尼可地爾在急性心衰治療中的臨床研究(含備注)

1、 注射用尼可地爾注射用尼可地爾治療治療急性心衰綜合征的臨床循證急性心衰綜合征的臨床循證胡博胡博 學術(shù)專員學術(shù)專員 中國心力衰竭流行現(xiàn)狀中國心力衰竭流行病學調(diào)查及其患病率，中華心血管病雜志，中國心力衰竭流行病學調(diào)查及其患病率，中華心血管病雜志，2003,31（1）：）：3-6 我國目前我國目前35-74歲成年人中約有歲成年人中約有400萬心衰患者萬心衰患者慢性心衰慢性心衰急性心衰急性心衰痊愈痊愈死亡死亡心衰的轉(zhuǎn)歸 急性心衰中有急性心衰中有80%-85%為原有慢性心衰的急性加重，即急性為原有慢性心衰的急性加重，即急性失代償性心衰失代償性心衰 急性心衰預后很差，住院病死率為急性心衰預后很差，住院病死

2、率為3，6個月的再住院率約個月的再住院率約50，5年病死率高達年病死率高達60中國心力衰竭流行病學調(diào)查及其患病率，中華心血管病雜志，中國心力衰竭流行病學調(diào)查及其患病率，中華心血管病雜志，2003,31（1）：）：3-6血管擴張藥物是急性心衰首選的一線藥物2006 歐洲心衰診治指南歐洲心衰診治指南2009 美國心衰診治指南美國心衰診治指南2014 中國心衰診治指南中國心衰診治指南主要內(nèi)容 尼可地爾獨特的雙重擴血管機制 注射用尼可地爾對急性心衰綜合征患者的臨床獲益 瑞科喜臨床應(yīng)用尼可地爾兼具類硝酸酯與KATP 開放劑作用的全新化合物美國心臟病雜志美國心臟病雜志尼可地爾臨床應(yīng)用簡史 1975: 19

3、75: 日本中外制藥（日本中外制藥（ChugaiChugai）合成）合成 1983: 1983: 載入美國新藥年鑒載入美國新藥年鑒心血管藥物心血管藥物 第一卷第一卷 1984: 1984: 作為抗心絞痛藥物在日本上市作為抗心絞痛藥物在日本上市 1990s: 1990s: 在意大利、法國等歐洲國家上市在意大利、法國等歐洲國家上市 1993: 1993: 注射用尼可地爾上市，用于不穩(wěn)定型心絞痛注射用尼可地爾上市，用于不穩(wěn)定型心絞痛 2003 2003： 增加急性心衰治療的適應(yīng)癥增加急性心衰治療的適應(yīng)癥 2012: 2012: 瑞科喜瑞科喜（注射用尼可地爾）（注射用尼可地爾） 在中國成功問世在中國成

4、功問世尼可地爾獨特的化學結(jié)構(gòu)Nitrates-like effects類硝酸酯作用KATP：獨特的雙重K通道開放劑（ sKATP mitoKATP ）尼可地爾是一種以煙酰尼可地爾是一種以煙酰胺為基本骨架，同時具胺為基本骨架，同時具有硝酸基的化合物有硝酸基的化合物Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24擴張大冠脈擴張大冠脈舒張容量血管舒張容量血管減輕前負荷減輕前負荷擴張微小冠脈擴張微小冠脈增加冠脈血流增加冠脈血流降低后負荷降低后負荷模擬缺血預適應(yīng)模擬缺血預適應(yīng)血管平滑肌血管平滑肌類硝酸酯作用類硝酸酯作用Ca2+Ca2+敏感性敏感性 KATP通道開放作用通道開放作用K+超極化超極

5、化cGMP 產(chǎn)生產(chǎn)生 Ca2+Ca2+i降低降低血管舒張血管舒張尼可地爾雙重擴血管的藥理作用9降低收縮蛋白對降低收縮蛋白對Ca2+的敏感性；激活的敏感性；激活Ca2+泵，鈣離子外流泵，鈣離子外流 使電壓依賴性使電壓依賴性Ca2+通道通道關(guān)閉，關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流內(nèi)流尼可地爾直接激活鳥苷酸環(huán)化酶的特殊通路 Minamiyama Y, et al. J Pharmacol Sci, 2007, 103: 33-39尼可地爾尼可地爾尼可地爾有效擴張各級冠脈血管 1 1、對于冠脈直徑、對于冠脈直徑200m200m的大冠的大冠脈，硝酸甘油和尼可地爾均使冠脈脈，硝酸甘油和尼可地爾均使冠脈顯著擴張顯著擴張2

6、2、對于冠脈直徑介于、對于冠脈直徑介于100-200m100-200m的小冠脈或阻力血管，尼可地爾顯的小冠脈或阻力血管，尼可地爾顯著擴張冠脈直徑，由給藥前著擴張冠脈直徑，由給藥前148.0148.014.6m14.6m擴張到擴張到156.4156.415.8m15.8m，p p0.05.0.05.而硝酸而硝酸甘油則使冠脈直徑顯著收縮，由給甘油則使冠脈直徑顯著收縮，由給藥前藥前152.5152.58.9m8.9m到給藥后的到給藥后的148.7148.78.1m8.1m，p p0.050.05日本脈管學，日本脈管學，1988; 28:811尼可地爾對冠狀動脈微血管擴張更為顯著Journal of

