+COOHOHnH+COOOCOOCOO+nnH2O 如何實(shí)現(xiàn)阿司匹林的純化，如何實(shí)現(xiàn)阿司匹林的純化，純化過程中所用的原理是什么？純化過程中所用的原理是什么？63.3.合成工藝的確定合成工藝的確定圓底燒瓶3 g水楊酸冷卻，傾入100 mL冰水中4.5 mL乙酸酐5滴濃硫酸。抽濾，冰水洗兩次，得粗品振搖，加熱使水楊酸充分溶解 70 C左右振搖20 min25 mL飽和碳酸氫鈉粗品移入錐形瓶攪拌至無氣體產(chǎn)生，抽濾 5-10 mL冰水洗兩次濾液攪拌下傾

5、入10 mL水+ 5 mL濃鹽酸中冷卻使析出完全，抽濾，少量冰水洗 烘干，測熔點(diǎn)作用？作用？作用？作用？作用？作用？作用？作用？作用？作用？7貯槽貯槽?；侕；侂x心機(jī)離心機(jī)加料器加料器加熱器加熱器氣流干燥器氣流干燥器鼓風(fēng)機(jī)鼓風(fēng)機(jī)旋旋風(fēng)風(fēng)分分離離器器8訓(xùn)練：氯霉素的生產(chǎn)訓(xùn)練：氯霉素的生產(chǎn)1.概述概述 最早發(fā)現(xiàn)于最早發(fā)現(xiàn)于1947年，是人類認(rèn)識的第一個含年，是人類認(rèn)識的第一個含硝基的天然化合物。硝基的天然化合物。 熔點(diǎn)熔點(diǎn)149153，微溶于水，易溶于甲醇、乙，微溶于水，易溶于甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑。醇等有機(jī)溶劑。92.合成路線及其選擇（了解）合成路線及其選擇（了解）N-N-【-（羥基甲基）（羥基

6、甲基）-羥基羥基- -對硝基苯乙基對硝基苯乙基】-2-2，2-2-二氯乙酰胺二氯乙酰胺10a.原料的結(jié)構(gòu)為苯丙基原料的結(jié)構(gòu)為苯丙基b.原料的結(jié)構(gòu)為苯乙基結(jié)構(gòu)原料的結(jié)構(gòu)為苯乙基結(jié)構(gòu)（1）可能合成路線）可能合成路線 側(cè)鏈上引入一個碳原子后，引入其它官能團(tuán)；側(cè)鏈上引入一個碳原子后，引入其它官能團(tuán)；11c.原料基本結(jié)構(gòu)為苯甲基結(jié)構(gòu)原料基本結(jié)構(gòu)為苯甲基結(jié)構(gòu) 側(cè)鏈上引入兩個碳原子后，化學(xué)反應(yīng)引入其它側(cè)鏈上引入兩個碳原子后，化學(xué)反應(yīng)引入其它官能團(tuán)；官能團(tuán)；d.原料的基本結(jié)構(gòu)為苯環(huán)原料的基本結(jié)構(gòu)為苯環(huán) 側(cè)鏈上引入三個碳原子后，引入其它官能團(tuán)。側(cè)鏈上引入三個碳原子后，引入其它官能團(tuán)。12（2）對硝基苯乙酮法）對

7、硝基苯乙酮法 中國目前生產(chǎn)氯霉素采用的路線。中國目前生產(chǎn)氯霉素采用的路線。 以乙苯為原料，經(jīng)硝化、氧化、溴化、氨解、以乙苯為原料，經(jīng)硝化、氧化、溴化、氨解、還原、二氯乙?；确磻?yīng)制備氯霉素。還原、二氯乙?；确磻?yīng)制備氯霉素。13a.原理原理1415生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝對硝基乙苯的制備對硝基乙苯的制備C2H5C2H5NO2C2H5NO2C2H5NO2HNO3/H2SO446%48%44%46%6%8%+乙苯 鄰硝基乙苯鄰硝基乙苯對硝基乙苯對硝基乙苯間硝基乙苯間硝基乙苯b.工藝流程工藝流程16生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 工藝 混酸的制備： 先加入92以上的硫酸，在攪拌及冷卻下，以細(xì)流加入水，控制溫度在4045之