7、Cardiovascular Pharmacology, 1995;26:541-547 Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 13713在大冠脈擴張相似的情況在大冠脈擴張相似的情況下，尼可地爾的下，尼可地爾的ATPATP敏感敏感K K離子通道開放作用顯著擴離子通道開放作用顯著擴張微小血管，有效增加冠張微小血管，有效增加冠脈血流由大冠脈向微小冠脈血流由大冠脈向微小冠脈的流動，從而增加冠脈脈的流動，從而增加冠脈血流，改善心肌灌注血流，改善心肌灌注尼可地爾有效增加冠脈血流注射用尼可地爾顯著改善UA患者胸痛癥狀%P0.01在日本進行的注射用尼可在

8、日本進行的注射用尼可地爾治療不穩(wěn)定心絞痛的地爾治療不穩(wěn)定心絞痛的多中心隨機雙盲試驗中，多中心隨機雙盲試驗中，選擇硝酸異山梨醇酯注射選擇硝酸異山梨醇酯注射液作為對照藥液作為對照藥結(jié)果如下：心絞痛發(fā)作完結(jié)果如下：心絞痛發(fā)作完全消失的，尼可地爾組全消失的，尼可地爾組75.0%75.0%（27/3627/36），硝酸異），硝酸異山梨醇酯注射液組山梨醇酯注射液組53.8%53.8%（21/3921/39），尼可地爾組），尼可地爾組有更好傾向（有更好傾向（p0.01p0.01）。）。Rinsho Iyaku 1991; 7: 203154在持續(xù)用藥的在持續(xù)用藥的48h治療期內(nèi)，瑞科喜組治療期內(nèi)，瑞科喜組9

9、0.3%的患者未再發(fā)胸痛，而硝酸甘油僅為的患者未再發(fā)胸痛，而硝酸甘油僅為76.6%瑞科喜高效緩解胸痛癥狀瑞科喜瑞科喜來自瑞科喜來自瑞科喜臨床總結(jié)報臨床總結(jié)報告告瑞科喜 持續(xù)改善心肌缺血狀態(tài)主要內(nèi)容 尼可地爾獨特的雙重擴血管機制 注射用尼可地爾對急性心衰綜合征患者的臨床獲益 瑞科喜臨床應(yīng)用前瞻性、隨機、對照研究，前瞻性、隨機、對照研究，31例例AHF患者，隨機分為患者，隨機分為尼可地爾組（尼可地爾組（n16）和對照組（）和對照組（n = 15）尼可地爾組：常規(guī)治療尼可地爾組：常規(guī)治療+靜脈注射靜脈注射尼可地爾尼可地爾100g/kg，并于入院后，并于入院后30分鐘內(nèi)分鐘內(nèi)連續(xù)靜脈注射連續(xù)靜脈注射6

10、0-100g/kg/h，持續(xù)持續(xù)5天時間。天時間。對照組：除了尼可地爾的使用，在對照組：除了尼可地爾的使用，在治療治療AHF的過程中沒有其他的限制。的過程中沒有其他的限制。主要指標：入院第（主要指標：入院第（1天）、天）、3天、天、7天時的天時的BNP和和NT-pro-BNP。尼可地爾治療AHF患者的有效性與安全性研究Journal of Cardiology (2010)56, 339347注射用尼可地爾治療組BNP、NT-BNP顯著下降Journal of Cardiology (2010)56, 339347注射用尼可地爾治療組AHF患者心功能顯著改善Journal of Cardiol

11、ogy (2010)56, 339347*治療治療7 7天時，尼可地爾組天時，尼可地爾組AHFAHF患者心胸比顯著降低，左室射血分數(shù)顯著提高患者心胸比顯著降低，左室射血分數(shù)顯著提高尼可地爾治療組血流動力學穩(wěn)定Journal of Cardiology (2010)56, 339347治療不同時點治療不同時點 尼可組與對照組尼可組與對照組SBPSBP趨勢一致趨勢一致尼可地爾對急性失代償性心衰患者的臨床研究Journal of Cardiology (2010)56, 291299 研究設(shè)計研究設(shè)計 納入標準：納入標準：1）年齡）年齡20，2）可放置）可放置Swan-Ganz導管，導管， 3）肺動