8、間。加畢，降溫至35，繼續(xù)加入96的硝酸，溫度不超過40。加畢，冷至20。 17生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 對硝基乙苯對硝基乙苯： 先加入乙苯，在28滴加混酸，加畢，升溫至4045，繼續(xù)保溫 1h ，使反應(yīng)完全。 然后冷卻至20，靜置分層。用水洗去殘留酸，用堿洗去酚類，最后用水洗去殘留堿液。 連續(xù)減壓分餾壓力為5.3103Pa以下，在塔頂餾出鄰硝基乙苯。從塔底餾出的高沸物再經(jīng)一次減壓蒸餾得到精制對硝基乙苯，由于間硝基乙苯的沸點(diǎn)與對位體相近故精餾得到的對硝基乙苯尚含有6左右的間位體。1819生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 對硝基苯乙酮的制備對硝基苯乙酮的制備 (14-10)O2N CH2CH3O2N C CH3O+ O

9、2+ H2OCo(C14H30CO2)/Mn(OAc)2Co(C14H30CO2)/Mn(OAc)2+ HCOOH + H2O+ 5/2O2O2N COOHO2N CH2CH3對硝基苯乙酮對硝基乙苯對硝基乙苯對硝基苯甲酸 20生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 工藝1 1）將對硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸鈷及）將對硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸鈷及乙酸錳催化劑（內(nèi)含載體碳酸鈣乙酸錳催化劑（內(nèi)含載體碳酸鈣90%90%），逐漸升），逐漸升溫至溫至150150以激發(fā)反應(yīng)，在以激發(fā)反應(yīng)，在135135進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)生成熱量逐漸減少，生成水的數(shù)量和速度降到應(yīng)生成熱量逐漸減少，生成水的數(shù)量和速度降到一

10、定程度時停止反應(yīng)，稍冷，將物料放出。一定程度時停止反應(yīng)，稍冷，將物料放出。2 2）根據(jù)反應(yīng)物的含酸量加入碳酸鈉溶液，使對硝）根據(jù)反應(yīng)物的含酸量加入碳酸鈉溶液，使對硝基苯甲酸轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽。冷卻、過濾，干燥，便得基苯甲酸轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽。冷卻、過濾，干燥，便得對硝基苯乙酮。對硝基苯乙酮。 2122生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝2 對硝基對硝基- - -乙酰氨基乙酰氨基- - -羥基苯丙羥基苯丙 酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程 1）對硝基）對硝基-溴代苯乙酮的制備溴代苯乙酮的制備 2）對硝基）對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備 3）對硝基）對硝基-乙酰胺基苯乙酮的制備乙酰胺基苯乙酮的制

11、備 4）對硝基）對硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮的羥基苯丙酮的 制備制備 23生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 1）對硝基）對硝基-溴代苯乙酮的制備溴代苯乙酮的制備 O2N C CH3O(14-10)(14-11)O2N C CH2BrO+ Br2+ HBr原理對硝基苯乙酮 對硝基-溴代苯乙酮 24生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 反應(yīng)歷程 (14-11)O2N C CH2BrO(14-10)O2N C CH3OH+O2N C CH3O+HO2N C CH2OHH+Br2O2N C CH2BrOHBr- HBr烯醇化 25生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝工 藝 將對硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（約占全量的2%3%）。保持反

12、應(yīng)溫度在2628，逐漸將其余的溴加入。溴滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后升溫至3537，靜置0.5h后，將澄清的反應(yīng)液送至下一步成鹽反應(yīng) 。26生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 2）對硝基）對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備 原理O2N C CH2BrO(14-11)NNNN+O2N C CH2Br . C6H12N4OO2NCCHNH2 . HClHO(14-12)(14-27) + 3HCl + 12C2H5OH + 6H2C(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl(14-27)對硝基-溴代苯乙酮 對硝基對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽氨基苯乙酮鹽酸鹽 六次甲基四胺 對硝基-溴代苯乙酮六

13、次甲基四胺鹽 27生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝工 藝 1）將經(jīng)脫水的氯苯加入干燥的反應(yīng)罐內(nèi)，加入干燥的六次甲基四胺，用冰鹽水冷至515，3338反應(yīng)1h，然后測定反應(yīng)終點(diǎn)。 2）加入鹽酸搪玻璃罐內(nèi)，降溫至79加入對硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽 。當(dāng)轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀后，停止攪拌，靜置，分出氯苯。 3）加入甲醇和乙醇，攪拌升溫，在3234反應(yīng)4h。再加入適量水?dāng)嚢枥?，?3，離心分離，得到對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽。 28生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 3 3）對硝基）對硝基- - -乙酰胺基苯乙酮的制備乙酰胺基苯乙酮的制備 原理(14-12)(14-13)O2NCCH2NH2 . HCl + CH3COONa + (CH3C

14、O)2OOO2NCCH2ONHCOCH3 + 2CH3COOH + NaCl對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽 對硝基-乙酰胺基苯乙酮 29生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝工 藝 1）加入母液，冷至03，加入對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽 ，加入乙酸酐，先慢后快地加入38%40%的乙酸鈉溶液。在1822反應(yīng)1h測定反應(yīng)終點(diǎn)。 2）反應(yīng)液冷至1013析出結(jié)晶，過濾，先以1%1.5%碳酸氫鈉溶液洗結(jié)晶至pH 7。 30生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 4）對硝基）對硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮羥基苯丙酮 的制備的制備 原理對硝基-乙酰胺基苯乙酮 OH-(14-14)O2NCCHCH2OHNHCOCH3O(14-13)O2NCCH2NHCO

15、CH3O+ HCHO 對硝基-乙酰氨基-羥基苯丙酮 31生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝工 藝 1）將甲醇加入反應(yīng)罐內(nèi)，升溫2833，加入甲醛溶液，隨后加入對硝基-乙酰胺基苯乙酮 及碳酸氫鈉，測pH應(yīng)為7.5。溫度逐漸上升確認(rèn)針狀結(jié)晶全部消失，即為反應(yīng)終點(diǎn)。 2）反應(yīng)完畢，降溫至05，離心、過濾，干燥得到對硝基對硝基- - -乙酰氨基乙酰氨基- - -羥基苯丙羥基苯丙酮酮32生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 3 氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程 1 1）DL-DL-蘇型蘇型-1-1-對硝基苯基對硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙丙 二醇的制備二醇的制備 2 2）DLDL- -蘇型蘇型-1-

16、1-對硝基苯基對硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙丙 二醇的拆分二醇的拆分 3 3）氯霉素的制備）氯霉素的制備 33生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 1）DL-DL-蘇型蘇型-1-1-對硝基苯基對硝基苯基-2-2-氨氨 基基-1,3-1,3-丙二醇的制備丙二醇的制備 原理(14-32)+ N aO H + H2O+ N aO HO2NCHCH CH2O HN H2 . H ClO H+ CH3CO O HO2NCHCH CH2O HN H2 . H ClO H+ H Cl + H2O(14-15)O2NCHCH CH2O HN H CO CH3O H+ 3 H2OO2NCHCH CH2O HN H

17、 CO CH3O H+ (CH3)2CH O H + A l( O H )3O2NN H CO CH3O CH (CH3)2CHOA lOCH2CHO2NN H CO CH3O CH (CH3)2CHOA lOCH2CHA lC l3+ (CH3)2CH O H + (CH3)2COM e2CH O H+ A l( O CH M e2)3 6M e2CHOH + 2A lA l(OCHM e2)3 + 3H2O2NCCH CH2O HN H CO CH3OO2NCCCH2O HN H2HHO H(14-14)(14-15)(14-16)(14-33)(14-33)34生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝工 藝 異

18、丙醇鋁的制備； 縮合反應(yīng)，形成六元環(huán)過度態(tài)； 還原反應(yīng)，把羰基還原成仲醇基； 水解，把乙?；ィ?氨基游離 。35生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 2 2）DLDL- -蘇型蘇型-1-1-對硝基苯基對硝基苯基-2-2-氨基氨基- - 1,3- 1,3-丙二醇的拆分丙二醇的拆分 原理O2NCCCH2OHNH2HHOHO2NOHH2N CH2OHHH(14-16)(14-17): 1 R,2Rresolution(14-35): 1 S,2SO2NHCH2OHHONH2H+右旋“氨基醇”“氨基醇”消旋體 左旋“氨基醇”36生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝工 藝 1）將水、“氨基醇”鹽酸鹽及右旋“氨基醇” 加入拆分罐內(nèi)，升溫至5055，加入活性炭脫色，過濾。投入“氨基醇”消旋體，在壓力2.1104Pa（160mmHg）以下攪拌加熱，升溫至全溶（約在6065