12、脈楔壓）肺動脈楔壓18 mmHg，4）簽署知情同意書）簽署知情同意書 排除標準：排除標準：1）嚴重心律失常，）嚴重心律失常，2）心源性休克或嚴重低血壓（）心源性休克或嚴重低血壓（SBP90mmHg），），3）具有尼可地爾禁忌癥，）具有尼可地爾禁忌癥，4）研究者認為不）研究者認為不適宜納入適宜納入 99例例ADHF分組：靜脈推注尼可地爾分組：靜脈推注尼可地爾0.2 mg/kg/5 min，并持續(xù)靜，并持續(xù)靜滴滴0.05 mg/kg/h組組, 0.10 mg/kg/h組組, or 0.20 mg/kg/h ，均持續(xù)，均持續(xù)靜滴靜滴6小時。小時。尼可地爾有效改善ADHF患者肺動脈壓力與心指數(shù)Jour

13、nal of Cardiology (2010)56, 291299：0.2 mg/kg/5 min靜推靜推+ 0.05 mg/kg/h靜滴靜滴 ：0.2 mg/kg/5 min靜推靜推+ 0.10 mg/kg/h靜滴靜滴 ：0.2 mg/kg/5 min靜推靜推+ 0.20 mg/kg/h靜滴靜滴 1.1. 靜脈注射靜脈注射0.2mg/kg/5min0.2mg/kg/5min尼可地爾即刻擴血管效應(yīng)尼可地爾即刻擴血管效應(yīng)顯著，有效降低肺動脈壓顯著，有效降低肺動脈壓力力2.2. 0.2mg/kg/h0.2mg/kg/h靜滴組持續(xù)改靜滴組持續(xù)改善心臟指數(shù)，而其他劑量善心臟指數(shù)，而其他劑量組的心功能

14、改善隨時間延組的心功能改善隨時間延長而降低長而降低尼可地爾對ADHF患者血壓的影響與基礎(chǔ)血壓有關(guān)Journal of Cardiology (2010)56, 291299隨著急性隨著急性失代償性失代償性心衰患者心衰患者基礎(chǔ)血壓基礎(chǔ)血壓的增加，的增加，尼可地爾尼可地爾降壓，尤降壓，尤其是收縮其是收縮壓的效果壓的效果增強增強 402402例連續(xù)納入的急性心衰綜合征患例連續(xù)納入的急性心衰綜合征患者，根據(jù)臨床治療方案，分為尼可者，根據(jù)臨床治療方案，分為尼可地爾組（地爾組（n=78n=78）和對照組（）和對照組（n=324n=324），），隨訪隨訪180180天。觀察住院期間靜脈給予天。觀察住院期間靜

15、脈給予尼可地爾治療對中期預后的影響。尼可地爾治療對中期預后的影響。 尼可地爾組治療方案：入院尼可地爾組治療方案：入院1h1h內(nèi)給內(nèi)給予尼可地爾予尼可地爾0.1-0.2mg/kg0.1-0.2mg/kg的靜脈注的靜脈注射，隨后持續(xù)靜滴射，隨后持續(xù)靜滴3 3天天（0.1mg/kg/h0.1mg/kg/h），具體停藥時間由），具體停藥時間由臨床醫(yī)生根據(jù)患者臨床醫(yī)生根據(jù)患者SBPSBP水平以及癥狀水平以及癥狀進行決定。進行決定。尼可地爾對AHFS患者中期預后的觀察性研究Circ J 2012; 76: 1169 1176尼可地爾顯著降低AHFS患者死亡與再住院風險在在180180天的隨訪中，天的隨訪中

16、，尼可組中有尼可組中有7 7例（例（9%9%）發(fā)生死亡或因心衰發(fā)生死亡或因心衰再住院，對照組中再住院，對照組中發(fā)生發(fā)生7575例（例（23.2%23.2%），），兩組間具有顯著統(tǒng)兩組間具有顯著統(tǒng)計學差異計學差異（p=0.0053p=0.0053）Circ J 2012; 76: 1169 1176Circ J 2013; 77: 2157 22012013年日本急性心衰指南推薦尼可地爾瑞科喜用法用量 將本品溶于將本品溶于0.9%0.9%氯化鈉注射液或氯化鈉注射液或5 5葡萄糖注射液中制葡萄糖注射液中制成成0.010.010.030.03溶液，在制備后溶液，在制備后24h24h內(nèi)使用。內(nèi)使用。成

17、人成人3 3-12mg/h-12mg/h（0.05-0.2mg/kg/hr0.05-0.2mg/kg/hr）靜脈滴注，持續(xù)）靜脈滴注，持續(xù)3-63-6天天舉例：舉例： 2支瑞科喜支瑞科喜 （12mg）溶于）溶于100ml等滲氯化鈉溶液等滲氯化鈉溶液或或5葡萄糖注射液中（濃度為葡萄糖注射液中（濃度為0.024），起始），起始6滴滴/分鐘，分鐘，如無不適可增加到如無不適可增加到20-40滴滴/分鐘，輸液時間分鐘，輸液時間2-4小時。小時。瑞科喜適用人群1.1. 急性心衰或慢性心衰急性發(fā)作期（代償與失代償）急性心衰或慢性心衰急性發(fā)作期（代償與失代償）2.2. 不穩(wěn)定型心絞痛的患者不穩(wěn)定型心絞痛的患者3.3. 為避免硝酸酯類耐藥的心衰患者為避免